Transcript Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz

Der Diabetiker mit
Niereninsuffizienz
Marcus Säemann
Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse
MedUni Wien
Österreichische Bevölkerung
1991 und 2030
2030
1991
80.000
40.000
20.000
60.000
20.000
60.000
80.000
40.000
Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst
drei mögliche Defekte
Insulinmangel
Pankreas
Hyperglykämie
Muskel und
Fettgewebe
Leber
Übermäßige
Glukoseproduktion
Insulinresistenz (verminderte
Glukoseaufnahme)
Management der Nephropathie bei Diabetes
 Verlauf und Epidemiologie
 Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
Diabetische Nephropathie
- aus Sicht des Pathologen
Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten
Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion
Adipositas
Albuminurie-assoziierte
Hypertonie
Erkrankung
Diabetes
Reduzierte Nephronzahl ?
Proteinurie-assoziierte
Erkrankung
Hohes CV Risiko
GFR
Hyperglykämie
Hypertonie
Funktionelle Störungen
Potentiell reversibel
Progressive Störungen
Morphologische Veränderungen
Zeit
Stadieneinteilung der diabetischen
Nephropathie
ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009
Pathogenese der diabetischen Nephropathie
Wang S, NDT 2008
Meier M, NDT 2007
Definition der Eiweißausscheidung
Wie sollen wir messen?
befristete
Urinsammlung
(„Nachtharn“)
µg/min
Normal
< 20
Mikroalbuminurie 20-200
Makroproteinurie > 200
24 StundenUrinsammlung
Albumin/Kreatinin-Ratio
(Spontanharn)
mg/24h
mg/g
< 30
30-300
> 300
< 30
30-300
> 300
Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn):
Albumin/Kreatinin Ratio in „mg/g“ entspricht Albuminurie in „mg/24h“
(für Mikroalbuminurie)
Eiweiß-Kreatinin Ratio in „g/g“ entspricht Proteinurie in „g/24h“
(bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend)
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie
NHANES 1988-1994
1197 Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre
171 (13%) eGFR < 60ml/min
64%
Kramer HJ, JAMA 2003
„Vaskulär – hypertensive“ Nephropathie
3297 Typ-2 Diabetiker
15,3% eGFR < 60ml/min
eGFR < 60 ml/min
50
40
%
30
20
10
0
Gesamt
Normoalbuminurie
Mikroalbuminurie
Makroalbuminurie
Yokoyama H, NDT 2009
Diabetische Nephropathie
Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien
1. Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %)
2. Blutdruck-Optimierung
RR-Ziel < 130 / 80 mmHg
RR-Ziel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/24h
3. Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern
zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie
ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009
Risikoreduktion durch Senkung des HbA1c
von 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS
Risikoreduktion
12%
25%
16%
24%
21%
33%
Komplikationen
sämtliche Diabeteskomplikationen
mikrovaskuläre Komplikationen
Myokardinfarkt
Kataraktoperation
Retinopathie (12 Jahre)
Albuminurie (12 Jahre)
Signifikanz
p = 0.029
p = 0.0099
p = 0.052
p = 0.046
p = 0.015
p = 0.000054
ukpds
Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas
Transplantation
NEJM 1998
Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!
11140 Patienten mit DM-2
Diabetesdauer  8 Jahre
Alter  66 Jahre
HbA1c  7,5%
32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese
Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie
Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod
mikrovaskuläre Endpunkte
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle!
11140 Patienten mit DM-2
Diabetesdauer  8 Jahre
Alter  66 Jahre
HbA1c  7,5%
32% „positive“ kardiovaskuläre Anamnese
Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie
Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod
mikrovaskuläre Endpunkte
ADVANCE, Patel A, NEJM 2008
Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?
Blutdruck bei diabetischer Nephropathie
IDNT-Studie
1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie
follow-up  2,6 Jahre
Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen „Outcome“ !
IDNT, Pohl MA, JASN 2005
Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System
ADVANCE
Patel A, Lancet 2007
De Galan, JASN 2009
2482 Patienten CKD stage 1 or 2
2033 Patienten CKD stage >/=3
BENEFIT in allen CKD-Stadien !
ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J 2010
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System
Angiotensin II
ACE-H, ARB
Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade?
- Was ist wichtiger?
IDNT-Studie
1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie)
follow-up  2,6 Jahre
IDNT, Pohl MA, JASN 2005
Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2
Proteinurie-Reduktion und renale Prognose
RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007
Blutdrucksenkung vs. RAAS-Blockade
RENAAL Studie
Unbehandelt
Placebo
RAS Blockade
(nur Blutdrucksenkung)
GFR Abfall (ml/min/Jahr)
12
5,2
4,4
6%
56%
10:1
zusätzlich:
- antiproteinurischer Effekt
- Erleichterung der RR-Einstellung
RAAS-Blockade
- auch bei erhöhtem Serumkreatinin!
RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004
Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mit
diabetischer Nephropathie gesenkt werden?
IDNT-Studie
1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie
follow-up  2,6 Jahre
Pohl MA, JASN 2005
RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate!
Berl T, JASN 2005
„Sehr strenge“ Blutdruckkontrolle beim Typ-2
Diabetiker – wirklich sinnvoll?
4733 Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHg
RR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg
ACCORD, Cushman WC, NEJM 2010
Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie
Normal
Mikroalbuminurie
ROADMAP
BENEDICT
J-MIND
DIRECT-1 und –2
Mauer et al. (NEJM)
EUCLID
VARIETY
IRMA-2
ADVANCE
LIFE
Proteinurie
Collaborative Study
RENAAL
IDNT
MICRO-HOPE
Management der Nephropathie bei Diabetes
 Verlauf und Epidemiologie
 Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes
DPP-4 Hemmer (GLP-1)  Appetit, Magenentleerung, Insulin
Gliptine
Major Targeted Sites of Oral Drug Classes
Pancreas
Beta-cell
dysfunction
Sulfonylureas
Liver
Meglitinides
Muscle
and fat
DPP-4 inhibitors
GLP-1
Hepatic glucose
overproduction
Biguanides
↓Glucose level
Insulin
resistance
Gut
TZDs
TZDs
Biguanides
DPP-4 inhibitors
Glucose
absorption
Alphaglucosidase
inhibitors
Biguanides
No Single Class of Oral Antihyperglycemic
Monotherapy Targets All Key
Pathophysiologies
Major Pathophysiologies
AlphaGlucosidase
Inhibitors1,2
Insulin
deficiency
Meglitinides3

SUs4,5
TZDs6,7
Metformin8


Insulin
resistance


Excess hepatic
glucose output


Intestinal
glucose
absorption

DPP-4
Inhibitors


Diabetes treatment: the practical
issues
• Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia
• Reduced glucose variability
• Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell
function
• Use meds that have the least side-effects
• Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart,
vascular inflammation, microalbuminuria)
Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD
Dosis-Reduktion
Insulin
Liraglutide
Dosis-Reduktion
Exenatide
Sitagliptin
Glitazone
Miglitol
Acarbose
Repaglinide
Dosis-Reduktion
Glimepiride
Dosis-Reduktion
Gliclacide
Gliquidon
Metformin
GFR
> 60 ml/min
30-60 ml/min
< 30 ml/min
Hämodialyse
Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)
Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients
Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009
Abbau von Insulin
gesund
Insulin sc., iv.
LEBER
40 – 50 %
first pass
reduziert
NIERE
30 – 40 %
40 – 50 %
Muskel und
Fettgewebe,
andere Gewebe
10 – 30 %
=
Hypoglykämieursachen bei Diabetes
(Ursache hypoglykämisches Koma)
Prozent %
100
50
85
66
35
33
0
älter als
60 Jahre
Niereninsuffizienz
Diätfehler
Infektionen
8
Lebercirrhose
16
maligne
Neoplasie
Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281
Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien
(Ursache hypoglykämisches Koma)
Prozent %
100
50
55
24
14
14
6
0
Insulin
Insulin
plus
Sulfonylharnstoff
Insulin
plus
Metformin
Sulfonylharnstoffe
Sulfonylharnstoffe
plus
Metformin
Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281
Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse
 Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz
 Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie
 „falsch hohe“ BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®)
 HbA1c „falsch“ insbesondere bei Werten > 7,5%
 Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD?
Williams (Kidney Int 2006)
Shurraw (AJKD 2010)
Hayashino (Diabetologia 2007)
Kalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007)
Drechsler (Circulation 2009)
Williams (CJASN 2010)
23.504 Patienten
1484 Patienten
1569 Patienten
82.933 Patienten
1255 Patienten
24.875 Patienten
HbA1c
Keine Korrelation
Keine Korrelation
> 7,3% Mortalität
> 10% Mortalität
> 8% Mortalität
> 10% Mortalität
HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010)
STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien
Management der Nephropathie bei Diabetes
 Verlauf und Epidemiologie
 Progression – Kann man sie verzögern?
Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz
Überlegungen zur Nierenersatztherapie
Adjusted five-year survival,
by modality & primary diagnosis
Figure 6.8 (Volume 2)
Incident dialysis patients &
patients receiving a first
transplant in the calendar
year. All probabilities
adjusted for age, gender, &
race; overall probabilities
also adjusted for primary
diagnosis. All ESRD
patients, 2005, used as
reference cohort. Modality
determined on first ESRD
service date; excludes
patients transplanted or
dying during the first 90
days. Five-year survival
probabilities noted in
parentheses. Dialysis
patients followed from day
90 after initiation;
transplant patients followed
from the transplant date.
USRDS 2009 ADR
PD oder HD?
620.020 HD-Patienten, 64.406 PD-Patienten
kein DM, < 65J
keine Komorbidität
kein DM, < 65J
 1Komorbidität
kein DM, > 65J
 1Komorbidität
DM, < 65J
keine Komorbidität
DM, < 65J
 1Komorbidität
DM, > 65J
 1Komorbidität
USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med 2010
Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!!
Ojo A et al., Transplantation. 71(1):82, 2001
Pancreas-Tx is a live-saving procedure
Morath C et al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010
NTx bei DM2 ?
NTX und Patienten Überleben . . .
Hjelmesaeth J. et al., Kidney Int 2006;69:588
Zusammenfassung
Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einer
dialysepflichtigen Niereninsuffizienz
Blutzuckereinstellung
HbA1c-Ziel 6,5-7,0% zur Prävention der Nephropathie
HbA1c-Ziel 7,5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgen
sowie bei Dialysepatienten
cave Hypoglykämie-Vermeidung!
Blutdruckkontrolle
RR-Ziel < 130/80 mmHg
RR-Riel < 125/75 mmHg bei Proteinurie > 1g/Tag
cave RR < 120/70 mmHg!
Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems
Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz
Transplantation !!!