Transcript Pathophysiologie Depression
Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel
Pathophysiologie der Depression
Solothurn, 26. August 2010
Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel
Pathophysiologie der Depression
Überblick
Einleitung Aminerge Hypothese Neuroanatomie & Neuroimaging Neuroendokrinologie Neurogenese Genetik Zusammenfassung Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach
Einleitung
Diagnostik: DSM-IV und ICD-10
Querschnitt
Symptome
Längsschnitt
Verlauf Syndrom
„Klinische Phänotypen“
Diagnose
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Symptome der Depression
Hauptsymptome
1. Gedrückte Stimmung 2. Interessen-/Freudlosigkeit 3. Antriebsstörung
Weitere Symptome
1. Gestörtes Selbstwertgefühl 2. Denk /Konzentrationsstörung 3. Suizidalität 4. Gestörte Psychomotorik 5. Schlafstörungen 6. Appetitstörungen
Dauer
Mindestens 2 Wochen
ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994
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Problem
Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie
Biomarker
Objektiv messbarer Indikator für normale bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische Intervention
Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001
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Aminerge Hypothese der Depression (1)
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Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen
Präsynaptischer Alpha 2 Autorezeptor Postsynaptscher Alpha 2 Hetero-Rezeptor
Hem-
Alpha 1-Rezeptor
mung
Alpha 2-Antagonist 5-HT
von 5-HT
NA
Stimulierung von 5-HT 2010-08-26-Obach Stahl SM.
Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications
; 2000:254.
Neuroanatomie
Aminerge Hypothese der Depression
Serotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn
limbisches System Hippocampus präfrontaler Kortex Amygdala Locus coeruleus (Noradrenerge Neurone) absteigende 5-HT Bahnen Nuclei raphe (Serotonerge Neurone)
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absteigende NA-Bahnen
Based on: Cooper JR, et al.
The Biochemical Basis of Neuropharmacology
. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.
Konsequenz nicht behandelter Depressionen
Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig keit der Dauer von unbehandelten Depressionen
2010-08-26-Obach (Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus 38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression)
Sheline et al. 2003
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Neuroimaging (2)
Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression
CBT vs. Paroxetine
Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment
In CBT- responders: Frontal and parietal decreases; hippocampal increases In Paroxetine responders: prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases 2010-08-26-Obach
Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41
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Neuroendokrinologie Depression
Basalcortisol - CRH-Stimulation - CRH im CSF
-
CRH-Bindung
Funktionstests als Biomarker
- DST - DEX/CRH-Test
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Stress Vulnerabilitäts-Modell der Depression
Depressions tiefe „ endogen “ Psychosoziale Stressoren „ exogen “ Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ?
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Neuropeptide
CRH Corticotropin-Releasing Hormone AVP Arginin-Vasopressin
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Die duale Wirkung von CRH und AVP Aktivierung des HPA-Systems und von Neurotransmittern CRH1-R-Antagonist V1-R-Antagonist
Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010
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Neurogenese
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus).
1 Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2* Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3* Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4*
*In präklinischen Studien
1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S.
2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.
3. Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199.
4. Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.
Neurogenese und Depression
Die Rolle von BDNF
BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern 1 Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen 1 Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2 1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606.
2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants.
and stress. Neuroscience. 2005;133(4):999-1006.
Genetik
Woher kommen Depressionen ?
Gene
Depression
Umwelt
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Vulnerabilitäts-Stress Modell
Stressoren / Umwelt Stressoren / Umwelt
Krankheitsschwelle
hoch
Vulnerabilität / Veranlagung / Gene
niedrig Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel
Kontrollen Verwandte 1. Grades Beide Elternteil Zweieiige Zwillinge Eineiige Zwillinge
Depression
Populationsgenetik
Lebenszeitprävalenz
7% 20% 50% 15% 65%
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Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder
Holsboer et al. 1995
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Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in men with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression
Heim et al. 2008
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Genetik vs. Umwelt
Auftreten einer Depression nur bei Disposition
Stress manisch gefährdende Mutationen FKBP5 ERHÖHTES RISIKO FKBP4 STUB1 FKBP5 P23 GR GR BAG1 GRE Cortisol ACTH AVP CRH manisch depressiv depressiv schützende Mutationen VERMINDERTES RISIKO
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Perspe ktive für eine personalisierte Psychiatrie Personalisierte Diagnostik
Klinischer Phänotyp Biomarker
Differenzielle therapeutische Ansätze
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Individueller Genotyp
Personalisierte Therapie und Prävention
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Pathophysiologie der Depression
Zusammenfassung
(1) Depression
kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein.
(2) Depression und Neuroanatomie
: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar.
(3) Depression und aminerge Hypothese
: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung.
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Pathophysiologie der Depression
Zusammenfassung
(4) Depression und neuroendokrine Hypothese
: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert
(5) Depression und Neurogenese
: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher
(6) Depression und Genetik
: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach
Pathophysiologie der Depression
Zusammenfassung
Genotyp klinischer Phänotyp Psychopathologie Subtyp Komorbidität Psychosoziale Faktoren + Biomarker Neuroendokrinologie Schlafphysiologie Neuroimaging Proteom + Kausalgenetik Pharmakogenetik
Kausalzusammenhänge Neue Therapiestrategien
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