Transcript Maladie cœliaque

BARRIERE INTESTINALE ET SYSTEME
IMMUNITAIRE : APPLICATION A LA
MALADIE COELIAQUE
Journées DES
Amiens octobre 2012
PLAN

Physiologie
•
Barrière intestinale et perméabilité
Système immunitaire muqueux
Lymphocytes intra-épithéliaux
IgA sécrétoires
Tolérance immunitaire

Physiopathologie
•
•
•
•
•
Schéma général de la maladie cœliaque
Rôle du gluten et autres facteurs environnementaux
Réponse immunitaire muqueuse
Prédisposition génétique

Implications thérapeutiques
•
•
•
PHYSIOLOGIE
Physiologie : barrière intestinale
2.Mucus
3.Flore bactérienne
LIE
LIE
4.Système immunitaire muqueux
LB
CPA
LT
LIE
Jonctions serrées
1.Epithélium monocouche
Renouvellement perpétuel
Physiologie : perméabilité intestinale
Jonctions serrées
Heyman M et al, Ped Gastroenterol Nutr, 1992
Iliev I.D. et al, Gut 2009
Activation du système immunitaire (1)
 Immunité innée : réponse non spécifique par l’intermédiaire des
macrophages et des cellules dendritiques (voie du complément).
 Immunité acquise : réponse spécifique à l’Ag. Dotée d’une mémoire.
IFN γ
CPA
+
Th 1
LT CD8 =
cytotoxique
M
+
LT CD4
LB
R. Inflammatoire
systémique et locale
(cytokines++)
IgA
Th 2
 Synthèse IgA locales
Majoritaires dans le chorion
Immunoglobulines A sécrétoires
Neutralise les Ag
mucus
Transcytose
IgA
LB
Différenciation
Lymphocytes intra-épithéliaux
Expriment CD103 + (adhésion aux C epithéliales par le ligand E-Cadhérine)  rétention
des LIE au sein de l’épithélium.
LIE conventionnels CD8+
Immunité adaptative spécifique
LIE non conventionnels
Pas d’immunité adaptative
Peptides microbicides
CD8
TCR αβ
TCR γδ
LIE
LIE
IFN gamma
TNF alpha
+
LTh 1
M
+
IL 15
Malamut et al, Hepatogastro 2012
Régulation / Tolérance
Tolérance vis-à-vis des bactéries commensales ou des Ag alimentaires
(reconnues par CPA comme molécules non immunogènes)
Bactéries commensales
Ag alimentaires
Contexte non inflammatoire
TOLERANCE
systémique + locale
LT CD4
LT reg
IL-10
IFN-gamma
TGF-beta
PHYSIOPATHOLOGIE
Maladie cœliaque
Facteurs
environnementaux
Stimulation
immunitaire
Prédisposition
génétique
Maladie cœliaque
Lésions >
Renouvellement
cellulaire
Clinique
Silencieuse
Renouvellement
cellulaire >
Lésions
Anomalie
muqueuse
Latente
Muqueuse normale
Sains
1) Facteur environnemental indispensable:
le GLUTEN
Céréales (Blé ++, orge, seigle)
Amidon
Gluten
Gluténine
Prolamine = Gliadine
composant toxique (OH-soluble)
Riche en 2 AA : glutamine
et proline
Certains peptides sont
résistants à la dégradation
par les protéases digestives
restent ds la lumière après
digestion
Interaction avec système immunitaire
Green P et al, Lancet 2003
Rôle favorisant des autres facteurs
environnementaux
Processus inflammatoire intercurrent
infections intestinales (Rotavirus), stress
Augmentation de la
perméabilité intestinale
Précipitation de la réponse immune
Peter H.R. et al, New England 2007
2) La réponse immune T, B et les LIE
Atrophie villositaire
Hyperplasie des cryptes (TNFα)
Augmentation LIE (IL- 15)
gliadine
métalloprotéases
LIE
IFNγ, TNF α, IL-15
TG
TCR
CD
M
Th 1
LT
LT CD4
HLA-DQ2
LT reg
Th 2
LB
Peter H.R. et al, New England, 2007
Ac anti gliadine
Ac anti-TG
Ac anti endomysium
La réponse immune :
Rôle de la transglutaminase
gliadine
Atrophie
villositaire
3. Différentiation
épithéliale
+
TG
1. déamidation
TGF beta
Ac anti-TG
2. Complexe TG-gliadine
LB
Ac anti-gliadine
CD
LT
LT CD8
Armin Alaedini et al, Ann Intern Med 2005
LIE : rôle majeur dans la destruction
épithéliale
Destruction
éphithéliale
CD8
TCR αβ
Granzyme, perforine
LIE
IFN gamma
TNF alpha
LIE anormaux
NK
(phénotype
abbérant: CD8-) =
sprue réfractaire
+
macrophages
Malamut et al, Hepatogastro 2012
Malamut et al, J Clin Invest 2010
x
IL 15
Effet anti-apoptotique
Réarrangement
clonal
Lymphome T
3) Prédisposition génétique HLA-DQ2
Nécessaire mais non suffisante
TG
Th 1
CD
LT
HLA-DQ2
LT CD4
Th 2
Peter H.R. et al, New England, 2007
4) Rétrotranscytose des IgA
Surexpression du récépteur de la transferrine CD 71dans la MC  Transport facilité
de l’immun complexe IgA-gluten reconnu par CD71  rétrotransport délétère.
IgA
CD 71
Rétrotranscytose
Rétrotranscytose
Cascade immunitaire
CPA
Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008
IMPLICATIONS
THERAPEUTIQUES
Régime sans gluten
12 mois
Atrophie villositaire
Hyperplasie des cryptes (TNF)
Augmentation LIE (IL- 15)
gliadine
LIE
IFN, TNF α, IL-15
CD
M
Th 1
LT
12 mois
LT CD4
Th 2
Signes cliniques
1 à 3 mois
LB
Ac anti gliadine
Ac anti-TG
Ac anti endomysium
Autre traitement ?
IgA
CD 71
CD 71 :Nouvelle
cible thérapeutique ?
Rétrotranscytose
Rétrotranscytose
Cascade immunitaire
CPA
Matysiak-Budnik T et al, J Exp Med 2008
CONCLUSION

La maladie cœliaque est maladie pluri-factorielle  entéropathie
acquise auto-immune chez des sujets génétiquement prédisposés,
induite par le gluten contenu dans les céréales.

Importance du régime sans gluten à vie.

Se méfier des résistances au régime (sprue réfractaire, lymphomes)

Perspectives de recherche :
Y’a-t-il d’autres facteurs environnementaux ou génétiques
responsable du développement de la maladie ?
 Autres cibles thérapeutiques ?
Et a quand le blé OGM docteur?