Transcript Unerwünschte Wirkungen

Neuroleptika: Was ist wirklich neu?
pharmaDAVOS
Montag, 2. Februar 2015
Etzel Gysling
1
Plan
• Ein bisschen Neuroleptika-Geschichte
• 20 Substanzen: die wichtigsten
Gemeinsamkeiten
• Olanzapin exemplarisch
• Erwünschte Wirkungen: neue besser?
• Unerwünschte Wirkungen: neue besser?
• Kurzportraits von 20 Substanzen
• Bilanz / Take-home message
Largactil ein Klassiker
• Chlorpromazin (in der Schweiz: Largactil) wurde
in den 1950er-Jahren eingeführt und war damals
der grosse Fortschritt in der Psychiatrie
• Ein Phenothiazin, heute in der CH nicht mehr
erhältlich, dessen Wirkungsweise nach wie vor
der definitiven Klärung harrt
• Indikationen waren teilweise vage und zumeist
ungenügend dokumentiert
3
In den letzten 20 Jahren
• … sind mindestens 16 Neuroleptika-Wirkstoffe vom
Schweizer Markt verschwunden
• Darunter einige “prominente”, z.B.
• Chlorpromazin (Largactil, 1954-1998)
• Perphenazin (Trilafon, 1957-2013)
• Thioridazin (Melleril, 1960-2005)
• Promethazin (Phenergan, 1954-2001)
Gemeinsamkeiten (1)
• Neuroleptika sind in der Regel
– Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren:
D1, D2, D3, D4)
– Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HTRezeptoren, besonders 5HT-2)
• meistens auch
– Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren)
– Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren)
• nicht selten zudem
– Cholinergische Antagonisten (an den MuskarinRezeptoren)
Gemeinsamkeiten (2)
• Neuroleptika können grösstenteils
verwendet werden bei
– Schizophrenie (akut / Rückfallprophylaxe)
– Manischen Zuständen (bes. bei bipolarer Krankheit)
• sowie nicht selten bei
– Erregungszuständen unterschiedlicher Ursache
– Verhaltensstörungen unterschiedlicher Ursache
• und in einzelnen Fällen bei
– ganz verschiedenen psychiatrischen und somatischen
Symptomen
«Atypische» Neuroleptika
• Weitere Bezeichnungen:
– Zweitgenerations-Neuroleptika
– Serotonin-Dopamin-Antagonisten
• Mögliche Merkmale:
– Höheres Verhältnis des Serotonin-DopaminAntagonismus
– Dopamin-Antagonismus: Höhere Spezifität für das
mesolimbische System als im Striatum (letzteres,
subkortikal im Vorderhirn gelegen, verantwortlich für
willkürliche Körperbewegungen)
«Atypische» Neuroleptika: Varianten
• MARTA
(multi acting receptor targeted antagonists)
– Clozapin, Olanzapin, Quetiapin
• SDA (serotonin dopamine antagonists)
– Risperidon, Sertindol
• Selektive D2-D3-Antagonisten
– Amisulprid, Sulpirid
Olanzapin (Zyprexa u.a.)
• Chemisch ein Thienobenzodiazepin
• Während Jahren umsatzstärkstes
Neuroleptikum
• Zum Beispiel kosten 10-mg-Tabletten in der
Schweiz auch heute noch rund 4mal
(Zyprexa) bzw. 2mal (Generika) mehr als in
Deutschland
• Nach Gøtzsche für rund 200‘000 Todesfälle
verantwortlich
Olanzapin als Beispiel
• In den letzten 20 Jahren haben die sogen.
atypischen Neuroleptika die älteren Mittel
wie Haloperidol verdrängt
• (Ausnahme: Clozapin ist eine relativ „alte“
Substanz, wird aber als atypisch betrachtet
• Olanzapin (Zyprexa und Generika) kann als
ein „typisches“ Beispiel eines „atypischen“
Neuroleptikums gelten
• NB: Olanzapin und Clozapin sind chemisch
sehr nahe verwandt
Was ist denn so atypisch?
• Gegenüber einigen älteren Neuroleptika
binden sich „atypische“ stärker an 5-HT2Rezeptoren, was eine geringere Auswirkung
im Sinne von extrapyramidalen Symptomen
haben soll
• Es ist zweifelhaft, dass dies zutrifft
• Jedenfalls verursacht auch Olanzapin –
obwohl seltener als Haloperidol –
extrapyramidale Symptome
Neurotransmitter-Antagonismus
• Olanzapin bindet sich an Dopamin-, 5-HT2-,
alpha-adrenergische, Histamin-H1- und
auch an muskarinische Rezeptoren
• Offiziell ist Olanzapin bei Schizophrenie
(Akuttherapie, Schubprophylaxe) und bei
der bipolaren Krankheit (manische Phasen,
Schubprophylaxe) zugelassen
• Alle anderen Anwendungen sind „off label“!
Neuroleptika-Vergleich
Comparative efficacy and tolerability of 15
antipsychotic drug in schizophrenia: a
multiple-treatments meta-analysis
Leucht S, Cipriani A, Spinelli L et al.
Lancet 2013 (Sept 14); 382: 951-62
Eine gute Basis zum Vergleich älterer und
neuer Neuroleptika, insbesondere auch
hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen
Wirksamkeit von Olanzapin
• In der akuten Phase einer Schizophrenie
beeinflusst Olanzapin die Symptome
signifikant stärker als ein Placebo, etwa
ähnlich wie Risperidon (Risperdal u.a.),
etwas weniger als Amisulprid (Solian u.a.)
und deutlich weniger als Clozapin
(Leponex u.a.)
Olanzapin: UW (1)
• Gewichtszunahme! (von allen 15
verglichenen Neuroleptika an erster Stelle)
• Sedation (überdurchschnittlich ausgeprägt)
• Prolaktinanstieg (häufig)
• QT-Verlängerung
• Extrapyramidale Symptome, ähnlich wenig
wie Quetiapin (Seroquel u.a.) oder
Aripiprazol (Abilify)
Olanzapin: UW (2)
•
•
•
•
•
•
•
Anstieg der Blutlipide
Anstieg der Blutzuckerwerte
Leukopenie
Akathisie
Orthostatische Hypotonie
Anstieg der Leberenzyme
Arthralgie
Olanzapin: seltenere Probleme
• Allergische Reaktionen
• Kammertachykardien
• Todesfälle im Zusammenhang mit
Auswirkungen auf Herz und Stoffwechsel
• Malignes neuroleptisches Syndrom
• Entzugssymptome beim Absetzen
Olanzapin bei alten Leuten (off label!)
• Zusätzlich zu den bereits genannten
Problemen:
– Abnormer Gang, Stürze
– Zerebrovaskuläre Ereignisse
– Pneumonie
– Harninkontinenz
Erwünschte Wirkungen
• Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Neuroleptika sind nicht sehr gross –
mindestens zum Teil eine Dosisfrage!
• Clozapin ist gemäss Studien und klinischer
Erfahrung eindeutig die wirksamste
Substanz
• Neue wie Asenapin (Sycrest) und
Lurasidon (Latuda) kaum so wirksam wie
Chlorpromazin
Unerwünschte Wirkungen (1)
• Gewichtszunahme
• Alle führen zur Zunahme des Gewichts; am wenigsten
Haloperidol – Lurasidon, Aripiprazol (Abilify), Amisulprid
(Solian) nur wenig stärker
• Olanzapin und Clozapin mit der stärksten
Gewichtszunahme
• Extrapyramidale Symptome (ES)
• Clozapin: praktisch keine ES
• Sertindol (Serdolect), Olanzapin und Quetiapin
(Seroquel): wenig ES
Unerwünschte Wirkungen (2)
• Sedation, Schläfrigkeit
• Alle Neuroleptika können sedieren (vereinzelt auch
anregen!) – Amisulprid, Paliperidon, Sertindol mit dme
geringsten Sedationsrisiko
• Clozapin sediert sehr stark (wie Chlorpromazin)
• Anstieg der Prolaktinspiegel
• Höchstes Risiko mit Risperidon/Paliperidon
• QT-Verlängerung
• Fast alle können QT verlängern – Risiko mit Sertindol am
grössten
Seltenere Probleme
•
•
•
•
•
•
•
•
Krampfanfälle
Malignes neuroleptisches Syndrom
Agranulozytose
Allergische Reaktionen
Suizidalität
Zerebrovaskuläre Ereignisse
Koronare Ereignisse
Plötzliche Todesfälle
Was sind alte, was sind neue Mittel?
• «Alte» Neuroleptika (eingeführt vor 1990)
• Chlorprothixen, Clotiapin, Clozapin, Flupentixol,
Haloperidol, Levomepromazin, Pipamperon, Promazin,
Sulpirid, Tiaprid, Zuclopenthixol
• «Mittleres» Alter (nach 1990)
• Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol
• «Neuere» (aus den letzten Jahren)
• Aripiprazol, Asenapin, Lurasidon, Paliperidon
Kurzportraits
•
•
•
•
•
•
Markenname
Chemie
Vermuteter Wirkungsmechanismus
Anerkannte Indikationen
Wichtigste unerwünschte Wirkungen
Mutmasslicher Stellenwert
Abkürzungen
• Neuroleptika sind in der Regel
– Dopamin-Antagonisten (an verschiedenen Rezeptoren:
D1, D2, D3, D4) – Abkürzung D
– Serotonin-Antagonisten (an verschiedenen 5HTRezeptoren, besonders 5HT-2) – Abkürzung S
• meistens auch
– Adrenergische Antagonisten (an den alpha-Rezeptoren) –
Abkürzung A
– Histamin-Antagonisten (an H1-Rezeptoren) – Abk. H
• nicht selten zudem
– Cholinergische Antagonisten (an den MuskarinRezeptoren) – Abkürzung M
Chlorprothixen
• Truxal (Thioxanthen)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie, Manie, Angst/Unruhe bei
Alkoholkranken, Verhaltensstörungen,
Neurosen, chronische Schmerzen
• Mehr oder weniger das ganze UWSpektrum (Gewicht, Sedation, ES, QT…)
• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen
allenfalls vereinzelt nützlich
Clotiapin
• Entumin (Dibenzothiazepin)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie, Manie, Angst, Panik,
Alkoholkrise, Depersonalisationssyndrom,
Neurosen, Schlafstörungen
• UW: Im Kompendium äusserst
summarisch beschrieben, wohl im
üblichen Rahmen
• In Anbetracht der spärlichen
Dokumentation wahrscheinlich obsolet
Clozapin
• Leponex (Dibenzodiazepin)
• Antagonist bes. an D4 sowie an S, A, H, M
• «Therapieresistente» Schizophrenie,
Parkinson-Psychosen
• UW: Sedation & Gewichtszunahme sehr
ausgeprägt, keine ES, kein ProlaktinAnstieg (?), QT? – Agranulozytose möglich!
• Hochwirksam, aber riskant – ein
«gefährlicher Lebensretter»
Flupentixol
• Fluanxol (Thioxanthen)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie und verwandte Krankheiten
(bes. negative Symptomatik), «resistente»
Fälle anderer Psychosen
• UW: Sedation häufiger als Schlaflosigkeit,
Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT,
Entzugssymptome beim Absetzen
• Heute nirgends mehr Mittel der Wahl,
kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich
Haloperidol
• Haldol (Butyrophenon)
• Antagonist bes. an D; weniger an S, A, H, M
• Schizophrenie, Manie, Alterspatienten
(«Zerebralsklerose»), Oligophrenie,
Alkoholkranke, Hyperkinesien, Nausea
• UW: ES vergleichsweise häufig, Sedation,
Hypotonie, Prolaktinanstieg, relativ geringe
Gewichtszunahme, BZ-Anstieg, QT-Verl.
• Klassiker mit abnehmender Bedeutung;
kleine Dosen allenfalls vereinzelt nützlich
Levomepromazin
• Nozinan (Phenothiazin)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie, Manie, Erregungszustände,
Aggressivität bei Behinderten, Nausea,
Schmerzzustände
• UW: ES, Sedation, Hypotonie, QTVerlängerung, Prolaktinanstieg, relativ
geringe Gewichtszunahme (?), BZ-Anstieg
• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen
allenfalls vereinzelt nützlich
Pipamperon
•
•
•
•
Dipiperon (Butyrophenon)
Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M
«Chronische Psychosen»
UW: ES, Sedation, Hypotonie,
Prolaktinanstieg, QT-Verlängerung,
Gewichtszunahme (gering?), BZ-Anstieg(?)
• Minimal dokumentiertes Medikament, wird
vereinzelt in Kliniken verwendet
Promazin
• Prazine (Phenothiazin)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• «Psychosen», manische Zustände, Nausea,
Alterspsychosen
• ES, Sedation, Hypotonie, QT-Verlängerung,
Prolaktinanstieg, Gewichtszunahme, BZAnstieg, Agranulozytose möglich
• Nirgends Mittel der Wahl; kleine Dosen
allenfalls vereinzelt nützlich
Sulpirid
• Dogmatil (Benzamid)
• Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert
• Schizophrenie, Alkoholkranke, Neurosen,
Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche
• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES,
Prolaktinanstieg (häufig), Hypotonie, QTVerlängerung, Gewichtszunahme
• Stellenwert unbestimmt
Tiaprid
• Tiapridal (Benzamid)
• Antagonist an D, sonst wenig dokumentiert
• Chorea Huntigton, Ticstörung, «positive
Wirkung auf die Vigilanz älterer Personen»
• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie,
Prolaktinanstieg, Hypotonie, QTVerlängerung, Gewichtszunahme
• Eine Option bei Hyperkinesien (Huntington)
Zuclopenthixol
• Clopixol (Thioxanthen)
• Wahrscheinlich Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie, Manie, Konfusion bei
arteriosklerotischen Pat und Oligophrenen
• Sedation oder Schlaflosigkeit, ES, Akathisie,
Prolaktinanstieg, Hypotonie, QTVerlängerung, Gewichtszunahme
• Allenfalls noch in der Klinik nützlich (viele
Darreichungsformen)
Amisulprid
•
•
•
•
Solian (Benzamid, Sulpirid-Derivat)
Antagonist an D2 und D3; nicht an S, A, H, M
Akute/chronische Schizophrenie
Gewichtszunahme, Schlaflosigkeit, relativ
selten Sedation, ES, Prolaktinanstieg, BZAnstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung häufig
• Wenig sedierendes Neuroleptikum, nur bei
Schizophrenie
Olanzapin
• Zyprexa (Thienobenzodiazepin)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie (akut/Schubprophylaxe),
manische Phasen bei Bipolaren
• Ausgeprägte Gewichtszunahme, Sedation,
relativ wenig ES, Prolaktinanstieg, BZAnstieg, Hypotonie, QT-Verlängerung
• Wahrscheinlich viel zu häufig auch «off
label» eingesetztes Neuroleptikum
Quetiapin
• Seroquel (Dibenzothiazepin)
• Antagonist an D, S, A, H, M
• Schizophrenie, bipolare Krankheit (Manie,
Depression). Zulassung ab 10 Jahren
• Gewichtszunahme, Sedation, relativ wenig
ES, wenig Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg,
Hypotonie, QT-Verlängerung, Akathisie,
Linsentrübung (?)
• Eines der aktuellen «Standard-Neuroleptika»
Risperidon
• Risperdal (Benzisoxazol)
• Antagonist an D, S, A, H (nicht an M)
• Schizophrenie, Manie bei bipolarer
Krankheit; Aggressivität bei Demenz,
Autismus, gestörtes Sozialverhalten (ab 5 J)
• Gewichtszunahme, Sedation (seltener
Schlaflosigkeit), ES, ausgeprägter
Prolaktinanstieg, BZ-Anstieg, Hypotonie, QTVerlängerung, Akathisie
• «Standard-Neuroleptikum», viele UW
Sertindol
•
•
•
•
Serdolect (Indolderivat)
Antagonist an D, S, A; nicht an H und M
Schizophrenie («zweite Wahl»)
QT-Verlängerung ein häufiges Problem!
Gewichtszunahme, Sedation,
Prolaktinanstieg, Hypotonie, BZ-Anstieg,
kaum ES.
• Arrhythmiegefahr von Sertindol aus
kritischer Warte zu hoch
Aripiprazol
• Abilify (Indolderivat)
• Antagonist an D, S, A, H; nicht an M
• Schizophrenie (ab 13 Jahren); manische
Episoden bei bipolarer Krankheit
• Gewichtszunahme, Sedation, aber auch
Schlaflosigkeit; Akathisie, Hypotonie, BZAnstieg, eher wenig ES, kaum QTVerlängerung, kein Prolaktinanstieg
• «Gut verträgliches» Neuroleptikum mit
unabsehbaren metabolischen Folgen
Aripiprazol: Studien
• Wirksamer als Placebo
• Ungefähr gleich wirksam wie Risperidon und
andere Neuroleptika (z.B. Olanzapin,
Quetiapin)
• Gemäss Cochrane-Review: «quality of
evidence is low or very low», «long-term
data sparse, considerable scope for update
as new data emerge from independent
trials»
Asenapin
•
•
•
•
Sycrest (Mianserinderivat)
Antagonist an D, S, A, H, M
Manische Episoden bei Bipolar-I-Krankheit
Gewichtszunahme, Sedation relativ
ausgeprägt; Akathisie, Hypotonie, BZAnstieg, ES, QT-Verlängerung teilweise
markant, Prolaktinanstieg, allerg. Reakt.
• Nebenwirkungsprofil ähnlich wie
Risperidon, relativ viele UW
Asenapin: Studien
• Obwohl auch bei Schizophrenie wirksam, ist
Asenapin bisher nur bei Manie zugelassen
• In erster Linie Vergleich mit Placebo
• Manie: In einer Studie wurde auch eine
Gruppe mit Olanzapin behandelt – bei
dieser besserten die Symptome stärker als
mit Asenapin
• Schizo-Studien: Gegenüber Olanzapin oder
Risperidon keine Überlegenheit
Lurasidon
•
•
•
•
Latuda (Indolderivat)
Antagonist an D, S, A; wenig an H, M (?)
Schizophrenie
Geringe Gewichtszunahme; Sedation,
Unruhe, Akathisie, ES, Hypotonie möglich,
BZ-Anstieg, Prolaktinanstieg, keine QTVerlängerung (?)
• Eine weitere neuroleptische «Variation» mit
noch ungenügend dokumentierten Vorteilen
Lurasidon: Studien
• In erster Linie gegen Placebo geprüft
• In «Parallel-Vergleichen» mit Olanzapin,
Quetiapin und Risperidon war Lurasidon
ungefähr gleich wirksam
• Eine Studie – Vergleich mit Placebo und
Haloperidol – gilt als «missraten», da sich
weder Haloperidol noch Lurasidol signifikant von Placebo unterschieden
Paliperidon
•
•
•
•
Invega, Xeplion (Metabolit von Risperidon)
Antagonist an D, S, A, H, nicht an M
Schizophrenie
Gewichtszunahme; Sedation, ES,
ausgeprägter Prolaktinanstieg, Unruhe,
Akathisie, Hypotonie, BZ-Anstieg, QTVerlängerung (selten?)
• Nachfolge-Präparat, wahrscheinlich mehr
oder weniger gleichwertig mit Risperidon
Paliperidon: Studien
• Wirksamer als Placebo
• Ähnlich wirksam wie Haloperidol,
Risperidon – bezüglich Wirksamkeit nicht
überlegen
• Gegenüber Risperidon («Muttersubstanz»)
UW-Unterschiede marginal
• Gegenüber Haloperidol weniger
extrapyramidale Symptome
Was kommt noch?
• Auch heute noch werden fortwährend neue
Neuroleptika entwickelt, z.B.
• Blonanserin
• Brexpiprazol
• Cariprazin
• Iloperidon
• Zicronapin
• Für jedes dieser Mittel werden erneut
bestimmte Vorteile propagiert
Vorteile neuer Neuroleptika?
• Keines der neueren Neuroleptika ist
bezüglich der erwünschten Wirkung
entscheidend besser als die älteren
• Unterschiede bestehen, wie auch schon
zwischen älteren Substanzen, in Bezug auf
bestimmte unerwünschte Wirkungen
• Bezeichnungen wie «atypisch» oder
«Zweitgeneration» nicht sinnvoll – jede
Substanz hat ein eigenes UW-Profil
Unterschiedliche UW-Profile
• Zwischen den verschiedenen Neuroleptika
sind tatsächlich Unterschiede in Bezug auf
bestimmte Probleme (z.B. extrapyramidale
Symptome, QT-Verlängerung) nachweisbar
• Aus dem veränderten Profil ergeben sich
jedoch regelmässig wiederum klinisch
relevante Probleme – praktisch werden also
einfach die Probleme «ausgetauscht»
Individualisieren?
• Ob es gelingt, durch die Auswahl
bestimmter Neuroleptika verschiedene UWProfile an bestimmte Charakteristika der
Kranken «anzupassen», ist fraglich
• Da die UW grossenteils dosisabhängig sind,
ist die Dosisminimierung die wichtigste
Massnahme im Interesse der Kranken