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生命科学特論B 第３回 神経系と内分泌系の接点 和田 勝 東京医科歯科大学教養部 ホルモン産生細胞と標的細胞 産生細胞はたいてい集まって腺組織を つくり、内分泌器官となることも多い ホルモンによるホメオスタシス ホルモン産生細胞Ａ ホルモンＡ 標的細胞 ホルモンＡが標的細胞の活動を制御する 標的細胞が別の内分泌細胞のこともある ホルモンによるホメオスタシス ホルモン産生細胞Ａ ホルモンＡ ホルモン産生細胞Ｂ ホルモンＢ このような制御を ネガティブフィード バック制御と言う 標的細胞 ホルモンによるホメオスタシス 生殖に関係する要素 視床下部 放出ホルモン 脳下垂体 生殖腺刺激ホルモン 生殖腺 性ステロイドホルモン ヒトの脳下垂体 脳下垂体 脳下垂体はごく小さな器官で、頭蓋骨の 下側の凹み（これをトルコ鞍と呼ぶ）に 収まっている 前章では、脳下垂体からのホルモンと 何の説明もなく述べたが、脳下垂体からの ホルモンとはどのようなものか、少し調べ てみよう 脳下垂体の構造 腺性脳下垂体（adenohypophysis） 主葉（pars distalis） 中葉（pars intermedia） 隆起葉（pars tuberalis） 神経性脳下垂体（neurohypophysis） 神経葉（pars nervosa） 漏斗（infundibulum） 脳下垂体への血液供給 内頚動脈 脳下垂体の発生 ニワトリ48時間後の胚 咽頭 ラトケ嚢 漏斗 間脳 脳下垂体の発生 神経葉は視床下部の突起 視床下部-神経葉系 作っている場所は （視索上核） ここから分泌 神経葉 視床下部-神経葉系 アルデヒドフクシン染色 神経葉ホルモンの抗体で 染色 神経葉からのホルモン 哺乳類の神経葉からは オキシトシン S S Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly バソプレッシン S S Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly 視床下部-神経葉系 神経葉から分泌されるホルモンは視床 下部のニューロンで合成され、軸索流に よって神経葉まで運ばれる ニューロンへの入力によって、ホルモンが 離れた神経葉から放出される このように、神経細胞がホルモンを分泌 する現象を神経分泌（neurosecretion）と 呼んでいる 視床下部への入力 神経分泌細胞であるオキシトシンニューロン やバソプレッシンニューロンへは、他の ニューロンからの入力がある 他のニューロンからの入力は、神経伝達 物質による情報伝達 視床下部で神経情報とホルモン情報が リンクされている 主葉は口蓋上皮から誘導 眼杯により レンズが誘導 視床下部底部 によりラトケ嚢 （腺性脳下垂 体）が誘導 主葉からのホルモン 生殖に関係するホルモンは 黄体形成ホルモン （luteinizing hormone,LH） 卵胞刺激ホルモン (follicle stimulating hormone,FSH） イモリの脳下垂体 黄体形成ホルモン（LH）の抗体で染色、 すべての細胞が染まるのではない ウズラの脳下垂体 LH抗体で染色 TSH抗体で染色 FSH抗体で染色 トリクローム染色 LHとFSH LHとFSHはどちらも、αとβと呼ぶ１本づつ のポリペプチド鎖からなる分子量およそ３万 の二量体 αは共通、βだけが異なる 糖鎖をもつ LHとFSH α鎖とβ鎖とをコードする遺伝子は別々の 染色体上に位置している 別々に転写されて翻訳され、粗面小胞体 の腔所でアセンブル ヒトではα鎖の遺伝子は第6染色体、FSH のβ鎖は第11染色体、LHのβ鎖は第19 染色体上に遺伝子がある LH（luteinizing hormone） グリコプロテイン共通α鎖 1 11 21 31 41 51 1 MDYYRKYAAI FLVTLSVFLH VLHSAPDVQD CPECTLQENP FFSQPGAPIL QCMGCCFSRA 61 YPTPLRSKKT MLVQKNVTSE STCCVAKSYN RVTVMGGFKV ENHTACHCST CYYHKS 60 LHβ鎖 1 1 MEMLQGLLLL 61 MMRVLQAVLP 121 GGPKDHPLTC 11 LLLSMGGAWA PLPQVVCTYR DHPQLSGLLF 21 31 41 51 SREPLRPWCH PINAILAVEK EGCPVCITVN TTICAGYCPT DVRFESIRLP GCPRGVDPVV SFPVALSCRC GPCRRSTSDC L 60 120 LH（luteinizing hormone） グリコプロテイン共通α鎖 ＋ LHβ鎖 LH（luteinizing hormone） 脳下垂体 ホルモン 産生細胞 粗面小胞体で 合成され、ゴル ジ装置に送られ て顆粒となって サイトゾールに 貯留される LHの分泌の制御は 脳下垂体主葉のLH産生細胞からのLH 分泌は、視床下部の支配下にあることが 明らかになる。 視床下部-主葉系 内頚動脈 からの血 液は、 正中隆 起（ME) を通っ て主葉 に流れ 込む 視床下部-主葉系 血液の 流れを 阻止す ると、 分泌が止まる 視床下部-主葉系 神経葉ホルモンが視床下部のニューロン で合成されているように、視床下部のどこ かで作られた液性因子が軸索流によって 正中隆起まで運ばれる 脳下垂体門脈によって放出因子は主葉に 運ばれ、脳下垂体の産生細胞からのホル モン分泌を刺激する 視床下部のホルモン 視床下部から有効成分の抽出と精製が 行われた（ブタとヒツジの競争） まずTSHを放出する因子が同定された pyroGlu-His-Pro-NH2 続いてLHを放出する因子が同定された pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-LeuArg-Pro-Gly-NH2 視床下部のホルモン FSH放出因子は見つからなかった LHRHにはFSHを放出させる能力がある 現在ではLHRHがLHとFSHの放出を制御 していると考えられている それでLHRHをLHとFSH（ゴナドトロピン） の放出ホルモンということで、GnRHと 呼ぶことが多い GnRHとその受容体 ヒトGnRH受容体（青い部分は膜貫通ドメイン） 1 11 21 31 41 51 1 MANSASPEQN QNHCSAINNS IPLMQGNLPT LTLSGKIRVT VTFFLFLLSA TFNASFLLKL 61 QKWTQKKEKG KKLSRMKLLL KHLTLANLLE TLIVMPLDGM WNITVQWYAG ELLCKVLSYL 121 KLFSMYAPAF MMVVISLDRS LAITRPLALK SNSKVGQSMV GLAWILSSVF AGPQLYIFRM 181 IHLADSSGQT KVFSQCVTHC SFSQWWHQAF YNFFTFSCLF IIPLFIMLIC NAKIIFTLTR 241 VLHQDPHELQ LNQSKNNIPR ARLKTLKMTV AFATSFTVCW TPYYVLGIWY WFDPEMLNRL 301 SDPVNHFFFL FAFLNPCFDP LIYGYFSL ヒトGnRHは pEHWSYGLRPG-NH2 60 120 180 240 300 LH産生細胞にGnRH受容体 GnRH受容体はGqとカップル Gｑはフォスフォリパーゼを活性化して IP3をセカンドメッセンジャーとして作る IP３はカルシウム濃度を上げて、LH 顆粒を細胞膜に融合させ中身をLHを放出 GnRHがLHの分泌を促進 LHとFSHのはたらき LHは精巣間 細胞に作用 してテストス テロンの合 成と分泌 テストステロ ンがネガティ ブフィードバ ック FSHは精子 形成を促し、 インヒビンを 産生して分 泌 インヒビンが ネガティブフ ィードバック LHとFSHのはたらき LH受容体 LHの受容体は ヒトＬＨ受容体（赤い部分はシグナルペプチド、 青い部分は膜貫通ドメイン） 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 1 MKQRFSALQL VKVIPSQAFR NLPGLKYLSI LYGNGFEEVQ GLESIQRLIA SKQCESTVRK FLRVLIWLIN QTKGQYYNHA RHAILIMLGG IICACYIKIY VTNSKVLLVL SNCKNGFTGS 11 LKLLLLLQPP GLNEVIKIEI CNTGIRKFPD SHAFNGTTLT TSSYSLKKLP VSNKTLYSSM ILAIMGNMTV IDWQTGSGCS WLFSSLIAML FAVRNPELMA FYPINSCANP NKPSQSTLKL 21 LPRALREALC SQIDSLERIE VTKVFSSESN SLELKENVHL SRETFVNLLE LAESELSGWD LFVLLTSRYK TAGFFTVFAS PLVGVSNYMK TNKDTKIAKK FLYAIFTKTF STLHCQGTAL 31 PEPCNCVPDG ANAFDNLLNL FILEICDNLH EKMHNGAFRG ATLTYPSHCC YEYGFCLPKT LTVPRFLMCN ELSVYTLTVI VSICFPMDVE MAILIFTDFT QRDFFLLLSK LDKTRYTEC 41 ALRCPGPTAG SEILIQNTKN ITTIPGNAFQ ATGPKTLDIS AFRNLPTKEQ PRCAPEPDAF LSFADFCMGL TLERWHTITY TTLSQVYILT CMAPISFFAI FGCCKRRAEL 51 LTRLSLAYLP LRYIEPGAFI GMNNESVTLK STKLQALPSY NFSHSISENF NPCEDIMGYD YLLLIASVDS AIHLDQKLRL ILILNVVAFF SAAFKVPLIT YRRKDFSAYT 緑色の部分（細胞外へ突き出た領域の 一部）の構造は、、、 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 LH受容体 LH受容体とリガンドの結合 LH受容体とリガンドの結合 LHが精巣間細胞に作用すると 活性化したＧタンパク質は、標的酵素である アデニル酸シクラーゼを活性化 活性化したアデニル酸シクラーゼはＡＴＰから 環状アデノシンモノリン酸（cAMP）を生成 LHが受容体に結合すると cAMPは細胞質中にあるcAMP依存性タンパク質 キナーゼ（PKA）と結合して、この酵素を活性化す る PKAは標的タンパク質（CREB）をリン酸化して活 性化する ステロイド合成の代謝系が動き出す テストステロンが合成される cAMP response element binding (CREB) protein 1 61 121 181 241 301 1 MTMESGAENQ GQTVQVHGVI SQKRREILSR QYIAITQGGA VVQAASGDVQ RRKKKEYVKC 11 QSGDAAVTEA QAAQPSVIQS RPSYRKILND IQLANNGTDG TYQIRTAPTS LENRVAVLEN 21 ENQQMTVQAQ PQVQTVQSSC LSSDAPGVPR VQGLQTLTMT TIAPGVVMAS QNKTLIEELK 31 PQIATLAQVS KDLKRLFSGT IEEEKSEEET NAAATQPGTT SPALPTQPAE ALKDLYCHKS 41 MPAAHATSSA QISTIAESED SAPAITTVTV ILQYAQTTDG EAARKREVRL D 51 PTVTLVQLPN SQESVDSVTD PTPIYQTSSG QQILVPSNQV MKNREAAREC アミノ酸７つ毎にロイシン （LｘｘｘｘｘｘLｘｘｘｘｘｘLｘｘｘｘｘｘLｘｘｘｘｘｘ LｘｘｘｘｘｘL） たいていジッパー内に４つのロイシン 60 120 180 240 300 DNAとタンパク質の相互作用 ホメオドメイン タンパク質 ジンク フィンガー ロイシン ジッパー cAMP response element binding (CREB) protein 二量体で作用 CRE配列は TGACGTCA cAMPから転写へ ステロイド合成の代謝系 コレステロール から テストス テロンへ ステロイド合成酵素を誘導 こうしてステロイドホルモンを生合成する 代謝経路の各ステップを触媒する酵素が 誘導（転写から翻訳）されて、原料である コレステロールからテストステロンが つくられる。 つくられたテストステロンは、貯蔵される ことなくすぐに細胞の外へ出て行く。 テストステロンは ステロイドホルモンのかたち テストステロン（Ball & Stick model） 赤：酸素、灰色：炭素、白：水素 右はテストステロン分子を横から見たもの テストステロン受容体に結合し ラットアンドロジェン受容体(青い部分はDNA結合ドメイン、 赤い部分はホルモン結合ドメイン) 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 661 721 781 841 901 1 MEVQLGLGRV SPRRRRRQQH GKGLPQQPPA QQQQQQQQQQ VSMGLGVEAL ETAEYSSFKG YNFPLALSGP GSPPATASSS ASEVWYPGGV TCLICGDEAS KCYEAGMTLG EAIEPGVVCA QYSWMGLMVF QITPQEFLCM QLTKLLDSVQ TQ 11 YPRPPSKTYR PEDGSPQAHI PPDQDDSAAP QQQQQEVISE EHLSPGEQLR GYAKGLEGES PHPPPPTHPH WHTLFTAEEG VNRVPYPSPS GCHYGALTCG ARKLKKLGNL GHDNNQPDSF AMGWRSFTNV KALLLFSIIP PIARELHQFT 21 GAFQNLFQSV RGTTGYLALE STLSLLGPTF GSSSVRAREA GDCMYASLLG LGCSGSSEAG ARIKLENPSD QLYGPGGGGG CVKSEMGPWM SCKVFFKRAA KLQEEGENSS AALLSSLNEL NSRMLYFAPD VDGLKNQKFF FDLLIKSHMV 31 REAIQNPGPR EEQQPSQQQS PGLSSCSADI TGAPSSSKDS GPPAVRPTPC SSGTLEIPSS YGSAWAAAAA SSSPSDAGPV ENYSGPYGDM EGKQKYLCAS AGSPTEDPSQ GERQLVHVVK LVFNEYRMHK DELRMNYIKE SVDFPEMMAE 41 HPEAASIAPP ASEGHPESGC KDILSEAGTM YLGGNSTISD APLAECKGLS LSLYKSGAVD QCRYGDLASL APYGYTRPPQ RLDSTRDHVL RNDCTIDKFR KMTVSHIEGY WAKALPGFRN SRMYSQCVRM LDRIIACKRK IISVQVPKIL 51 GACLQQRQET LPEPGAATAP QLLQQQQQQQ SAKELCKAVS LDEGPGKGTE EAAAYQNRDY HGGSVAGPST GLASQEGDFS PIDYYFPPQK RKNCPSCRLR ECQPIFLNVL LHVDDQMAVI RHLSQEFGWL NPTSCSRRFY SGKVKPIYFH 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720 780 840 900 二量体となってDNAへ結合 Ｚｎフィンガー ホルモン応答エレメント（HRE) ５’-AGGTCAnnnTGACCT-３’ 脂溶性ホルモンの作用機構 ステロイドホルモンが受容体に結合 HspがはずれてDNA結合部位が露出 ニ量体となってDNAのHREに結合 下流の遺伝子の転写を促進 タンパク質合成 神経系と内分泌系の接点 神経分泌細胞であるオキシトシンニューロン やバソプレッシンニューロンへは、他の ニューロンからの入力がある オキシトシンを例に取れば、乳首からの 吸引刺激が視床下部のオキシトシン産生 ニューロンへ伝えられる オキシトシンニューロン オキシトシンニューロンは オキシトシンと言うアミノ酸9個のペプチド ホルモンを産生する 神経情報を受け取ると、電気的信号が軸索 を伝導し、軸索末端からオキシトシンが 分泌される 神経情報と内分泌情報のカップリングが おこなわれている 視床下部-主葉系でも 日の長 さや温 度など の神経 情報 分泌が変動する 神経情報から内分泌情報へ こうして、神経情報が内分泌情報に変換 される 視床下部は、神経情報と内分泌情報の 接点として、非常に重要。自律神経系の 中枢でもある