Transcript Déficits immunitaires primitifs
Déficits immunitaires primitifs
Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service d’Immunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg [email protected]
Plan du cours I. Définition V. Autres anomalies de l’immunité innée IV. Anomalies des cellules phagocytaires II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK) III. Anomalies du complément VI. Conclusion
Plan du cours I.
Définition II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK B. Autres DIP avec anomalies spécifiques des LT C. DIP avec anomalies spécifiques des LB
III. DIP avec anomalies du complément IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée VI. Conclusion
I. Définition
• Anomalies dans le
développement, la maturation et la fonction
des différents éléments du système immunitaire • diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves) • le type d'infection est variable selon le type de déficit • parfois
association avec cancers ou maladies autoimmunes
I. Définition : fréquence
Fréquence des DIP : quelques exemples :
• SCIDs
(Severe combined Immunodeficiencies) immunitaires combinés sévères)
- DICS
(Déficits
: 1/75000 à 1/100000 naissances • Agammaglobulinémies : 1/50000 • Déficits immunitaires communs variables (DICV) : 1/10000 à 1/50000 • Déficit sélectif en IgA : 1/500
I. Définition
I. Définition Plusieurs classifications possibles : Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :
• Développement lymphocytaire • Présentation antigénique • Réparation des cassures de l'ADN • Commutation de classe des Ig • Migration cellulaire • Voie des TLRs • Destruction des pathogènes intracellulaires • Destruction des pathogènes par la voie oxydative • Voie cytotoxique • Apoptose • Complément… Rem : certaines affections incluent des anomalies de pls de ces voies
I. Définition
Degré de sévérité du déficit
• Si anomalie génétique sur une voie de signalisation unique : à priori pathologie sévère • Si anomalie génétique sur une voie redondante : phénotype moins sévère • sévérité va également dépendre du type de mutation : atteinte d'un domaine important de la protéine ou non ?
I. Définition
Le type d'infection peut orienter sur le type de DIP
Système/cellules atteints LB, anticorps Cellules phagocytaires Complément Germes bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae) Id Id + N. meningitidis...
infections opportunistes (cf VIH) LT CD4+ LT CD8+ NK virus herpes virus
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères
Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2.
Bébés « bulle »
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK
1
. DICS T B + NK + : anomalies spécifiques des LT 1 T-B+NK+ 1 T-B+NK T-B-NK+ T-B-NK de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène IL7R α
: développement T gène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
2
. DICS T B + NK : anomalies communes aux LT et NK 2 T-B+NK+ T-B+NK 2 T-B-NK+ T-B-NK de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène γ c
: chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NK
gène JAK3
: signalisation récepteurs de cytokines
gène CD45
: protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK
Le déficit en chaîne
g
c des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n
°
2) CD45 Régulation d’autres kinases T-B+NK 2 T-B-NK+ T-B-NK Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Déficience en
g
c : essais de traitement par thérapie génique
Thérapie possible : greffe de cellules souches hématopoïétiques d'un donneur compatible (parent, fratrie)
Pb : manque de donneurs compatibles
Alternative : thérapie génique J Clin Invest, 2007, 117, 2083 Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165
Déficience en
g
c : essais de traitement par TG
Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165 CD34+ haematopoietic progenitor cell
Déficience en
g
c : essais de traitement par TG
Science, 2003, 302, 415 J Clin Invest, 2007, 117, 1456
Déficience en
g
c : essais de traitement par thérapie génique
Résultats préliminaires très encourageants : 9/10 patients développent des fonctions T normales
Pb : 3 patients ont développé après pls années une leucémie T
Causé par l'intégration du rétrovirus dans un locus contenant l'oncogène LMO2
L'expression de LMO2 dans les cellules T matures conduit alors à une prolifération incontrolée des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
3
. DICS T B NK + : anomalies communes aux LT et LB 3 T-B+NK+ T-B+NK 3 T-B-NK+ 3 T-B-NK de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène Rag1/Rag2 et artemis
: gènes de la recombinaison VDJ
L’exemple des mutations dans les gènes artemis
ou Rag1/Rag2
Rappel sur la recombinaison VDJ De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+
Artemis est une protéine impliquée dans la recombinaison VDJ
Artemis est une protéine également impliquée dans la réparation des cassures de l'ADN
Exemple d'une famille présentant des mutations du gène artemis
maladie génétique récessive
associée à une radiosensibilité des cellules Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627
Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à une perte partielle de fonction de la protéine : troncation de la partie C-terminale de la protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes
Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à se développer : ces lymphocytes ont un répertoire polyclonal
Chez ces patients est souvent associé un développement de leucémie B ; dû au défaut de réparation des cassures de l'ADN Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381
II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
4
. DICS T B NK : anomalies communes aux LT et LB et NK 4 de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire
T-B+NK+ T-B+NK T-B-NK+ T-B-NK 4
Essai de TG dans la maladie ALD :
ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada Science, 2009, 326, 805
Essai de TG dans la maladie ALD :
TG efficace
Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans ?
Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) NEJM, 2009, 360, 447
II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
1
. Autres anomalies de développement des LT :
Syndrome de Di George : gène TBX 1
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 = classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment)
II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
2
. Anomalies d’activation des LT : Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 + déficit CD40 CD40L (cf hyper IgM3)
II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
3
. Anomalies de fonction des LT : Maladie : XLP : syndrome lymphoprolifératif lié à l'X Mutation du
gène SH2D1A = SAP
LTeff
II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermal dystrophy-syndrome Mutation du
gène AIRE
Souris
AIRE
KO
Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes Aire KO mice WT mice Science, 2002, 298, 1395
Rôle du gène
AIRE
Les auteurs ont purifié les ARN des cellules MECs de souris AIRE KO et WT, ont préparé les ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes murins présents sur une puce à ADN.
L’absence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de l’expression d’un nombre important de gènes dans les cellules MECs AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.
II. DIP avec anomalies des lymphocytes B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT 4. Anomalies de régulation des LT : Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome Maladie endocrinienne et autoimmune Déficit en cellules T régulatrices Mutation du
gène FoxP3
ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome Mutation de plusieurs LT DN CD4-/CD8-
gènes de l’apoptose
Prolifération des LT et LB : nombre ecessif de
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie 1 . Anomalies de maturation des LB dans la moelle : = DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment) Hypo ou agammaglobulinémies + Artemis… Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur la diversification du répertoire B AID de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : a.
Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM) Hyper-IgM1 :
Déficit
CD40L
exprimé sur les LT
Hyper-IgM2 :
Déficit
AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase)
Enzymes exprimés dans les LB Défaut du processus de switch
Hyper-IgM3 :
Déficit
CD40
exprimé sur les LB
Hyper-IgM4 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : a.
Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM)
Comprend :
des anomalies de signaling par le CD40 impliquant les LT
des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à des déficits de commutation isotypique des Ig
Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le traitement par des Ig est en général efficace
Déficit en AID
défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855 activité enzymatique anormale activité enzymatique normale
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO Déficit en I
kkg
partie V.
1
(NEMO) : voir Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962 Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV DICV : déficit immunitaire communs variables
Les DICV sont caractérisés par un déficit en anticorps IgG et IgA
Sont diagnostiqués plus tard dans la vie au décours d'infections répétées type otites, sinusites...
Nombre LB souvent normal
Défaut de différenciation en cellules plasmocytaires
Taux d'IgM svt normal Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
2 . Anomalies de fonction des LB matures : c. DICV
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : 2 . Anomalies de fonction des LB matures : d. Déficit sélectif en IgA Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD1 Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION :
III. DIP avec anomalies du complément : Rappel sur le système du complément
III. DIP avec anomalies du complément :
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 1 . Anomalies de production/différenciation des phagocytes : a. Neutropénies congénitales sévères :
gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN + autres gènes gène ELA2 (elastase 2)
b. Neutropénies cycliques :
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 2 . Anomalies de migration des phagocytes : Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD2) Déficit en sous unité CD18 d’intégrine
b
2 (LAD1)
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3 . Anomalies de fonction des phagocytes : a. Maladies granulomateuses chroniques :
gènes CYBA et CYBB : + défauts de la transporteurs d’elections (production ROS) voie de la NADPH oxydase
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires : 3 . Anomalies de fonction des phagocytes : b. Déficits de la voie de l’IFN-
g
:
Boucle d’amplification de la production d’IL-12/IL-23
Tyk2
MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée : IL-1R
1.
Déficits dans la voie de NF-kB :
NEMO = I
kk
-
g IkBa
2. Déficits dans la voie TLR/IL-1R :
IRAK-4 MyD88
UNC93B 3. Déficits dans la voie TLR3/ UNC93B :
TLR3 UNC93B
VI. Conclusion :
DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire
DIP illustrent rôle vital de l’immunité innée et adaptative dans la défense contre les infections
Autres DIP : exemples :
•
voie cytotoxique LT CD8+ Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165
•
Maladies autoinflammatoires : TNF-R etc…