Transcript TC1 - BODIN GT VTR ajustement enfant

Ajustements à appliquer
dans la construction de VTR applicable aux enfants
GT VTR
27 Septembre 2013
Laurent Bodin,
Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce
Harmonization in Interspecies Extrapolation:
Use of BW3/4 as Default Method
in Derivation of the Oral RfD
Voie orale
UF=10
Voie respiratoire
Effet local
Methods for Derivation of Inhalation Reference
Concentrations and Application of Inhalation
Dosimetry
Effet systémique
facteurs d’incertitudes
Toxicocinétique
4
Toxicodynamie (sensibilité)
2.5
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie
3,16
Différences inter-espèces
(10)
Différences inter-individuelle
(10)
facteurs d’incertitudes
Facteur des
sécurité
UF=100
FDA – 1950
Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.
Variabilité
Intra-espèces
UFa =10
Variabilité
Inter-espèces
UFa =10
WHO – 1987
Composante
Toxicocinétique
Composante
Toxicodynamique
Renwick (1993)
4
2.5
IPCS, 2006
Chemical specific adjustment factors
(WHO, 2001; IPCS, 2006)
Affiner les facteurs d’incertitudes (b)
Utilisation de l’allométrie
HED 
Da
 BW h 


 BW 
a 

1 p
Avec p=0.67 c’est à dire 2/3
(loi des surface)
Ajustement allométrique animal-enfant
Différences inter-espèces
Toxicocinétique
4
Toxicodynamie (sensibilité)
2.5
Différences inter-espèces
(10)
Poids
rongeur
Humain
0.25
70
0.25
5
0.25
10
0.25
20
0.25
30
ratio
0.00
0.05
0.03
0.01
0.01
ratio**0.25
0.24
0.47
0.40
0.33
0.30
facteur
4.1
2.1
2.5
3.0
3.3
Ratio <4
Ajustement allométrique adulte -enfant
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie
3,16
Différences inter-individuelle
(10)
Dose enfant = dose adulte x (poids enfant/poids adulte)1/4
Poids
enfant
5
10
20
30
40
adulte
70
70
70
70
70
ratio
0.07
0.14
0.29
0.43
0.57
ratio**0.25
0.52
0.61
0.73
0.81
0.87
facteur
1.9
1.6
1.4
1.2
1.2
Ratio <3
Inhalation et Ajustement dosimétrique
Equations différentes en fonction des propriétés
physicochimiques et de leurs toxicités
Effet local  gaz de catégorie 1
Regional Gas deposité ratio :
Ve: ventilation, SA surface alvéolaire
Effet systémique  gaz de catégorie 3
DAF, Dosimetric ajustement Factor
Hb/g : coefficient de partition sang/ gaz
U.S. EPA: Methods for Derivation of Inhalation
Reference Concentrations and Application of
Inhalation Dosimetry (U.S. EPA, 1994)
Conc
animale
RGDR ou DAF
X
=
Conc équivalente
humaine
Facteur d’incertitude interespèces
Conc au niveau de
la cible
concau niveau de
la cible
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.43
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.65
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.72
Ajustement animal-enfant
Effet systémique  gaz de catégorie 3
Physiology-based versus allometric scaling
of clearance in children;
Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2006; 7 (3)
T1/2 enfants- adultes
Ginsberg et al. 2004
Evolution du débit rénale en fonction de l’âge
Age (mois)
Flux sanguin
rénal en
L/heure
1
1.2
1.4
1.533
300
660
780
900
1020
1080
67.32
70.528
73.24
74.84
74.84
58.967
54.419
40.625
32.915
32.915
Evolution du débit alvéolaire en fonction de l’âge
Age en mois
0
6
18
48
120
198
246
510
900
Alveolar Ventilation (L/hr/kg3/4)
males
femelles
28.06
29.83
28.06
29.83
29.2
30.54
27.6
27.78
26.18
24.01
20.74
15.13
18.04
13.36
15.2
10.97
14.07
11.35
Extra slide
Application de l’ajustement allométrique et
diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
Extrapolation des doses de l’animal vers l’Homme
Déterminer la même exposition (AUC) qui entraine les mêmes effet
Dose
Dose externe d’exposition
=
AUC x Clairance
Biodisponibilité
« Dose interne d’exposition »
Application de l’ajustement allométrique et
diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
AUChomme= AUCrat
Dose rat Dose homme
=
=
(1)
Clhomme
Clrat
Clhomme x
Dose rat
Dose homme =
Clrat
(2)
Dose rat x a.Wb Homme
Dose
=
a.Wb rat
Homme
(3)
Dose équivalente humaine
= Dose rat x (Poids H/Poids rat) b
Allométrie et fonction puissance
Allométrie et clairance
Recueil de données pharmacocinétiques de 115
xénobiotiques chez au moins 3 espèces animales 
Clairance (Cl) = a x Poids b 24 xénobiotiques = aucune
corrélation significative entre Cl et poids
Pour les 91 xenobiotiques restants =
Relation entre la
clairance et le poids
pour ces 91
substances
Log Cl normalisé = 0.74 log Poids
+0.015
R2= 0.917
L’intervalle de confiance à 99% de
la pente =0.71 à 0.76
Rouge: protéines
Bleu: Élimination rénale
Vert: : Élimination après métabolisation
Noir: Élimination rénale et après
métabolisation
Allometric Scaling of Xenobiotic Clearance: Uncertainty versus Universality.
Hu TM, Hayton WL. AAPS PharmSci. 2001; 3 (4):