Transcript Epidemiologiske studier

Fysisk aktivitet og trening i
metabolsk syndrom
-mekanismer involvert og risiko for
kardiovaskulær død
Bjarne M. Nes, post doc
1
Innhold
• Definisjoner
• Prevalens og risiko forbundet med metabolsk syndrom
• Fysisk aktivitet i forebygging av metabolsk syndrom
• Fysisk aktivitet som behandling av metabolsk syndrom
• Oppsummering
2
Hjertesykdom
• Alle sykdommmer som
involverer hjertet og blodårer
•
Ledende dødsårsak globalt1,2
• Hjerteinfarkt
• Iskemisk hjerneslag
1WHO,
3
Global Atlas on Cardiovascular Disease, 2011, 2Murray et al, Lancet, 2012
Aterosklerose
Endotelfunksjon
•
Regulerer åreelastisiteten
• Vasodilatasjon
• Vasokontraksjon
• Anti-trombotiske effekter
• Endotel dysfunksjon- tidlig
markør for aterosklerose
Adapted from: American Heart Association
4
Metabolsk syndrom
Metabolsk syndrom er en opphopning av metabolske
risikofaktorer som samlet øker risikoen for framtidig
hjertesykdom mer enn hver enkeltfaktor alene
≥3 unormale funn kvalifiserer en person for metabolsk syndrom
•
•
•
•
•
•
Høyt midjemål
Forhøyet triglyseridnivå
Lavt HDL-kolesterol
Høyt systolisk blodtrykk
Høyt diastolisk blodtrykk
Høyt fastende glukose
♂ ≥94 cm ♀ ≥80 cm
≥150 mg/dl
♂ <40 mg/dl ♀ <50 mg/dl
≥130 mmHg
≥85 mmHg
≥100 mg/dl
Alberti et al, Circulation, 2009
5
(Europeere)
(el. medikament)
(el. medikament)
(el. medikament)
(el. medikament)
(el. medikament)
Problemets omfang
Estimert prevalens
•
22.9% av USA`s befolkning (≥20 år)1
•
Lignende estimat for Europa,
inkludert Norge2,3,4
•
Økende prevalens blant barn og
unge5,6
•
•
Opp til 60% hos overvektige og fedme
Øker med alder2
1Beltrán-Sánchez
et al, JACC, 2013, 2Hildrum et al, BMC Public Health, 2007,3Balkau et al, Diabetes Metab, 2002,
et al, Metab Syndr Relat Disord, 2013, 6Tailor et al, Int J Pediatr Obes, 2010
5Friend
6
Problemets omfang
NHANES (U.S)1
•
Liten nedgang 1999-2000 (~2%)
•
•
•
Triglyserider↓
Høyt blodtrykk↓
HDL-kolesterol↑
Sammenfaller med økning i
blodtrykkssenkende og lipid-regulerende
medikamenter
•
1Beltrán-Sánchez
7
Fedme↑ 11% (56.1% totalt)
et al, JACC, 2013
Meta-analyse
Kardiovaskulær risiko ved metabolsk syndrom
Mottillo et al (2010)1



Nyeste definisjon2
87 studier
951,083 pasienter

Doblet risiko for hjerterelaterte hendelser
 All hjertesykdom (RR, 2.35)
 Hjerteinfarkt (RR, 1.99)
 Slag (RR, 2.27)
 Hjertedød (RR, 2.40)

50% høyere risiko for tidlig død

Tredobbel risiko for type II diabetes3
1Mottillo,
8

Høyere risiko for kvinner enn menn1,4,5
Har syndromet noen prognostisk
betydning utover summen av hver
komponent?
Motstridende resultater…3,4,5,6,7
et al, JACC, 2010, 2Alberti et al, Circulation, 2009, 3Ford et al, Diabetes Care, 2005, 4Gami et al, JACC, 2007, 5Gallassi et
al, Am J Med, 2006, 6Inchiestro et al, JACC, 2010,7Ding et al, Arch Intern Med, 2010
OPPSUMMERING I
Metabolsk syndrom
 Høy prevalens globalt1,2,3
 En sterk prediktor for kardiovaskulær sykdom4,5,6,7
 En sterk prediktor for kardiovaskulær død og tidlig død uansett
årsak6,7,8
1Beltrán-Sánchez
4Galassi
9
et al, JACC, 2013, 2Ford et al, Diabetes Care, 2005, 3Hildrum et al, BMC Public Health, 2007,
et al, Am J Med, 2006, 5Gami et al, JACC, 2007, 6Mottillo et al, JACC, 2010, 7Bayturan et al, Arch Intern
Med, 2010, 8Hildrum et al, Diabetiologia, 2009
Er fysisk inaktivitet assosiert med utvikling av
metabolsk syndrom?
10
Epidemiologiske
studier
11
Kliniske
studier
Eksperimentelle
studier
Epidemiologiske studier
Inaktiv tid
Dunstan et al (2005)
Tverrsnittsstudie
6,241 friske menn og kvinner (≥35 yrs)
 1-t høyere TV-tid økte oddsen for MetS med 12% og 26% hos menn og kvinner
Wennberg et al (2013)
888 gutter og jenter 16 år ved baseline
27 års oppfølging (43 års alder)
 Å se på «flere TV-programmer daglig» dobbelt odds vs. «et program i uka»
Inaktiv tid er assosiert med forekomst av
metabolsk syndrom
Dunstan et al, Diabetologia, 2005, Wennberg et al, Diabetes Care, 2013
12
Epidemiologiske studier
Fysisk aktivitet
Laaksonen et al (2002)
Koupio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study
612 friske, middelaldrende menn
4-års oppfølging
 >3-t moderat til har aktivitet per uke var assosiert med 50% redusert risiko for MetS
Holme et al (2007)
6410 menn
Fulgt fra midt i livet (40-49 yrs) til sent i livet (68-77 yrs)
 Moderat til hard fysisk aktivitet på fritida i 40-åra var assosiert med 50% redusert
risiko for MetS
Selvrapportert fysisk aktivitet på fritida
(mosjon) beskytter mot metabolsk syndrom
Laaksonen et al, Diabetes Care, 2007, Holme et al, BMC Public Health, 2007
13
Epidemiologiske studier
Fysisk aktivitet og mosjon er assosiert med
redusert risiko, og inaktivitet med høyere
risiko, for metabolsk syndrom
 Hos menn og kvinner1,3,6
 På kort sikt (4-5 år)1,5,6
 Fra barndom til voksenår4,7
 Fra midt-liv til alderdom2
1Ekelund et al, Diabetes Care, 2005, 2Holme et al, BMC Public Health, 2007, 3Laursen et al, BMJ
Open, 2012, 4Wennberg et al, Diabetes Care, 2013, 5Wijndaele et alm Med Sci Sports Exerc, 2013,
6Laaksonen et al, Diabetes Care, 2001 , 7Guihouya et al, Int J Pediatr Obes, 2011
14
Antydet å være underliggende årsak til metabolsk syndrom
Insulinresistens
• Redusert insulinsensitivitet i
skjelettmuskel, fettvev og lever
• Redusert glukoseopptak
• Hyperinsulinemi
• Hyperglykemi
15
Abdominal fedme
• Fett akkumulert rundt indre
organer
• Viskeralt fett
• Dyslipidemi
Eksperimentelle studier
Redusert fysisk aktivitet
Kump & Booth (2005)
•
•
•
•
•
Rotter med tilgang til løpehjul i 3
uker (~5 t/dag)
Løpehjul låst i 5, 29 el 53 t +
inaktiv (ingen tilgang)
5 t u/tilang «frisk kontroll»
Andre grupper «eksperimentelle»

Rask reduksjon i skjelettmuskel
insulin sensitivitet

Imitere hva som skjer når aktive
mennesker blir inaktive

Inaktivt nivå innen 2 uker
Rask økning i intra-abdominalt fettlager

>25% etter 2 dager
Rask nedgang i insulin sensitivitet ved bortfall av fysisk
aktivitet igangsetter metabolske kroniske sykdommer
16
Kump & Booth, J Physiol, 2005a
Kump & Booth, J Physiol, 2005b,
Laye et al, J Appl Physiol, 2007
Kliniske studier
Redusert fysisk aktivitet
Krogh-Madsen et al (2010)
•
•
•
•
•
10 unge, friske menn
<2 t trening/uke
>3,500 steg/dag
2 ukers intervensjon
Reduserte aktivitetsnivået fra
10,501 steg/dag til 1,344 steg/dag
1Krogh-Madsen
17
Maksimalt oksygenopptak↓7%
Muskelmasse i beina ↓2.7%
Glukose infusjon rate ↓17%
Perifær insulin sensitivitet↓
Abdominalt fett ↑7%2
Inaktivitet kan være roten til
insulinresistens og kronisk sykdom
et al, J Appl Physiol, 2010, 2Olsen et al, JAMA, 2008
Kondisjon
• Even til å utføre dynamisk,
moderat-høy intensitets
aktiviteter over lengre tid1
≠ Fysisk aktivitet og trening
• Avhengig av
okygentransport og
utnytting2
• Maksimalt oksygenopptak
(VO2max)
1ACSM`s
18
Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 2005, 2Basset & Howley, Med Sci Sports Exerc,
2000,3Bouchard et al, Med Sci Sports Exerc, 1998,
Kondisjon
≠ Fysisk aktivitet og trening
•
•
•
En fysiologisk egenskap
Høy genetisk komponent3
Økning avhengig av:4
• Total dose og intensitet4
• Utgangsnivå
• Alder & kjønn
•
Sterk prediktor for HKS og
prematur død5,6
Uavhengig av fysisk aktivitet7
•
1ACSM`s
Guidelines for Exercise Testing and Prescription, 2005, 2Basset & Howley, Med Sci Sports Exerc,
et al, Med Sci Sports Exerc, 1998, 4Garber et al, Med Sci Sports Exerc, 2011, 5Myers et al, N
Engl J Med, 2002, 6Keteyian et al, Am Heart J, 2008, 7Lee et al, Br J Sports Med, 2010
2000,3Bouchard
19
Epidemiologiske studier
Kondisjon
Jurca et al (2004)1
8570 menn fra ACLS
Tid til utmattelse på tredemølle
 Menn med høy kondisjon (høyeste 40%) hadde 92% lavere odds for MetS sammenlignet
med menn med dårlig kondisjon
Aspenes et al (2011)2
4631 menn og kvinner fra HUNT
Direkte målt VO2peak
 Hver 5 mL∙kg-1∙min-1 lavere VO2peak sammenfaller med ~56% høyere odds for «MetS»
Lignende funn fra andre..4,5,6,7,8
 Uavhengig av fysisk aktivitet2,3, kroppssammensetning, kosthold7, røyking8 og
andre konfoundere
Lav aerob kapasitet kan bli ansett som en komponent
i metabolsk syndrom3,6
1Jurca
et al, Med Sci Sports Exerc, 2004, 2Aspenes et al, Med Sci Sports Exerc, 2011, 3Lakka et al, Med Sci Sports Exerc, 2003 4Farrell et al, Obes Res, 2004,
et al, Med Sci Sports Exerc, 2000, 6Hassinen et al, Diabetes Care, 2008, 7Finley et al, J Am Diet Assoc, 2006, 8Earnest et al, Mayo Clin Proc, 2013
5Carroll
20
Epidemiologiske studier
Kondisjon
LaMonte et al (2005)
10,498 menn og kvinner
~5.7 år oppfølging
Max tredemølle test
Risiko for MetS
~50-60% lavere risiko
for høy vs. lav kapasitet
LaMonte et al, Circulation, 2005
21
Eksperimentelle studier
Medfødt kondisjon
Wisløff et al (2005)
Høy kapasitets-rotter (HCR)
vs.
Lav kapasitets-rotter (LCR)
Wisløff et al, Science, 2005
22
Medfødt kondisjon
Wisløff et al (2005)
 Etter 11 generasjoner
Wisløff et al, Science, 2005
23
Wisløff et al (2005)
 Etter 11 generasjoner
Medfødt kondisjon
 Metabolske forandringer innledet økningen i
kroppsvekt
 Insulinresistens forårsaker vektøkning
 Lav kapasitetsrottene hadde lave nivå av
nøkkelproteiner for mitokondriefunksjon
 PGC-1ɑ ↓
 Antyder kausal sammenheng!
En sterk link mellom kondisjonsnivå,
mitokondriefunksjon og hele spekteret av
kardiovaskulære risikofaktorer
Wisløff et al, Science, 2005
24
OPPSUMMERING II
Er inaktivitet og lav kondisjon assosiert med utviklingen av metabolsk
syndrom?
Ja….!
Inaktivitet og lav kondisjon kan faktisk være den underliggende årsak
til metabolsk syndrom
 Inverst dose-response forhold mellom FA, kondisjon og risiko for metabolsk
syndrom
 Når folk blir inaktive medfølger det raske ugunstige effekter på
insulinsensitivitet og intra-abdominalt fett
 Nedsatt mitokondriefunksjon kan være en underliggende mekanisme
25
Er fysisk aktivitet og trening beskyttende hos pasienter
med metabolsk syndrom?
26
Epidemiologiske studier
Fysisk aktivitet og kondisjon
Tjønna et al. (2010)
 38% økt risiko for hjertedød
 Risiko inverst relatert til fysisk
aktivitetsnivå hos de med
risikofaktorer.
1.25
HR (95% CI)
53.542 individers uten HKS
3751 med opphopning av risikofaktorer
18 år oppfølging
No CRF
CRF
1.50
Ref
1.00
0.75
0.50
No activity
Tjønna et al, J Epidemiol Community Health, 2010
27
<once/WK Low score b High score b
Epidemiologiske studier
Fysisk aktivitet og kondisjon
Katzmarzyk et al. (2004)
19.223 menn
3757 (19.5%) med metabolsk syndrom

29% og 89% økt risiko hjertedød og
død uansett årsak

Ingen forskjell etter statistisk
justering for kondisjonsnivå
Et høyt fysisk aktivitetsnivå og/eller høy kondisjon svekker den
negative effekten av metabolsk syndrom på prematur dødelighet
Tjønna et al, J Epidemiol Community Health, 2010, Katzmarzyk et al, Arch Intern Med, 2004
28
Kan trening reversere metabolsk syndrom?
Hvis ja…
Hvilken type trening er mest effektiv?
29
Eksperimentelle studier
Aerob trening
Haram et al (2009)
Metabolsk syndrom rotter med
lav aerob kapasitet (LCR)
•
•
•
Kontroll
Moderat intensitet (CME)
Høy intensitet (AIT)
•
Begge grupper:
 ↓ kroppsvekt (~6%) and ↓magefett
(~55%)
 ↓Systolisk BT med 20 (AIT) og 6
mmHg (CMT)
 ↓ Diastolisk BT by 7-9 mmHg
 ↓ Fastende glukose
 ↓Triglycerider
Haram et al, Cardiovasc Res, 2009
30
Eksperimentelle studier
Aerob trening
Haram et al (2009)
Metabolsk syndrom rotter med lav
aerob kapasitet (LCR)
•
•
•
Kontroll
Moderat intensitet (CME)
Høy intensitet (AIT)
•
VO2max ↑45% (AIT) and ↑10% (CME)
 PGC-1ɑ ↑12-dobbelt (AIT) and ↑6dobbelt (CME)
•
Endotelfunksjon
 ↑2.7-ganger (AIT) and ↑2.0-ganger
(CME)
Haram et al, Cardiovasc Res, 2009
31
Klinisk studie
Tjønna et al (2008)
32 MetS pasienter randomisert til 16
uker med
Isokalorisk
• Kontroll
• Moderat (70% HFmax)
• 4-AIT (90% HFmax)
•
•
•
•
Midjemål ↓ 5-6 cm i begge grupper
Viskeralt fett ↓
BTsys/BTdia ↓ ~10/6 mmHG i begge
grupper
Fastende glukose, insulinsensitivitet og
HDL større forbedring med 4-AIT
Ved post-test var 46% av pasientene i 4-AIT
gruppa og 37% i moderat gruppa ikke lenger
klassifisert som metabolsk syndrom
Tjønna et al, Circulation, 2008
32
Tjønna et al (2008)
• Større framgang i VO2max i 4AIT gruppa (35 vs.16%)
• Økt slagvolum
• Mitokondriekapasitet
• Større forbedring i nivå av
PGC-1ɑ (138%) etter 4-AIT
33
Tjønna et al (2008)
• Større fremgang i
endotelfunksjon i 4-AIT
gruppa(9 vs. 5%)
• Økt tilgjengelighet av NO
(36%) etter 4-AIT, men ikke
moderat.
• Forskjeller i shear stress?
Bedra VO2max og endotelfunksjon kan delvis
forklare den beskyttende effekten av fysisk
aktivitet i metabolsk syndrom
34
MET-EX Trial
• Reversering av
risikofaktorer
• 750 pasienter
– Moderat
– 4-AIT
– 1-AIT
• 16-ukers intervensjon
• 1 and 3 år oppfølging
35
Multi-senter studie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Trondheim: Arnt Erik Tjønna/Ulrik
Wisløff (co-principle investigators)
Ålesund: Torstein Hole
Levanger: Håvard Dahlen/Boye
Welde/Terje Dalen
Napoli: Giovanni De Salvo
Munich: Martin Halle
Croatia: Zeljko Duijc
Australia: Jeff Coombes
Tunisia: Karimi Chamari
Brazil: Rosalina M. Torres
Earnest et al (2013)
408 kvinner post-menopause (45-75 år)
DREW Trial
78% MetS ved baseline
6-måneder treningsintervensjon
4 grupper




Kontroll
Lav (50% of recommended)
Medium (100% of recommended)
Høy (150% of recommended)
Endring direkte relatert til
energiforbruk
•
Hvert høyere volum ga en signifikant
endring i en risikofaktor
• Alle grupper -midjemål ↓
• Medium and høy- fastende
glukose↓
• Høy- systolisk BT↓
Intensitet 50% av VO2max
 Evaluerte MetS som en kontinuerlig
variable (sum av z-score)
Earnest et al, Am J Cardiol, 2013
36
Meta-analyse
Pattyn et al (2013)
7 RCT`s
Aerob trening
Primært endepunkt:
Midjemål:
Systolisk BT:
Diastolisk BT:
HDL-C:
Midjemål, blodtrykk, HDL-C, triglyserider,
fastende glukose
-3.4 cm
-7.1 mmHg
-5.2 mmHg
+0.06 mmol/L
Sekundært endepunkt:
VO2peak
Fastende glukose: -0.31 mmol/L (NS)
Triglyserider:
-0.05 mmol/L (NS)
«Mer forskning behøves.…inkludert
studier på effekter av styrketrening
og kombinert styrke og
utholdenhetstrening»
VO2peak:
Pattyn et al, Sports Med, 2013
37
+5.9 mL∙kg-1∙min-1 (19.3%)
Muskulær styrke og styrketrening
Jurca et al (2005)
3233 menn (20-80 år)
6.7 års oppfølging
Inverst dose-respons forhold mellom 1RM beinstyrke og benkpress og MetS insidens
 Svak sammenheng etter justering for kondisjonsnivå
Kliniske studier




Få på metabolsk syndrom pasienter2
Forbedring i midjemål og endotelfunksjon er observert3
Kombinert styrketrening og aerob trening virker lovende3,4
Bedre glukosekontroll etter styrke+aerob trening observert i Type II diabetes5
1Jurca
et al, Med Sci Sports Exerc, 2005, 2Pattyn et al, Sports Med, 2013,3Stensvold et al, J
Appl Physiol, 2010,4Dutheil et al, Int J Cardiol, 2013, 4Church et al, JAMA, 2010
38
Kliniske studier
Bouchard et al (2012)
16,687 menn og kvinner fra 6 ulike
treningsstudier
•
•
•
•
8.4% ugunstig forandring i insulin
12.2% ugunstig forandring i Sys BT
10.4% ugunstig forandring in TG
13.3% ugunstig forandring in HDL-C
•
7% ugunstig respons på 2 eller flere
risikofaktorer
Ugunstige responser på trening ift risikofaktorer kan oppstå!
Bouchard et al, PLoS One, 2012
39
OPPSUMMERING III
Kan trening reversere metabolsk syndrom?
 Fysisk aktivitet beskytter mot den økte risikoen for hjertedød og
prematur død hos pasienter med metabolsk syndrom
 Aerob trening kan reversere komponentene i metabolsk syndrom
 Høy intensitet kan være mer effektivt enn moderat intensitet for å bedre
enkelte risikofaktorer, inkludert lav VO2max og endotel dysfunksjon.
 Styrketrening kan gi gunstige tilleggseffekter
40
Oppsummering
Genetikk
Inaktivitet
Metabolsk
syndrom
↑ Fett akkumulering
↑ Fastende glukose
↓ HDL-C
↑ Triglyserider
↑ Blodtrykk
↓ Endotelfunksjon
↓ VO2peak
Aterosklerose
HKS



Hjerteinfarkt
Iskemisk slag
Perifær arteriell
sykdom
Genetikk
Modified from Lakka & Laaksonen (2007)
41
Oppsummering
Genetikk
Fysisk aktivitet og
trening
Volum:
 Frekvens
 Varighet
 Intensitet
↓↑ Fett akkumulering
↑ Fastende glukose
↓↑ HDL-C
↑ Triglyserider
↑ Blodtrykk
↓ Endotelfunksjon
↓ VO2peak
Modified from Lakka & Laaksonen (2007)
42
Andre behandlingsformer
43
Andre behandlingsformer
Kokkinos et al (2012)
Status: 2013

•
•
•
•


10,043 mannlige pensjonister med
dyslipidemi
50% forskrevet kolesterolsenkende
medikamenter (statiner)
Tredemølletest til utmatting
Pasienter i god form hadde 60-70%
lavere risiko for prematur død
 Statiner: -68%
 Ikke statiner: -63%
Pasienter i god form uten statiner
hadde ~50% lavere risiko for prematur
død enn pasienter i dårlig form som
gikk på statiner
MetS prevalensen flater ut
↑ forebyggende medikamenter øker
↑ inaktivitet
↑ fedme
“We continue excitably
to search for health in a pill, yet we
already have the readily available
behaviour of regular exercise that
would provide enormous benefits”
Kokkinos et al, Lancet, 2012
44
-Blair & Church (2010)-
45
«Common metabolic pathways may underlie
how physical inactivity increases the risk of
many chronic disorders»
-Booth et al (2002)-
Takk for oppmerksomheten!
«If there is any deficiency in food and
exercise the body will fall sick»
-Hippocrates (~450 BC)-
46
http://ntnu.no/cerg
http://cergntnu.wordpress.com
@cerg_ntnu
CERG
47