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DHA EN FIBROSIS QUISTICA
DR.CARLOS BOUSOÑO GARCIA
Oviedo 20 de Mayo de 2010
Ácidos grasos polinsaturados de cadena larga
w-3
ácido α-linolénico (LNA)
ácido eicosapentanoico (EPA)
ácido docosahexanoico (DHA)
w-6
ácido linoleico (LA)
ácido araquidónico (AA)
En el organismo, el LA y el ALA
compiten por el metabolismo de la
enzima Δ6-desaturasa.
Se ha sugerido que esto es
importante para la salud ya que un
consumo demasiado elevado de LA
puede reducir la cantidad de Δ6desaturasa disponible para el
metabolismo del ALA, lo que podría
incrementar el riesgo de sufrir
enfermedades cardíacas.
Esta hipótesis viene respaldada por datos que muestran que en los últimos
150 años el consumo de omega-6 ha aumentado y disminuido el de omega-3
en paralelo con el aumento de enfermedades cardíacas. Por esta razón, se
intenta buscar una proporción “ideal” de ácidos grasos omega-6 y omega-3
en la dieta.
Consumo
El consumo recomendado de omega-3 varía
entre países, situándose entre el 0,5 y el 2% de
la energía total, mientras que el consumo
recomendado de ALA está entre el 0,6 y el 1,2%
de la energía, o 1-2 g/día.
Un estudio realizado sobre el consumo
alimentario de varios tipos de grasas halló que el
consumo real de ALA varía desde los 0,6 g/d
(Francia y Grecia) hasta los 2,5 g/d (Islandia)
entre la población masculina y de 0,5 g/d
(Francia) a 2,1 g/d (Dinamarca) entre la
femenina.
En la mayoría de los casos el consumo es demasiado bajo, por lo que
aumentar el consumo de alimentos ricos en omega-3 sería beneficioso
para casi todas las dietas. Esto puede lograrse, por ejemplo,
consumiendo pescado azul una o dos veces por semana, y sustituyendo
el aceite de girasol por aceite de colza.
 En la FQ existe una
deficiencia de AGE y se
encuentran niveles anómalos en
plasma, hematíes y en
membranas celulares. Existen
niveles descendidos de linoleico
y docosahexanoico con
incremento en AG
monoinsaturados
 Se postula que un aumento
en la liberación de araquidónico
de las membranas celulares
podría contribuir a la
fisiopatología de la enfermedad
La deficiencia de W3 en
membranas del epitelio
pulmonar podría exacerbar
la respuesta proinflamatoria
Se ha propuesto la suplementación
con diversos AG (DHA, EPA, GLA)
como una forma de modular la
respuesta proinflamatoria
Figure 2: Desaturation, elongation, and retroconversion of omega-6 and omega-3
polyunsaturated fatty acids
Figure 3: Oxygenase-derived metabolites (eicosanoids) from AA (n-6)
(Coste, Clinical Biochemistry 2007)
Estudios de suplementación con AG
Autor
N
Cristophe, 1992
9
Cristophe, 1993
9
Henderson, 1994
Lawrence, 1993
18
12
Lepage, 2002
De Vizia, 2003
Duración/Estudio
4 semanas
Suplementación
Resultados
Cápsulas GLA
Mejoría capacidad vital
Cápsulas w-3
Mejoría parcial perfil fosfolípidos
6 semanas / RC
6 semanas / RC
Cápsulas EPA + DHA
EPA oral
Mejoría perfil fosfolípidos
Mejora volumen esputo y FEV1
73
30
12 meses / RC
8 meses
5n-6/1n-3 oral
Cápsulas DHA / EPA
Mejora peso y perfil fosfolípidos
Mejora fosfolípidos y menos AB
Caramia, 2003
14
2 meses / RC
Aceite oliva+soja
Seguro
Lloyd-Still, 2005
20
6 meses / RC
DHA algas
Mejora perfil fosfolípidos en
plasma, eritrocitos y biopsia rectal
No efectos clínicos
1 mes / RC
Panchaud, 2006
17
6 mese / RC
Olveira, 2006
17
12 meses
Mejoría perfil fosfolípidos plasma
DHA / EPA / GLA /
Esteárico oral
Mejora fosfolípidos y parámetros
inflamatorios
Cápsulas EPA+GLA+
linolénico
Mejora masa magra y dinamometría
Mejora fosfolípidos y parámetros
inflamatorios
Menos reagudizaciones y AB
Estudios de suplementación con AG
MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA
• La última revisión Cochrane sobre el empleo de AGE de la serie omega-3
en FQ, concluye que hay de momento poca evidencia, dados los escasos
estudios realizados, para recomendar la suplementación con omega-3 en
pacientes con FQ, aunque en los trabajos realizados no se han observado
efectos secundarios importantes.
•Estados Unidos.
• Dos ensayos clínicos en marcha en fase II con DHA.
• Uno de ellos, está estudiando el efecto que la suplementación con DHA
a corto plazo (4 semanas) tiene sobre la inflamación pulmonar valorada a
través de la medida del 8-isoprostano-PGFα en el condensado de aire
exhalado.
• El otro ensayo, a largo plazo (12 meses), está valorando la
suplementación de DHA en la fórmula adaptada en niños mayores de 2
meses, teniendo como objetivo principal la valoración del estado nutricional
y la evolución de la elastasa 1 fecal (marcador de la IP).
Los estudios manifiestan que es posible:
 Mejorar el perfil de AG
 Disminuir parámetros inflamatorios
 Mejorar parámetros clínicos (reducción de infecciones,
mantenimiento masa muscular)
Batal: “Potential utility of plasma fatty acid analysis in the diagnosis of CF”.
Clinical Chemistry, 2007
PROTOCOLO CAIBER
Consorcio de Apoyo a la Investigación
Biomédica en Red (CAIBER)
Código DHA-FQ-1
Versión 2: 29-11-2010
TITULO:
ESTUDIO DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON ÁCIDO
DOCOSAHEXANÓICO SOBRE LA INFLAMACIÓN PULMONAR, SISTÉMICA E
INTESTINAL EN PACIENTES CON FIBROSIS QUÍSTICA
Investigador principal en el Hospital Universitario Ramón y Cajal:
Adelaida Lamas Ferreiro
Teléfono y Fax: + 34 91 3368092 / + 34 91 3368417
Correo electrónico: [email protected]
HIPOTESIS DE TRABAJO
• La Fibrosis Quística (FQ) es un
trastorno hereditario
secundario al funcionamiento
alterado de la proteína CFTR.
En esta enfermedad hay un
estado de inflamación
permanente, a nivel pulmonar,
intestinal y sistémico desde
edades precoces de la vida
asociado, entre otros síntomas,
a un estado de infección
crónica, sobre todo a nivel
pulmonar.
•Los pacientes con FQ tienen alteración de los Ácidos Grasos
Esenciales (AGE), con un aumento del Ácido Araquidónico (AA) y
déficit del Ácido Docosahexanóico (DHA) asociado a un cociente ω-6/
ω-3 aumentado, lo que favorece un estado de inflamación
permanente y mal regulado.
HIPOTESIS DE TRABAJO
• La estrategia del tratamiento
antiinflamatorio tiene dos
objetivos: el primero es inhibir las
señales proinflamatorias y la
respuesta excesiva de los
neutrófilos, y el segundo, la
neutralización de los productos
neutrofílicos (elastasas y otras
proteasas; ADN y sustancias
oxidantes).
•Parece que el control de la inflamación, sobre todo a nivel pulmonar, es
muy importante para frenar el círculo vicioso de obstrucción-inflamacióninfección y prevenir el deterioro de la función pulmonar, por lo que se
debe iniciar en etapas precoces de la vida.
HIPOTESIS DE TRABAJO
•
•
Los estudios en animales demostraron
que la administración de DHA oral a
ratones recién nacidos promueve la
diferenciación de los neumocitos tipo II
y favorece la mayor producción de
surfactante.
Los estudios de suplementación de
DHA en ratones cftr-/cftr- demostraron
su utilidad para corregir la alteración
del perfil de AGE, aumentando los
niveles de DHA y disminuyendo los de
AA, lo que se asoció a una
modificación de la anatomía
pancreática (disminución de la
dilatación de los acinis pancreáticos) y
a una mejoría de la estructura de la
vellosidad intestinal 22.
•Este mismo estudio demostró que la suplementación con DHA revertía
este fenómeno. Se constató que estos efectos eran específicos de la
administración del DHA y no se producían cuando se administraban otros
ácidos grasos o aceites de pescado. Lo cual sugiere que la administración
exógena de DHA puede tener un papel en la corrección bioquímica de la
alteración del perfil de los AEG y también un potencial como terapia
antiinflamatoria en FQ.
Solicitante: Consorcio de Apoyo a la
Investigación Biomédica en Red (CAIBER)
•
Para ello, se realizará un ensayo clínico en fase IV,
multicéntrico (en los dos hospitales de la Comunidad de
Madrid que son las Unidades de Referencia para el Cribado
Neonatal de esta enfermedad) y en HUCA de Asturias,
controlado, doble ciego y paralelo en pacientes mayores de
2 meses (muestra estimada de 100 enfermos) aleatorizados
a recibir suplementación dietética diaria con DHA o placebo
durante 12 meses.
Solicitante: Consorcio de Apoyo a la
Investigación Biomédica en Red (CAIBER)
OBJETIVO PRINCIPAL
Estudiar si la administración de DHA a largo plazo (12 meses), a dosis de
50 mg/Kg/día, en pacientes mayores de 2 meses diagnosticados de FQ
disminuye la inflamación pulmonar [valorada por niveles de Interleukina
(IL) IL-8 en esputo inducido (EI) o aspirado nasofaríngeo (ANF)], intestinal
(valorada por niveles calprotectina en heces) y sistémica (valorada por
niveles IL-8 en suero) en comparación con placebo.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Si DHA mejora los parámetros clínicos.
Si DHA retrasa la aparición de la primera exacerbación
pulmonar.
Si DHA produce modificaciones sobre la IPE y la
necesidad de enzimas pancreáticos.
Si DHA produce modificaciones sobre el perfil de AGE
en plasma y membrana de eritrocito.
Si DHA produce modificaciones sobre otros marcadores
inflamatorios a nivel pulmonar y sistémico.
Si DHA produce modificaciones sobre la microbiota de las
colonizaciones bacterianas de las muestras respiratorias.
Si DHA produce modificaciones en los parámetros nutricionales.
Si DHA produce modificaciones en la calidad de vida.
Determinar la seguridad en pacientes mayores de 2 meses.
Alimento dietético en condiciones de uso especiales
experimental: una solución de aceite de microalga Schizochytrium
sp con contenido en DHA del 35%, aceite de girasol, emulgente (E322), antioxidantes (E-304i y E-306) y aromas naturales (extracto
de romero)] a dosis de 50 mg/Kg/día), siendo la dosis máxima de 3
gramos/día.
Alimento dietético control: placebo
S.L.U. con el mismo sabor, color, olor y textura y a las mismas dosis
que el fármaco a estudio
Figura 1.
Estructura espacial del acido Docosahexanóico DHA
Variables principales de valoración
Se estudiarán las modificaciones que la suplementación a largo plazo (12 meses)
con DHA produce sobre la inflamación pulmonar (valorado a través de los
niveles de IL-8 en EI o ANF), intestinal (valorado a través de los niveles de
calprotectina fecal en heces) y sistémico (valorado a través de la determinación
de IL-8 en suero).
Población en estudio y número total de pacientes
Pacientes con Fibrosis Quística mayores de 2 meses
Número total 100 pacientes.
Duración del tratamiento
1 año.
Calendario y fecha prevista de realización
Junio 2011-Junio 2013
El periodo de reclutamiento será de 12 meses, la duración del tratamiento será
de 12 meses. La duración prevista del estudio es de 24 meses.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
1)Pacientes con FQ de edad mayor de 2 meses y cuyos
padres/tutores o ellos mismos, en caso de ser mayores de
edad, acepten participar en el estudio y firmen del
consentimiento y/o asentimiento informado,
2) Capacidad para la realización de una espirometría en > de 6
años con valores reproducibles o capacidad para realizar el
Índice de Aclaramiento Pulmonar-IAP- en < de 6 años,
3)FEV1 en > de 6 años, para su edad, sexo, peso y talla, superior
al 30%,
4)Capacidad de realización de la técnica de esputo inducido en
> de 6 años,
5) Tolerancia clínica a la suplementación con DHA,
6) Situación clínica estable y ausencia de tratamiento
antibiótico oral o intravenoso en las 2 semanas previas a su
inclusión.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
1)Tratamiento con corticoides orales, antiinflamatorios no esteroideos,
anticoagulantes y antiplaquetarios (ticlopidina, clopidogrel,
dipiridamol).
2)Recuento plaquetario < 50.000/mm3.
3)Alteración hepática (aumento de las aminotransferasas 3 veces los
límites normales o hipertensión portal).
4)Tiempo de protrombina < 90%.
5)Colostasis grave (aumento de la bilirrubina directa por encima de 2
para el límite normal de su edad).
6. Hipoalbuminemia grave (albúmina en sangre < de 2,5 g/ml).
7. Insuficiencia renal.
8. Ingreso hospitalario o administración de antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas
previas al inicio del estudio.
9. Haber sufrido un episodio reciente (menos de 4 semanas) de hemoptisis amenazante,
10. Cambios en el tratamiento habitual en las 2 semanas previas al inicio del estudio y
11. Presencia de alteraciones que, a juicio del investigador, pudieran comprometer la seguridad
del paciente.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
Retirada del estudio.
• El paciente podrá suspender su
participación en el estudio en
cualquier momento que lo
desee.
• A su juicio y criterio, el médico
investigador podrá también
decidir la retirada de un
paciente del proyecto si este no
cumpla las normas del
protocolo o por su seguridad.
ASPECTOS ETICO-LEGALES
• El ensayo se llevará a cabo de acuerdo a las recomendaciones para
ensayos clínicos y evaluación de fármacos en el hombre, que figuran en
la Declaración de Helsinki, y sus sucesivas revisiones y en la actual
Legislación Española en materia de ensayos clínicos.
• Los investigadores se atendrán a las normas de Buena Práctica Clínica
(BPC), conocerán y seguirán los procedimientos normalizados de trabajo
de las Unidades de Fibrosis Quística de los Hospitales Universitarios
Ramón y Cajal, Doce de Octubre y HUCA.
• La información difundida y obtenida por la puesta en marcha del
presente estudio es considerada confidencial. Los sujetos del estudio se
identificarán mediante un código numérico y todos los datos tratarán de
acuerdo lo establecido en la LOPD 15/1996. El tratamiento de las
muestras se realizará de acuerdo o la ley de Investigación Biomédica
14/2007.
Responsabilidad de los participantes en el
ensayo
• Antes del inicio del estudio, la siguiente información deberá
estar en poder del investigador principal:
• -Documentación, por escrito, de la aprobación por el Comité
de Etica e Investigación Clínica del Hospital (CEIC) del estudio
y del documento de Consentimiento Informado.
• -Una copia del Consentimiento Informado aprobado por el
CEIC.
• El investigador se comprometerá a seguir rigurosamente las
normativas establecidas en el protocolo del estudio.
• El personal sanitario del Centro deberá ser informado sobre la
realización del estudio y sobre la confidencialidad de los
datos.
Muchas Gracias