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Osteoporosi da
Corticosteroidi: dalla
problematica sottostimata
alla terapia farmacologica
Francesca Li Gobbi
UOS Reumatologia
ASL 10 Firenze
In Italia…
• in Italia si stima che circa 1.200.000 pazienti
siano in terapia sistemica con GC e di questi
253.000 (circa il 20%) assumano GC per un
periodo > 3 mesi e con un dosaggio > 5 mg/die
di prednisone o equivalente
• Le dosi più frequentemente usate sono 2.5-7.5
mg/die
Principali patologie
trattate con Corticosteroidi
• Artrite reumatoide
• Polimialgia
reumatica, AGC
• Connettiviti ( LES,
PM, DM…)
• Malattie
dermatologiche
• Malattie
neurologiche
• BPCO e asma
• Enteropatie
infiammatorie
croniche
• Terapia del pre- e
post-trapianto
Effetti collaterali più comuni terapia con GC
Prevalenza% RR
• Osteoporosi e Fratture
30-50
• Osteonecrosi
<3
• Miopatia
rara
• Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi)
20
• Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie)
5
• Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI)
No FANS concomitanti
si FANS concomitanti
• Infezioni (germi comuni e non)
1.1 – 1.8
4 – 12
rare
• Metabolismo del glucosio
• Insufficienza HPA (favorita da dosi refratte)
1.8 - 7
dose- e durata -specifica
• Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe memoria, psicosi)
rari
• Oftalmologici (cataratta post subcapsulare e corticale, glaucoma)
rari
Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005
Sustained, Systemic Effects of GCs on Bone Structure
Transiliac Bone Biopsy From a Patient
With GIO*
2D Section From the Same Patient†
Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations
*3D reconstructed model of a microCT analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with
GIO.
†Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section.
Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18:487-494. With kind permission from Springer Science+Business Media.
Epidemiologia della GIO
RR di frattura in pazienti in trattamento con GC
GPRD *
RR
(95% CI)
Altri $
RR
(95% CI)
Studi coorte°
RR
(95% CI)
Età media (yrs)
57.1
55.2
46.1
Femmine (%)
58.6
71.5
58
Altre fratture
1.33
1.91
1.75
Femore
1.61
2.01
1.87
Vertebrali
2.60
2.86
2.92
Avambraccio
1.09
1.13
1.03
* General Pratictioner Research Database study
$ 23 studies
*, $ van Staa et al, Osteoporos Int 2002
° Steinbuch at al, Osteoporos Int 2004
Uso CCS è un fattore di rischio per frattura
independente dalla BMD
10-year probability of osteoporotic fracture (%) for women with a BMI of 25 kg/m2
according to age and previous long-term use of oral GCs (in the absence of BMD)
10-Year Probability of
Osteoporotic Fracture (%)
30
26.0
20
18.0
5.6
17.0
11.0
9.8
10
No clinical risk factors
GC use
6.0
3.5
0
50
60
Age
70
80
*Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture.
BMI = body mass index.
Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:385-397.
GC Orali e Rischio di Frattura
Rischio di Fx dose-dipendente
Studio caso-controllo
Soggetti con qualunque Fx (n= 124655)
Per ogni caso, tre controlli (n= 373962) comparabili per età e sesso
Avambraccio (20035 casi/
Femore (10530 casi/
Colonna (3364 casi/
60030 controlli)
31535 controlli)
10079 controlli)
Variabile
Mai assunti
1.00
1.00
1.00
<2.5 mg die*
0.99 (0.89-1.09)
0.97 (0.87-1.08)
1.16 (0.95-1.41)
2.5-7.49 mg die*
1.14 (0.98-1.33)
1.27 (1.11-1.44)
1.54 (1.18-1.99)
7.5 mg die*
1.19 (0.99-1.43)
1.45 (1.25-1.69)
2.08 (1.54-2.79)
*mg die di prednisolone equivalente
Modificata da Vestergaard P et al, J Intern Med 2005
Rischio di frattura
dopo 3 mesi di terapia con CCS
•
•
•
•
< 2.5 mg
2.5-7.5 mg
> 7.5 mg
> 10 mg
Vertebral
RR 1.55
RR 2.6
RR 5.2
RR 17
Femoral
• < 10 mg
• > 10 mg
RR 1.7
RR 2.0-7.0
Van Staa TP, et al, J Bone Miner Res 2000
Steinbuch M, et al, Osteoporos Int 2004
La GIO invecchia l’osso di 20 anni
57
79
Probabilità di frattura D4-L4
0,6
0,5
0,4
Giove (GIO)
0,3
Fedro (PMO)
0,2
0,1
0
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
Età (anni)
Studio Giove-Fedro: Angeli et al., ASBMR 2003
Patogenesi della GIO
Assorbimento
Intestinale di Calcio
Escrezione
Urinaria di Calcio
LH, FSH ed
ormoni sessuali
Sensibilità degli
osteoblasti al PTH
Riassorbimento Osseo
RANKL
OPG
Massa Ossea
Sintesi ed attività
(IGF-1, TGF-b,
BMP2, Cfba1)
Formazione Ossea
Osteoblasti/citi
funzione e
numero
Segnale Wnt
Osteoblasti/citi
apoptosi
RANK
Osteoclast
Precursors
Differentiated
Osteoclast
RANK
RANK Ligand
Osteoblasts
Segnale OPG/RANK/RANKL
GC
GC
Cellule Stromali/Osteoblasti
-
+
RANKL
OPG
RANKL
RANK
RANK
Precursore
dell’osteoclasto
OPG
RANK
Differenziazione
+
Attivazione
+
Inibizione dell’apoptosi
Osteoclasto
Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee
+
Osteoclasti
+
Reclutamento
cellule
Differenziazione
 Apoptosi
Aumentato
rissorbimento
osseo
 RANKL e M-CSF
 Proliferazione
GC
-
 Differenziazione
Osteoblasti
-
 Apoptosi
 Osteocalcina
Ridotta
formazione
ossea
 Osteoprotegerina
Wnt /  catenina
Osteociti
 Apoptosi
Ridotta riparazione
dei microdanni
ossei
Mod. da Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006
Apoptosi degli Osteociti e perdita della
capacità riparativa ossea
L’apoptosi degli osteociti è
considerata la causa
principale dell’ osteonecrosi
della testa del femore,
indotta dal trattamento con
GC
Il collasso (freccia) è la
conseguenza della perdita
della capacità riparativa
Weinstein RS, et al. J Clin Endocrinol Metab 2000
Apoptosi degli Osteociti
L’impatto osseo dei GC è
evidenziato dagli osteociti
apoptotici, intensamente
luminescenti (frecce). Sezione
è presa da una biopsia della
cresta transiliaca di un
paziente con GIO
(ingrandimento x 400)
DIVERSA EFFICACIA
CLINICA
STESSA
DOSE
DIVERSO GRADO DI
CORTISONIZZAZIONE
DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ?
ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE?
Sensibilità ai GC
Meccanismi pre-recettoriali
Enzima 11-Idrossisteroido Deidrogenasi (11-HSD)
Età
GC endo/esogeni
11-HSD Tipo 1, attivante
CORTISONE
IL-1, TNF- a
CORTISOLO (11-OH Cortisone)
Tipo 2, inattivante
La differenza in OB 11-HSD1 è un importante mediatore della
suscettibilità alla GIO individuale e legata alla malattia
Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003
11β- idrossisteroido-deidrogenasi (11β-HSD)
11β-HSD tipo1
Principale GC circolante
Controllo ACTH
Az. Riduttiva
ATTIVO
1/5 circa del cortisolo
INATTIVO
Presente in molti tessuti (fegato, SNC, muscoli, gonadi, t. adiposo)
Amplifica la concentrazione locale dei CCS nei tessuti target dei CCS
Sottoposta a complessi sistemi di controllo:
-TNF-α, IL1; glucocorticoidi, stress == ↑↑
-GH, IGF-1.. == ↓↓
GC e Massa Ossea
I GC riducono la massa ossea in 2 fasi:
• FASE PRECOCE: rapida (dopo 7-10 giorni) ma
transitoria, per eccessivo riassorbimento
 apoptosi osteoclasti
( RANKL,  OPG)
• FASE TARDIVA: più lenta ma continua, per inadeguata
formazione
 apoptosi osteoblasti/osteociti
GIO - Caratteristiche
• Non esiste un valore “soglia” di sicurezza per gli
effetti dei CCS sullo scheletro
• Osso trabecolare prevalentemente colpito
• La perdita ossea inizia precocemente (5-15% nei
primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata
dell’assunzione dei CCS
• Il rischio di frattura aumenta rapidamente (75%
entro i primi 3 mesi) dopo l’inizio dell’assunzione
dei CCS
• Le fratture si verificano per valori di BMD più
elevati di quelli dell’OP postmenopausale
PREVENZIONE E TERAPIA DELLA
GIO

Terapia per prevenire perdita di massa ossea
Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996)
il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care
2001)

Utilizzo dei bisfosfonati:
8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann
Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)
GIO è spesso sottovalutata
Many patients receiving GC therapy are not evaluated for their skeletal
health, and do not receive specific preventive or therapeutic agents
when indicated*1,2
Proportion of Patients (%)
100
Women (n=1827)
Men (n=1204)
75
When men and women are
combined:
•On average, >90% of patients did not
receive a BMD measurement2
57%
•On average, >60% of patients did not
receive any osteoporosis medication2
50
25
13%
5%
9%
0
BMD Measurement
Any Osteoporosis
Medication
*This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organization’s electronic medical
records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at
least 90 days from January 2000 through December 2001.
Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18:1319-1328. 2. Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16:2168-2174.
PREVENZIONE: MISURE GENERALI







Sensibilizzazione dei pazienti
Correzione dei fattori di rischio modificabili
Supplementazione con calcio e vitamina D
Riduzione dell’apporto di sodio
Utilizzare dose di CCS minima efficace
Modalità a giorni alterni o in boli
Somministrazione topica











Fattori di rischio per frattura
indipendenti dalla massa ossea
Età
Precedenti fatture
cadute frequenti
Uso farmaci
Disturbi visivi
Ridotta attività fisica
Deficit muscolari
Disturbi dell’equilibrio
Deficit vitamina D
Fumo
Basso peso e ridotto spessore tessuti molli











Fattori di rischio per ridotta massa
ossea
Età e sesso F
Magrezza (BMI<19)
Familiarità per osteoporosi
Menopausa precoce o chirurgica
Ipoestrogenismo premenopausale
Uso di farmaci
Malnutrizione, disturbi alimentari, anoressia
Abuso di alcool e fumo di sigaretta
Ridotta attività fisica, immobilizzazione
Ipovitaminosi D
Comorbidità (tiroide paratiroide intestino)
Somministrazione topica






Somministrazione
Somministrazione
Somministrazione
Somministrazione
Somministrazione
Somministrazione
cutanea
rettale
oculare
endonasale
intra-articolare
per via inalatoria?

Effetti negativi su BMD e rischio fratture
CCS per via inalatoria





Dosaggi elevati
Pazienti anziani
Pazienti forti fumatori
Donne in menopausa
Bambini asmatici
Civitelli R et al J Endocrinol Invest 2008; 31 (7): 2-6
Yestergaard P et al, J Int Med 2005; 257: 374-84
Van Staa TP et al, J Bone Mineral Res 2001; 16: 581-8
Richy F et al, Osteoporos Int 2003; 14: 179-90
Gluck O. et al, Chest 2004; 125: 1859-76
PREVENZIONE E TERAPIA DELLA
GIO

Terapia per prevenire perdita di massa ossea
Solo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996)
il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care
2001)

Utilizzo dei bisfosfonati:
8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann
Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)
Effetti dei Bisfosfonati sulle cellule ossee
Osteoclast
Bisphosphonates
GC
Osteoblast
Osteocyte
Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006
GIO Bishosphonate Trials: Vertebral Fx Reduction
24
22
20
18
p=0,042
16
p=0,008
Fx rate %
14
12
10
43
82
p=0,026
71
8
70
6
38
4
86
2
0
etidronate
Adachi ’97
risedronate
Reid ’00
risedronate alendronate alendronate risedronate
Cohen ’99
Saag ’98 Adachi ’01 Reid ’01
Effects of 4-year treatment with once-weekly clodronate on prevention of
corticosteroid-induced bone loss and fractures in patients with arthritis:
evaluation with dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative
ultrasound
Cumulative proportion of women with morphometric vertebral Fx
clodronate (100 mg/week) + CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)
CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)
** p<0.01
Frediani B et al, Bone 2003
Effect of single annual infusion of zoledronic acid on
Lumbar Spine BMD vs daily oral risedronate in
patients receiving GC therapy
Risedronate (5 mg/day, n= 4l7)
Zoledronate (5mg/year, n= 416)
*
Months
* p=0.0005
** p=0.0001
*** p<0.0001
**
Least Square Mean Difference (%)
Least Square Mean Difference (%)
Treatment sub-population (n=545)
Prevention sub-population (n=288)
***
Months
Reid DM et al, Lancet 2009
***
Bisfosfonati e Osteoporosi da GC
Livelli di evidenza
Intervento
farmacologico
Obiettivo terapeutico
BMD Fx -vert
alendronato
1
1a
risedronato
1
1ab
Fx- non
vert
FxFemorali
a= non “primary end-point” ; b= emerge solo da meta-analisi di 2 trials
Linee guida SIOMMMS 2009
Teriparatide vs Alendronato nella GIO
variazioni della BMD a 36 mesi
11.0±0.8*
9.8±0.7*
TPTD (20μg/die)
ALN (10 mg/die)
8.0±0.6*
5.2±0.7
5.3±0.8
3.8±0.6
*p= 0.001 fra trattamenti
mesi
Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009
Teriparatide vs Alendronato nella GIO
Incidenza di nuove Fx a 36 mesi
16/214, 7.5%
N° di pazienti con nuove Fx
15/214, 7.0%
13/169, 7.7%
3/173, 1.7%
*
*p=0.007 vs ALN
Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009
Nota 79
•
Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento
> di 3 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri
corticosteroidi.
ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vit. D3
•
Soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi
con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri
corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa
o due fratture vertebrali moderate.
Teriparatide
Treatment of GIO with strontium ranelate: a 2-year
observational, controlled study versus risedronate
BMD changes after 12 and 24 months
BMD changes (%)
**
*
LS: Lumbar spine
TH: Total hip
*p<0.02 vs Ris; **p<0.001 vs Ris
No difference in new fractures rate between groups
Ringe J et al. ECCEO 2008
Approved Pharmacological Treatments for GIO
(FDA and EMEA 09)
Antiresorptive Agents
• Zoledronate
• Alendronate
Anabolic Agent
• FORSTEO® (teriparatide [rDNA
origin] injection)
• Risedronate
Calcium and vitamin D are necessary for treatment, but alone do not
prevent bone loss in GIO.
CONCLUSIONI



Tutti i pz in terapia cronica con CCS
dovrebbero adottare precocemente misure
preventive generali ed un trattamento
osteoprotettivo, indipendentemente dalle dosi
di CCS utilizzate
Indicazione assoluta nei pazienti anziani, in
donne in post-menopausa, in pz che presentino
già una o piu’ fratture, indipendentemente dalla
BMD
Prosecuzione trattamento per tutta la durata
della terapia con CCS
CASO CLINICO
CASO CLINICO
Donna di 68 anni
ANAMNESI FISIOLOGICA:
-
Lieve sovrappeso BMI 27
Fumatrice fino a 15 anni prima
Menopausa a 50 anni
Non vino nè alcolici
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
- Tiroidite autoimmune in terapia con
levotiroxina 75 mcg/die da 15 anni
- Ipertensione in terapia con losartan 50 mg da
circa 8 anni
- Pregresso intervento di colecistectomia
- Artrosi nodosa mani
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Circa 1 anno prima diagnosi di polimialgia
reumatica e terapia con 6-metilprednisolone
- Dose iniziale 16 mg scalata gradualmente
- A 4 mg ripresa della sintomatologia dolorosa ai
cingoli per cui mantiene 8 mg
- Aggiunta idrossiclorochina 400 mg al dì senza
beneficio a detta della pz
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Circa 2 mesi prima di giungere alla nostra
struttura insorto dolore acuto intenso al
rachide, in seguito a sollevamento di un vaso
- Esegue terapia con diclofenac +
tiocolchicoside i.m. senza particolare
beneficio
- Dopo circa un mese esegue Rx che mostra
cedimento di L1
Rx rachide: frattura di L1
(segue)
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
- Ortopedico consiglia busto a 3 punte con
giovamento
- Giunge alla nostra osservazione:
-
6-metilprednisolone 8 mg
busto da circa 20 giorni
Dolore attenuato ma presente a livello lombare
Lamenta lieve dolore al cingolo scapolare
(segue)
ESAME OBIETTIVO
- Cuore torace ndn
- Addome: lieve dolorabilità diffusa
- Discreta mobilità cingolo scapolare, libera a
livello cingolo pelvico
- Non impegno di mani e polsi o altre
articolazioni periferiche
- Mani con vistosa rizoartrosi e artrosi nodosa
delle IFP e IFD
- Dolore alla pressione del rachide al passaggio
D-L
(segue)
ESAMI EMATICI
- VES 35 PCR 2.8 Fibrinogeno 509
- Hb 11.9 MCV 80 GB 8700 PLT 276000
- Ca 8.8 P 3.6 ALP ossea 47
- Calciuria 83 mg/24 ore fosfaturia 630 mg/24
ore
- PTH 96 vitamina D3 25 OH 15
- Funzione epatica e renale nella norma
- Protidogramma nella norma
- HBsAg neg HBcAb neg HBeAb neg HBsAb neg
HCV neg
(segue)
ESAMI STRUMENTALI
- Rx rachide: frattura di L1
- MOC DEXA T score collo femore -2.9,
lombare -3.02
- Ecografia addome: steatosi epatica, per il
resto ndn
Rx rachide, frattura di L1
MOC DEXA lombare
(segue)
TERAPIA INSTAURATA
- calcifediolo 10 gtt dopo pranzo
- Risedronato 35 mg 1 cp alla settimana con le
corrette modalità
- Progressivo svezzamento dal busto dopo 1
mese di uso costante
(segue)
TERAPIA INSTAURATA
- Inserimento di methotrexate 10 mg 1 fl im un
giorno alla settimana
- 6-metilprednisolone 8 mg ancora per un mese
poi 6 mg per 2 mesi poi 4 mg fino a controllo
(segue)
CONTROLLO A 6 MESI
- Soggettivamente non dolore ai cingoli, dolore
al passaggio D-L sporadicamente
- VES 28 PCR 0.54 fibrinogeno 389
- Ca 9.4 P 3.7
- Calciuria 24 ore 250 mg, fosfaturia 24 ore
700 mg
- PTH 64 ALP ossea 26
- Viene mantenuta terapia
(segue)
CONTROLLO A 12 MESI
- Soggettivamente bene
- VES 15 PCR 0.27 fibrinogeno 320
- Ca 9.6 P 3.3
- Calciuria 24 ore 280 mg, fosfaturia 24 ore
790 mg
- PTH 61 ALP ossea 19
- Scalato 6 metilprednisolone a 2 mg/die,
mantenuto il resto della terapia
TAKE HOME MESSAGES
- Cercare la dose minima efficace di CCS
- Correggere per prima cosa una eventuale
ipovitaminosi D
- Ridurre l’apporto giornaliero di sodio
- Tenere presente la presenza di altri
fattori di rischio per OP
- Prendere in considerazione subito una
terapia di prevenzione per osteoporosi
- I bisfosfonati rappresentano la terapia
di prima scelta
GRAZIE