Transcript Inmunoedición

731ES13PR06382-01
Inmunoedición del cáncer
Luis de la Cruz Merino
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla
Inmunoedición:
historia
Bradley Coley (1893), infecciones bacterianas, inducción
respuesta inmune protectoras
Ehrlich (1909), sma inmune puede destruir células tumorales en
fases precoces, the magic bullet
Burnet y Thomas (1957), teoría de la inmunovigilancia
(immune surveillance)
Schreiber (2002), inmunoedición del cáncer (cancer
immunoediting)
Inmunoedición:
inmunodeficiencias y cáncer
•
Mayor parte de las evidencias derivadas de modelos murinos.
•
Evidencia clínica: incidencia de cáncer en personas inmunodeficientes.
- Transplantados renales con tto. inmunosupresor:
* Ca colon, laringe, pulmón, vejiga, próstata, pene (x 2-5).
* Labio, piel (no melanoma), riñón, linfomas, cérvix… (x 10-30).
- Transplantados de corazón con tto. inmunosupresor:
* Piel, pulmón, mama, vejiga, laringe, melanoma…
- Artritis reumatoide o lupus eritematoso con tto. Inmunosupresor.
- Infección VIH: sarcoma de kaposi (x1000), LNH (x70), cáncer de
cérvix (x5). Cáncer de ano (x25), Hodgkin (x10), pulmón (x3), hígado (x5).
Inmunoedición:
nuevo hallmark
Cell
Hallmarks of Cancer:
The Next Generation
Infiltración tumoral por linfocitos (variable).
Cáncer en inmucomprometidos.
Modelos murinos:
- Deficiencias en inmuno
Innata/Adquirida favorece progresión.
- Tumores en ratones inmunodeficientes
no viables en inmunocompetentes.
- Proliferación clones débilmente
inmunogénicos (immunoediting).
Infiltración NK y LTCD8 mejora pronóstico
ovario y colon.
Tumores generan mecanismos de evasión:
MDSC, Tregs, TGFβ…
Inmunoedición, emerging hallmark.
Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 144(5), 646-74.
Inmunoedición:
respuesta inmune innata y adquirida
•
Sistema inmune humano, complejo grupo de células y moléculas de
señalización que activan o inhiben la respuesta inmune a antígenos
endógenos (Ags. tumorales).
•
2 tipos de respuesta inmune:
- Innata: células dendríticas, macrófagos, células NK/NKT
* Primera línea de defensa.
* NK no destruyen células huésped por mec inh mediado x HLA I.
* Moléculas generadas en respuesta innata inducen inmunidad adquirida.
- Adquirida: linfocitos T CD4 Th1, Th2, Th17, Treg, CD8 / linfocitos B
* Humoral mediada por anticuerpos / Celular mediada por linfocitos T (TCR).
* Respuesta más elaborada y compleja. Genera células memoria.
* Presentación a LT CD4 y CD8 de Ags mediante APC a través HLA.
* Inmunidad antitumoral: importancia “cross presentation” Ags a efectores.
Inmunoedición:
componentes y función del sistema inmune
INNATA
• Células presentadoras de antígeno (APCs) y
células dendríticas (DC)
– Estimulan inmunidad innata activando células NK y
NKT.
– DCs principales APCs para estimular linfos T naive,
punto de partida inmunidad adquirida.
– DCs alta densidad de moléculas HLA de superficie y
moléculas coestimuladoras.
– DCs alta movilidad y producción de citokinas
inmunoestimuladoras.
– DCs procesan Ags exógenos vía HLA I para
estimular LTCD8 (cross presentation) y vía HLA II
para activar LTCD4.
– Proceso de presentación antigénica.
– DCs – linfos altamente regulado (sinapsis inmune).
• Células Natural Killer (NK)
– No Rc polimórficos (Acs/TCR).
– Destrucción células no sensibilizadas
con alteraciones HLA I.
– NKT, presentan TCR pero menos
variable que el TCR de linfos T.
• Macrófagos
– Classically activated tipo M1.
– Alternatively activated tipo M2,
asimilados a tumor-associated
macrophages (TAMs).
• Myeloid-derived suppressor cells
(MDSC)
– Inhiben respuesta innata/adquirida.
Inmunoedición:
componentes y función del sistema inmune
ADQUIRIDA
• Linfocitos T CD4
– Péptidos son presentados mediante DCs a
través de HLA tipo II.
– Presentados adecuadamente en contexto de
sinapsis inmune: LT CD4 helpers de respuesta
inmune efectora.
– Principal mecanismo efector: producción de
citokinas que actúan sobre células efectoras.
• Citokinas tipo Th1 (IFN γ): helpers de
respuesta inmune citotóxica mediada por CD8.
• Citokinas tipo Th2 (IL4, IL5, IL10): inhiben
respuesta inmune citotóxica. Activan respuesta
humoral.
– LT CD4 Th17.
– Linfocitos T reguladores.
• Linfocitos T CD8
– Péptidos presentados vía HLA tipo I por DCs
(cross-presentation).
– Reconox complejo Ag-HLA por TCRs en
LTCD8 en contexto adecuado confiere
citotoxicidad.
– LT CD8 capacidad destruir selectivamente
todas las células con ese complejo específico
Ag-HLA mediante:
+ Apoptosis intrínseca (granzima B…).
+ Apoptosis extrínseca (Rc muerte celular de
superficie).
• Linfocitos B
– Inmunidad humoral parece inducir
carcinogénesis por activación respuesta
inmune innata.
Inmunoedición:
componentes y función del sistema inmune
Inmunosupresión
•
•
•
•
•
•
LT CD4- Th2
LT CD4- Tregs
Linfocitos B (mastocitos)
Células NKT (tipo 2)
Macrófagos M2 (TAMs)
MDSC
Inmunoestimulación
•
•
•
•
•
•
LT CD4- Th1
LT CD8
NK
Células NKT (tipo 1)
Macrófagos M1
Células dendríticas maduras
Inmunoedición:
linfocitos infiltrantes de tumor (TILs)
• Linfocitos infiltrantes de tumor (TILs): reacción huésped frente a tumor
– Mayoría TILs CD3+.
– CD3+ TILs: CD4+ o helper (Th1 y Th2), CD4+ reguladores (Tregs), CD8+ o citotóxicos.
– Tregs representan el 10% de CD4+.
– Tregs presentan forkhead box P3 transcription factor (FOXP3).
Inmunoedición:
TILs
• Incremento de TILs generalmente asociado a un buen pronóstico en tumores sólidos.
• Importante: subpoblaciones específicas de TILs (CD8 vsTregs).
– Incremento de Tregs asociado a un mal pronóstico (excepto neoplasias linfoides, colon).
• Principales neoplasias: ovario, melanoma, colon, mama, esófago, hepatocarcinoma, etc.).
Zhang. NEJM. 2003.
Inmunoedición:
TILs
1334 TMA de cáncer de mama.
Análisis IHC de linfos citotóxicos
TILs.
Inmunoedición:
TILs
Mahmoud. JCO. 2011.
Inmunoedición:
TILs
222 especímenes de cáncer de mama.
Asociación Tregs con tumores más
agresivos y peor pronóstico.
Factor pronóstico en análisis
multivariante (con afectación ganglionar,
tamaño y grado).
Inmunoedición:
TILs
Inmunoedición:
TILs
1058 biopsias preQTNA.
Estudios GeparDuo y
GeparTrio.
Estudio IHC de TILs.
Método semicuantitativo.
Inmunoedición:
TILs
Denkert. JCO. 2010.
Inmunoedición:
la sinapsis inmune
Espacio virtual donde interaccionan células efectoras y APCs
• Primera señal: reconox Ag unido a HLA-APCs por
células T (TCR).
• Segunda señal: interacción molécula CD28
coestimuladora de células T con CD80/CD86
(complejo B7) de APCs.
Activación linfocitos T
• CTLA4 se transporta a sinapsis inmune y compite
con CD28 en su unión a complejo B7.
Inducción tolerancia inmune
APC
T-cell
• Otras moléculas coactivadoras (CD40/OX40) y
correpresoras (PD1).
Immune Checkpoints: dianas terapéuticas.
De la Cruz-Merino, Grande-Pulido, Albero-Tamarit, et al. The Oncologist. 2008; 13: 1246-54.
Inmunoedición:
las tres “Es”
•
Teorías de Inmunovigilancia, Inmunoevasión e Inmunoedición.
•
Schreiber 2002, concepto de Inmunoedición del cáncer (cancer immunoediting).
•
Teoría basada en modelos murinos.
•
Proceso dual entre destrucción tumoral y tumour-sculpting del sistema inmune del
huésped en relación al cáncer.
•
Proceso de pérdida de inmunogenicidad.
•
Heterogeneidad tumoral: clones más o menos inmunogénicos (danger signal).
•
Proceso de inmunoedición, las tres “Es”:
Eliminación
Equilibrio
Escape
Inmunoedición:
las tres “Es”
Eliminación
•
Corresponde al concepto inicial de inmunovigilancia (immunesurveillance).
•
Erradicación exitosa de células tumorales en fases incipientes.
•
Implicación respuesta inmune innata y adquirida.
•
4 fases propuestas:
- Reconocimiento células tumorales por células respuesta innata.
- Maduración y migración de DCs y presentación cruzada a linfocitos T.
- Generación de linfocitos T específicos de tumor.
- Homing de linfocitos específicos a tumor primario y erradicación.
Inmunoedición:
las tres “Es”
Equilibrio
•
Sma inmune controla el crecimiento tumoral pero no erradica el cáncer.
•
Fase más larga en el tiempo (años).
•
Fase mantenida por células de respuesta inmune adquirida.
•
La constante interacción entre sma inmune huésped y tumor induce a la selección de
células tumorales resistentes a células efectoras.
•
Selección progresiva de células con menor inmunogenicidad.
Inmunoedición:
las tres “Es”
Escape
•
Fase final en el proceso de inmunoedición.
•
Tumores generan un microambiente inmunosupresor:
- Secreción de citokinas: TGFβ e IL-10.
- Inducción de CTLA-4.
- Inducción de Tregs, Th2 y MDSC.
- Pérdida de expresión antigénica vía HLA en superficie tumoral.
Inmunoedición:
estrategias para revertir el escape inmune
•
Incrementar la danger signal:
muerte celular masiva
(QT/RT).
Manipular los immune
checkpoints (CTLA-4,
PD1…).
•
Citokinas coestimuladoras
(boosting).
•
Chemotherapy
Radiotherapy
•
•
Depleting immunosuppressive cells:
Tregs, MDSC, TAMs
TLR4
Agents targeting
Immune synapses:
CTLA-4, PD1, CD40…
HMGB1
P
Tumor cells
Immunomodulatory
agents
P
L
Eliminar células
inmunosupresoras (Tregs,
MDSC…).
Cytokines:
IL2, GMCSF…
P
Combinar estrategias.
MoAb
L
Dendritic cell
Stimulated
CTL Activity
Tumor
microenvironment
cells
Inmunoedición:
conclusiones
•
Inmunoedición del cáncer: emerging hallmark.
•
Proceso complejo de pérdida de inmunogenicidad.
•
Múltiples actores implicados (células tumorales, sma inmune y citokinas).
•
Posibilidad de intervención terapéutica a varios niveles.
•
Precaución: fenómenos de autoinmunidad.
•
Grandes oportunidades de desarrollo clínico en diferentes tumores.
Debate
1)
¿En cuál de las tres fases en la teoría de la inmunoedición tendría mayor
interés actuar desde un punto de vista terapéutico?
2)
¿Qué células diana inmunosupresoras puede tener mayor interés inhibir o
bloquear para facilitar la respuesta inmune efectiva?
3)
¿Sería importante analizar de forma sistemática los linfocitos infiltrantes
de tumor en todas las piezas anatomopatológicas de tumores resecados?