Transcript Voor en nadelen van neonatale screening op CF

Neonatale screening op CF
Eerste resultaten
van het CHOPINonderzoek
Inhoud presentatie



Opfrissen van kennis over ziektebeeld CF
Inleiding over huidige onderzoek
Voordelen



Risico’s van screening
CHOPIN-onderzoek


Bijdrage van neonatale screening aan de
gezondheidswinst door behandeling
Vraagstellingen
Voorlopige resultaten
Wat is CF?



Cystische fibrose, nederlandse benaming: taaislijmziekte (mucoviscidosis)
Autosomaal recessief erfelijke aandoening:
ouders zijn gezonde dragers van één
pathogene mutatie in het CF-gen
Frequentie in Nederland
 1 : 4750 pasgeborenen heeft CF (2
pathogene mutaties), of 40 pasgeborenen
met CF per jaar
 1 : 34 gezonde personen is drager van één
pathogene mutatie
There are currently 1601 mutations listed in this CFTR
mutation database.
Statistics by mutation type:
Count
664
258
Frequency %
41.47
16.11
Splicing
Nonsense
In frame in/del
203
153
32
12.68
9.56
2.00
Large in/del
Promotor
Sequence variation
45
8
236
2.81
0.50
14.74
Mutation Type
Missense
Frameshift
www.genet.sickkids.on.ca
5 klassen CF-mutaties
CFTR
Groot eiwit dat fungeert als ion-kanaal, gelegen
in de apicale membraan van epitheelcellen
Luchtwegen

Door chronische infectie
progressieve weefselschade
 verlies van functionerend longweefsel


respiratoire insufficiëntie belangrijkste
doodsoorzaak bij CF
Longschade ontstaan vóór het stellen
van de diagnose CF



CT-scan van een
jongen met CF,
diagnose op de
leeftijd van 2,5 jaar
Ernstige destructie
van bovenkwab van
de linker long
Sputumkweek:
P.aeruginosa, S.
aureus, H. influenzae
Pancreas
Prenataal: de abnormale samenstelling
van pancreas-sap leidt tot voortijdige
activatie van pancreas-enzymen:
 veroorzaakt fibrose en leidt tot afsluiting
van de pancreasgangen
 exocriene pancreas-insufficiëntie bij 85%

Maagdarmkanaal



Bij circa 15% van de
patiënten is meconiumileus het eerste
symptoom van CF
intestinale obstructie ten
gevolge van ingedikt taai
meconium
Symptomen: geen
meconium in de eerste
24 uur, sterk opgezette
buik, gallig braken
Zweetklieren




abnormaal hoge
uitscheiding van
natrium and chloride
in zweet
normaal: 5 - 40 mmol
Cl/l zweet
CF: vaak 90 -100
mmol Cl/l zweet
diagnostische test
Achtergrond CHOPINonderzoek
Publicatie nr 2005/11; Neonatale screening
“De behandeling van CF leidt tot substantiële gezondheidswinst; er is echter discussie over de vraag
hoeveel neonataal screenen daaraan bijdraagt.
Screening op CF heeft ook nadelen: er is veel vervolgonderzoek nodig, ook bij niet aangedane
pasgeborenen, en niet alle patiënten worden gevonden.”
Publicatie nr 2005/11; Neonatale screening
“De commissie acht de som van directe en indirecte voordelen voldoende groot om CF in het
screeningsprogramma op te nemen en beveelt aan om op korte termijn onderzoek te doen naar
screeningsmethodes waarmee de genoemde nadelen te ondervangen zijn. Op voorwaarde dat een
methode met een hogere specificiteit beschikbaar is gekomen, adviseert de commissie om CF in het
screeningspakket op te nemen.”
Welke screeningtesten worden
elders ter wereld toegepast?
Stap 1
Biochemische marker afkomstig uit pancreas
Immuno Reactieve Trypsine (IRT)
gevolgd door 2e test, als IRT >afkapwaarde
Stap 2
Opnieuw IRT (na 4-6 weken) : test positief als ook 2e
IRT >afkapwaarde is
Of (momenteel meest toegepaste methode)

DNA analyse (in hetzelfde bloedmonster): test positief
als tenminste 1 CF-mutatie is aangetoond

soms gevolgd door
Stap 3:

nogmaals IRT bij zeer hoge IRT zonder mutaties
Wat zijn de nadelen van deze
screeningsmethoden?

IRT/IRT



IRT/DNA





betrekkelijk lage sensitiviteit/specificiteit
lange onzekerheid door 2e hielprik op leeftijd van 4-6
weken
relatief veel dragers worden geïdentificeerd
identificatie van patiënten met mild fenotype
lage sensitiviteit voor patiënten van allochtone afkomst
(Turks)
duur
IRT/DNA/IRT



duur
langdurige onzekerheid voor de ouders door de 2e test
relatief lage specificiteit
Specificiteit, sensitiviteit en PPV van huidige screeningsmethoden
Cijfers ontleend uit de literatuur
Voorwaarde van GR: hogere specificiteit betekent:
Teststrategie met specificiteit > 99,9% bij
sensitiviteit >95%
Voordelen van screeningoverleving
•
Newborn screening (NBS) for CF leads
to a reduced mortality risk, comparable
to NBS for certain other genetic
disorders.
(Grosse et al. J Pediatr. 2006;149(3):362-6)
Voordelen van screening,
voedingstoestand en groei


Langdurig gunstig
effect op
voedingstoestand
waardoor verbeterde
groei, lengte en
gewicht
Kan het ontstaan van
deficiënties van vetoplosbare vitamines en
ernstige eiwit
ondervoeding
voorkomen
Voordelen van screening
longfunctie
Betere longfunctie op leeftijd 6-10
jaar, en 11-20 jaar
 Minder patiënten met FEV1< 70%
 Minder frequent P.aeruginosa
kolonisatie

Voordelen van screening
ongerustheid van ouders van CF-kind
Minder onrust van de ouders dan bij
een klinische diagnose
 Meer vertrouwen in medische
zorgverleners

Voordelen van screening
kosten


Minder
ziekenhuisopnames
Minder kosten door
dure behandelingen
Risico’s van screening
fout-positieve test

Fout-positieve test kan leiden tot
langdurige ongerustheid
Door lange periode van onzekerheid
doordat uitsluiten van CF door middel
van zweettest soms lang duurt
 Door foutieve interpretatie van ouders
van het begrip fout positieve test

Risico’s van screeningkennis van CF-dragerschap
Voor het aangedane kind geen direct
voordeel
 Schending van het recht op nietwillen-weten
 Voordeel voor de ouders: leidt tot de
mogelijkheid van geïnformeerde
keuzes bij een volgende
zwangerschap

Risico’s van vroegtijdige diagnose
kolonisatie met P.aeruginosa

Vatbare jonge kinderen komen
vroegtijdig in ziekenhuisomgeving
met verhoogd risico op overdracht
van P.aeruginosa door reeds
geïnfecteerde CF-patiënten

Voorzorgsmaatregelen nemen om
overdracht te voorkomen
Risico’s van vroegtijdige diagnose
Identificatie van asymptomatische
patienten met milde mutaties
waarvoor follow-up noodzakelijk
 Risico van ethnische discriminatie bij
gebruik van genetische screening
test

Hoe kunnen patiënten optimaal
profiteren van de voordelen?



Het doel van screening moet zijn zo
veel mogelijk patiënten te vinden
met zo weinig mogelijk fout positieve
testen tegen een betaalbare prijs.
Geen screening als er geen
behandeling beschikbaar is
Behandeling moet kunnen starten
voor de leeftijd van 2 maanden
Hoe kunnen de risico’s worden
geminimaliseerd?


Pretest van de screeningtesteigenschappen in de populatie
Ontwikkel informatieve brochures
voor ouders en
gezondheidszorgwerkers vóór de
landelijke introductie van het
screeningprogramma, evalueer
deze na de pretest periode en pas
waar nodig aan
Cystic fibrosis in de Hielprik bij
Pasgeborenen In Nederland CHOPIN

Doel van de studie


Geïnformeerde besluitvorming mogelijk
maken ten aanzien van de methode van
screening van pasgeborenen op CF
voorafgaande aan opname in het routine
screeningprogramma van pasgeborenen
Hoe

tegelijkertijd 2 nieuwe screeningsstrategieën
onderzoeken
Coördinator: Annette Vernooij
Algoritme laboratorium testenIRT-PAP
In alle bloedspots wordt een IRT en een PAP test gedaan
IRT < 50 ug/l
IRT ≥ 50 ug/l
PAP < 1.8 ug/l
Test negatief
Test negatief
DNA analyse
Test negatief
PAP ≥ 1.8 ug/l
DNA analyse
en
Test
afwijkend
vervolgonderzoek
IRT≥ 100 ug/l
PAP < 1.0 ug/l
PAP ≥ 1.0 ug/l
DNA analyse
DNA analyse
en
Test
afwijkend
vervolgonderzoek
Test negatief
Alle bloedspots met een IRT > 50 g/l worden doorgestuurd voor
DNA-analyse
DNA analyse
Algoritme laboratoriumtesten
DNA-analyse
Test negatief
DNA analyse
DNA analyse
en
vervolgonderzoek
DNA analyse
1 mutatie
2 mutaties
sequencing
Test afwijkend
1 mutatie
vervolgonderzoek
indien nog niet verricht
Test negatief
0 mutaties
Test negatief
DNA analyse
Primaire vraagstellingen
CHOPIN-onderzoek
1.
2.
3.
4.
5.
Wat is de specificiteit, de sensitiviteit en de predictieve
positieve waarde van de IRT-DNA-EGA strategie
vergeleken met de IRT-PAP strategie?
Beïnvloedt de introductie van screening op CF de
deelname van ouders aan de hielprik?
Wat is de kosten-effectiviteit van de IRT-DNA-EGA
strategie in vergelijking met de IRT-PAP strategie?
Wat zijn de praktische aspecten van het toevoegen van
screening op CF aan de hielprik?
Hoeveel ouders willen geïnformeerd worden als bij hun
gezonde kinderen dragerschap van CF wordt
vastgesteld?
Onderzoek naar testkarakteristieken
Methoden


Gedurende 1 jaar
hielprikbloed bij
alle pasgeborenen
in proefregio op CF
testen met 2 tests
Sensitiviteit: ook
retrospectieve
analyse van
hielprikkaartje via
NSCK registratie
Informatievoorziening I



Folder/website (RIVM, NCFS) voor
werkers in de gezondheidszorg
Folder/website voor aanstaande ouders
Hielprikkaart geeft expliciet de
mogelijkheid voor opt-out van CFscreening bij deelname aan het routine
hielprikprogramma
Informatievoorziening II

Als screening test positief is:
Folder/website voor nadere informatie
over de zweettest en verdere follow-up
 Mogelijkheid tot vragen via e-mail:

[email protected]
Verloop screening

Hielprik op de leeftijd van 72-168 uur, bij voorkeur zo
vroeg mogelijk, verricht door het screenteam
(verloskundige, screenteam, huisarts of medewerker van
het ziekenhuis)

In de screeningslaboratoria van het RIVM en het St.
Elisabeth ziekenhuis wordt onderzoek uitgevoerd naar CF

Bij een verhoogde IRT-waarde (≥ 50 µg/l) wordt in het
VUmc een DNA mutatie analyse gedaan

Bij een afwijkende uitslag wordt de coördinator CFscreening op de hoogte gebracht door het
screeningslaboratorium
Informatieroute bij afwijkende
hielpriktest-I
Informatieroute -II
Taak kinderlongarts binnen
CHOPIN




Bespreekt de uitslag van de zweettest
met de ouders
Rapporteert de uitslag van de zweettest
aan de coördinator
Indien de zweettest de diagnose CF
bevestigt start CF-centrum behandeling in
overleg met ouders
Bij onduidelijk of mislukt
zweettestresultaat op zo kort mogelijke
termijn herhaling van de zweettest
Voorlopige resultaten

In 2008: 72876 pasgeborenen
gescreend op CF
Hielprikken
37.171
35.703
72.876
Afwijkende CF-screening
70
57
127
Afwijkende uitslag IRT-PAP
57
53
120
Afwijkende uitslag IRT-DNA-EGA
9
9
18
CF patienten IRT-PAP
6
4
10
CF patienten met IRT-DNA-EGA
7
4
11
Onvoldoende materiaal hielprik
57
233
290
Onvoldoende materiaal CF
26
153
179
Weigering hielprik (17 aandoeningen)
37
27
64
Weigering CF
96
25
121
Vergelijking IRT-PAP versus IRTDNA-EGA
IRT-PAP
Afwijkende test
Negatieve test
Totaal
CF
10
1
11
Geen CF
112
72753
72865
Totaal
122
72754
72876
IRT-DNA-EGA
Afwijkende test
Negatieve test
Totaal
CF
11
0
11
Geen CF
7
72858
72865
Totaal
18
72858
72876
Voorlopige resultaten
test
IRT-PAP
IRT-DNA-EGA
sensitiviteit
specificiteit
PPV
79
99,8
8,1
100
99,996
61
Karakteristieken van baby’s met
R117H-7T mutatie
Geslacht
Geboortegewicht (g)
Zwangerschapsduur (dagen)
IRT
μg/l
PAP
μg/l
DNA
IRT-PAP
1
M
2
3470
274
55
0,3
NEG
22
M
3860
284
123
0,4
NEG
14
3
V
2560
277
59
0,4
NEG
28
4
M
3200
279
56
0,2
NEG
24
5
M
3850
267
79
1,0
NEG
18
6
V
3630
270
59
0,9
F508del/
R117H-7T
F508del/
R117H-7T
F508del/
R117H-7T
F508del
/R117H-7T
F508del/
R117H-7T
F508del/
R117H-7T
NEG
20
.
Zweettest
(chloride
mmol/l)
Beïnvloedt de introductie van screening op CF de
deelname van ouders aan de hielprik?
Landelijk aantal weigeraars aan
algemene hielprik 0,25% (2007)
 Voor CF in 2008

Regio Utrecht/Gelderland 0,24%
(n=68)
 Regio Noord-Brabant/Limburg 0,07%
(n=18)
 Gehele regio 0,16%

Hoe ervaren ouders een foutpositieve screening test?



Evaluatie dmv questionnaires en semigestructureerde interviews, 6-9 maanden
na de hielprik
Om effect te evalueren worden ook
questionnaires aangeboden aan
controlegroep
Tot nu toe response:24 questionnaires
van de fout-positieve groep, en 55
controles
Hoe ervaren ouders een foutpositieve screening test?

Vraag: Heeft u spijt van uw
deelname aan het CF-onderzoek in
de hielprik
1 veel spijt
2
3
4
5 geen spijt
Fout-positief
Controlegroep
1 (4,3%)
0
5 (21,7%)
4 (17,4%)
13 (56,5%)
0
0
2 (3,6%)
2 (3,6%)
52 (92,9%)
Hoe verder in 2009?




Voortzetten van de screening in
proefregio tot 1 juli as gefinancierd door
ZonMW
Afkapgrens IRT verhoogd naar 60 µg/l
Medio februari interim-rapport naar ZONMW en VWS
VWS vraagt advies aan
Programmacommissie Neonatale
screening