Transcript Atelier FQ

O
5
4
3
6
7
H 3C
H
8
1
N
N
2
C 2H 5
Nalidixic acid
Andersson et al, J Antimicrob Chemother 2003 51, Suppl. S1, 1–11
O
O
Cœur et FQ

Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le
risque arythmogène de ces différentes
fluoroquinolones ? :
Lomefloxacine
 Moxifloxacine
 Levofloxacine
 Ciprofloxacine
 norfloxacine

Cœur et FQ

Sauriez vous classer (élevé, modéré ou faible) le
risque arythmogène de ces différentes
fluoroquinolones ? :
Lomefloxacine  Moxifloxacine ++
 Levofloxacine +
 Ciprofloxacine +
 norfloxacine +

Le risque de rupture tendineuse sous FQ
est (vrai ou faux ?) :



Plus élevé chez les sujets les plus agés
Non influencé par la prise de corticoïdes
Plus élevé sous ofloxacine que sous
ciprofloxacine
Increased risk of Achilles tendon rupture with
quinolone antibacterial use, especially in elderly
patients taking oral corticosteroids
Van der Linden PD et al. Arch Intern Med, 2003


Etude cas-témoins : 1367 cas, 50000 témoins
Résultats : OR rupture tendineuse
Exposition aux FQ : 4,3
 > 60 ans sans corticoïdes : 5,3
 > 60 ans + corticoïdes : 17,5
 60-79 ans : 6,4
 >80 ans : 20,4
 >60 ans :




Ofloxacine 28,4
Norfloxacine 14,2
Ciprofloxacine 3,6
Toxicité des fluoroquinolones …
• Formation de complexes avec les ions métalliques (Fe, Al, Mg, Ca)
• Phototoxicité [Bay 3118, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Fleroxacin]
• Interactions: inhibition Cyt P 450
• Toxicité SNC (recepteur GABA)
• Gastrointestinale
• Cartilage
• Renale (cristallurie, hematurie, néphrite interstitielle, IRA)
• Cardiaque (allongemnent QT) [Sparfloxacine, Grepafloxacine,
Moxifloxacine]
• Hépatotoxicité [Temafloxacin, Trovafloxacin]

Les nouvelles fluoroquinolones (Lévofloxacine,
moxifloxacine) sont plus actives que les
anciennes sur (VRAI ou FAUX) :
les streptocoques
les entérobactéries
Pseudomonas aeruginosa
Bacteroides fragilis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydiae pneumoniae
In vitro activity of quinolones
NAL
MIC50 (µg/mL)
CIP
MXF
E. coli
P. aeruginosa
B. fragilis
S. aureus
4
>64
>64
32
0.01
0.25
2
0.5
0.06
4
0.25
0.03
S. pneumoniae
B. anthracis
>64
4
1
0.06
0.125
-
FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS
Inhibition multiplication/pas de mutation
Multiplication et mutations possibles
T>CMI
Inefficacité anti-bactérienne
Pharmacodynamie des fluoroquinolones in vitro
Log10 CFU/mL
9
Tobramycine
Ciprofloxacine
Ticarcilline
8
7
6
5
Control
0.25 MIC
1 MIC
4 MIC
16 MIC
64 MIC
4
3
2
0
B Fantin
2
4
6
0
2
4
6
0
2
4
6
8 Time (h)
Leggett et al. Scand J Infect Dis, 1990
Paramètre PK/PD prédictif de l’activité de la ciprofloxacine
chez 74 patients avec infections respiratoires basse sévères
90
80
% de succès
70
60
50
bactério
clinique
40
30
20
10
0
0 - 62,5
62,5 - 125
125 - 250
250 - 500
> 500
ASC/CMI
B Fantin
Forrest et al., AAC 1993
Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les
bactériémies à P. aeruginosa
Probabilité de guérison
>90% si:
Pic/CMI> 8
ou
ASC/CMI > 123
.
B Fantin
Zelenitzky et al, JAC 2003
Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique
et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa
(> 1800 mg
CA-SFM: cc : 1 µg/ml
B Fantin
Zelenistsky et al., AAC 2005
Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions



Concentration et dose-dépendance
Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité
Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo:



Pic/CMI > 12
ASC/CMI # 125 pour infections sévères de
réanimation
Impact majeur de toute élévation de la CMI
sur la probabilité d’atteindre la cible.
B Fantin
Fluroquinolones : données pharmacocinétiques
Souche R >2 mg/l
Norflo
Peflo
Ciproflo
Oflo
Levoflo
Moxiflo
Gemiflo
Dose
mg
Cmax
mg/l
CMI pour
pk/CMI = 10
AUC
mg.h/l
CMI pour
AUIC = 125
400 x 2
400 x 2
500 x 2
200 x 2
500
400
600
1.6
4.6
1.5
3.1
5.7
3.3
4
0.2
0.4
0.2
0.4
0.8
14
108
17
66
73
30
24
0.1
1.0
0.1
0.4
0.4
0.2
0.2
0.2
0.4
?????.......

Classez par ordre d’activité croissante sur S.
pneumoniae les fluoroquinolones suivantes :
Ofloxacine
Lévofloxacine
Gemifloxacine
Ciprofloxacine
Moxifloxacine
Nouvelles fluoroquinolones « respiratoires »: POURQUOI ?
La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones
1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta
lact +, Lp et autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN
 SECURITE EN PROBABILISTE
2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demivie longue, diffusion et concentration tissulaire +++
FACILITES D ’ADMINISTRATION
L ’opportunité d ’une réelle diversification de
prescription/pression AB: regain de sensibilité …
Nouvelles fluoroquinolones
Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais
graves …. réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque
molécule = est ce le problème?
 Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée,
digestive, cutanée, S. pneumoniae ….
Paramètres PK/PD d’activité in vivo des fluoroquinolones
anti-pneumococciques
Objectifs Pk/Pd: Pic/CMI = 10/15 et AUC/CMI = 50 à 150
FQ
CMI9 CPM90
0
Levo
500
1
500x2
Moxi
400
8
0.25 2
Pic
ASC
0-24 h
Pic/C
MI
T>CPM ASC/
CMI 90
5.7
48
96
5.7
0
48
18
4.5
48
96
18
190
D’après Hansen, AAC 2004
Quinolones antipneumococciques : concentrations
sériques et pulmonaires au pic
mg
Cmax Muqueuse
mg/
bronchique
l
ELF
MA
MOX
400
3,3
5,5
24,4
61,8
GAT
400
3,2
5,32
6,16
77,3
TRO
200
1,4
1,52
3
19,1
GRE
400
1,82
5,32
27,1
278
SPA
400/200
1,2
4,4
15
53,7
LEV
500
4,9
6,5
9
41,9
Adapté de Ball P. In : Hooper DC, Quinolone Antimicrobial Agents, ASM 2003
Résistance/pneumocoque (CMI > 2 mg/l péni et > 4 mg/l
AMOX/CTX/CRO) / poumon/adultes ….
(CNR, E.Varon 2007)





Pénicilline ≈ 4,2%
Amoxicilline ≈ 0,7%
CIIIG anti-Sp (CTX/CRO) ≈ 0%
Macrolides ≈ 50% Sp et > 80% si Sp péni I/R
FQ anti-Sp (LVX/MXF) ≈ 1/2% ( mais réservoir de
mutants de 1er « bas niveau » Par C,GyrA, efflux ≈ 3% …
résistance)

Glycopeptides, rifampicine, pristinamycine ≈ 0%
CID 2008; 46:1499-09



Prospective, multicentrique, randomisée, double aveugle
de non-infériorité moxifloxacine ( 400 mg/j)IV/PO vs
levofloxacine (500 mg x 2) + ceftriaxone (2 g/j)
Seulement 10% de patients hospitalisés en Réa …
55% de patients hypoxémiques (PaO2 < 60 AA)…
moxi
Et en REA ….
Chest 2005
Sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) non-infériorité non démontrée pour les pts avec VM
(50%) par manque de puissance (≈ 70 pts
/Gr)….mortalité de 15/25%
Pas de monothérapie par FQ anti-Sp dans PAC « de REA »

Utilisez-vous une fluoroquinolone pour une
infection respiratoire à pneumocoque de
l’adulte dans ce cas ?
Norfloxacine
Ciprofloxacine
Lévofloxacine
Moxifloxacine
R
R
S
S
Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la
résistance = OUI …
Echecs cliniques et bactériologiques documentés
nombreux (lévofloxacine)
Emergence de souches résistantes sous traitement suboptimal et dans des conditions épidémiologiques
particulières (lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)
Echecs de traitement de PAC

Patients non préalablement exposés aux
fluoroquinolones

Patients préalablement exposés aux fluoroquinolones
(BPCO) et/ou porteurs de souches de sensibilité
diminuée aux FQ :

ParC + GyrA (Haut niveau de résistance aux FQ)

ParC (Bas niveau de résistance aux FQ)

GyrA (Bas niveau de résistance aux FQ)
Davidson R, NEJM 2002; 346 : 747-750
Ross JJ, NEJM 2002; 347 : 65-66
Perez-Trallero, EID 2003; 9 : 1159-62
Anderson KB, CID 2003; 37 : 376-81
Pathogènes liés aux cellules: vrai ou
faux ?





Toutes les FQ ont la même activité sur les
pathogènes liés aux cellules
Ceci n’est vrai que pour Legionella
La moxifloxacine est la plus active sur
mycoplasme et Chlamydia
La ciprofloxacine est la moins active sur
Mycoplasme.
Aucune fluoroquinolone n’est aussi active que
l’érythro sur mycoplasme
« Atypiques »
M. pneumoniae
(n=31)
C. pneumoniae
(n=11)
L. pneumophila
(n=85)
CMI50 (µg/ml)
Moxiflo
0.12
0.06
0.016
Levo
1
0.12- 0.5
0.008
Cipro
2
0.25- 4
0.008
Oflo
1
0.5
0.015
Doxy
0.25
0.25
-
Erythro
 0.015
-
1
Clarithro
-
0.03
0.06
Azithro
-
0.12
0.5
Rifamp
-
-
0.008
???????.........
LP
Legionella pneumophila
Antibiotique
CMI (mg/L)
50% 90% Extrêmes
% de viabilité (± ET) à
1CMI
8CMI
Lévofloxacine
0,01 0,03
0,01-0,03
0,18 ± 0,029
0,044 ± 0,0004
Moxifloxacine
0,03 0,06
0,01-0,06
0,64 ± 0,174
0,044 ± 0,003
Ciprofloxacine
0,03 0,03
0,01-0,06
0,973 ± 0,176
0,117 ± 0,050
Erythromycine
0,5
1,0
0,12-1,0
32,49 ± 3,66
26,07 ± 3,94
Azithromycine
0,25
2,0
<0,06-2,0
25,97 ± 5,72
19,25 ± 5,2
Clarithromycin
e
0,03 0,06
0,03-0,06
28,87 ± 4,27
22,4 ± 3,95
Télithromycine
0,12 0,25
0,01-0,25
11,61 ± 3,66
8,25 ± 3,87


Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines,
carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase)
Actuellement pas de résistance acquise en France
 Macrolides
Stout, IJAA 2005
 Fluoroquinolones
Légionellose: Macrolides ou quinolones?

Meilleure activité intrinsèque globalement pour les
nouvelles quinolones

Meilleure activité pour les nouveaux macrolides

Azithromycine supérieure aux autres macrolides

Nouvelles quinolones montrent une meilleure
clearance bactérienne (modèles animaux)

Inflammation: inférieure pour azithromycine et
supérieure pour erythromycine, intermédiaire avec
FQ
CID, 2005, 40: 800-6
Legionellose grave/ID: Thérapie Combinée >
monothérapie???

Macrolide + rifampicine: traitement standard

Synergie macrolide + fluoroquinolone (in vitro, modèles…)

Antagonisme in vitro Fluoroquinolone + rifampicine …

Risque de hépatotoxicité réversible avec rifampicine

Etude rétrospective suggère un rôle potentiel de la
combinaison pefloxacine et erythromycine
 Fluoroquinolone
anti-pneumo + macrolide ou
rifampicine les 5 premiers jours (Consensus
2006)
Fluoroquinolones anti-pneumococciques et PAC:
oui...non??
NON car:
Pas d’impasse thérapeutique avec les B-Lactamines
 Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques
 Tolérance
 Coût
Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance
Echecs cliniques et émergences de souches résistantes sous Tr sub-opt
Impact en terme écologique (flores, Sp…?)
« FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams
CHEST 2001; 120: 1771-5
Nouvelles FQ anti-pneumococciques: OUI = laquelle et
quand?

« La meilleure »: CMI basse/Pk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible
pouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutants de
1er niveau/dose de charge

PAS si: Ttr antérieur par FQ (3 mois) /BPCO (colonisation-infections
récurrentes)/nosocomiale/nursing home

Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux bêtalactamines….

Allergie grave aux B-Lactamines

Avantage d’une monothérapie vs bithérapie en REA? ….

Stratégie globale médico-économique de prise en charge « cost-effective »:
diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies veineuses (relais
oral précoce, 1 prise), les durées de traitement (AB Conc-dépendant = « high
dose-short course »: 5j)….qualité de vie…
Traitement PAC sévère (Conf
Cons 06)
Si association probabiliste avec Beta-lactamine dans
PAV tardive: aminoside ou fluoroquinolone?





Diffusion tissulaire/conditions locales d’activité:
FQ > aminosides
Sensibilité de « base »: SD, Coli, Entérobactéries,
P.aeruginosa: aminosides > FQ 
épidémiologie locale
Bactéries intra-cellulaire (Lp): FQ +++ /
aminosides =0
Suivi thérapeutique: aminosides > FQ: dosages
faciles avec résultats rapides/objectifs Pk/Pd
connus
Tolérance: aminosides > FQ: aminoside
??« once-day » /Ttr court/suivi dosage facile
Paramètres pharmacodynamiques des FQ






Peu sensibles à l ’effet inoculum (aminosides aussi)
Effet post antibiotique court = pas de « once a day »
Bactéricidie C-dépendante maintenue sur les BGN en
phase de croissance lente ou stationnaire, diminuée sur
bactéries adhérentes à un matériau inerte
Augmentation des CMIs des FQ à pH acide (abcès,
pneumonie...), en anaérobiose (os), Ca, Mg à
concentration élevée
Augmentation des concentrations dans le poumon
infecté
Diminution de la libération d ’endotoxine….
P. aeruginosa
http://www.onerba.org
S. pneumoniae : impact des mécanismes de résistance
Souches
isogéniques
CMI (µg/ml)
PEF
NO
R
R6
8
8
TrGyrA
8
8
TrEff
8
32
TrParC
64
128
TrParC+GyrA
128
128
CIP
SPX
0.125
1-2
1
1
0.5-1
4
0.25
2
0.125
4
0.5
2
0.25
232-64 8-128 8-128
128
1
0.25
Varon et al., AAC 1999 ; Houssaye et al, AAC 2002
R si CMI > 2 mg/l …
LVX MXF
1
S. pneumoniae :
résistance aux FQ (IRBA) en France
Mécanisme de résistance (%)
N souches
ParC
Efflux
ParC+Efflux
GyrA
ParC+GyrA
Total
2000 - 2001
675
9 (1,3)
6 (0,9)
2 (0,3)
0
7 (1,0)
24 (3,5)
2002
965
14 (1,5)
8 (0,8)
1 (0,1)
0
14 (1,5)
37 (3,8)
2003
968
9 (1,0)
8 (0,9)
2 (0,2)
0
9 (1,0)
28 (3,1)
2004
980
10 (1,0)
17 (1,7)
1 (0,1)
0
8 (0,8)
36 (3,7)
Année
CMI extrêmes, mg/L
Lévofloxacine
1–2
2 – 16
-
4 – 32
Moxifloxacine
0,12 - 0,25
0,5
-
2 - ≥8
A détecter sur l’antibiogramme
à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)
Varon et al. Ricai 2005
Hoiby, Lancet 1997
Fluoroquinolone AUC/MIC90
ratios for S. pneumoniae
300
Total
Unbound
200
150
100
100
50
25
d
d
I3
20
EM
G
G
AT
40
0
M
O
X
V
LE
40
0
d
d
50
0
bi
d
75
0
CI
P
50
0
bi
d
0
CI
P
AUC/MIC ratio
250
Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998 (abstract F-87)
Turrnidge. Drugs 1999; 3(suppl 2):29–36
Chest 2005
Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO)
moxifloxacin is equivalent to IV ceftriaxone plus twice
daily IV/PO levofloxacin in the treatment of severe
community-acquired pneumonia requiring
hospitalization: the MOTIV study
A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau,
T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri
ECCMID 2006
Neuhauser et al., JAMA 2003
1994-2000
>35000 souches
CHV: 17%
Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de
bactériémies > 15 ans
50%
2003 (n=634)
Pénicilline
40%
Am oxicilline
Céfotaxim e
30%
20%
10%
0,8%
0,8%
0,3%
0%
<=0,016
0,032
0,064
β-lactamine
0,125
0,25
CMI (µg/m l)
0,5
CMI
critiques*
1
2
4
%
(µg/ml)
S
R
S
I
R

0,06
>1
58,5
33,0
8,5
Amoxicilline  0,5
>2
74,3
25,4
0,3
Pénicilline
*Ca-SFM 2005
Céfotaxime
 0,5
>2
(CNRP,
86,3 Rapport
13,7 d’activité
0 2004)
Thomas Ray G et al., CID 2005; 41: 441-9
%R
Cipro days of use
per 1000 pts-days
Paramètres PK-PD
Concentration (mg.L-1)
5
Cmax
4
MPC
3
2
AUCmsw
CMI
1
0
3
6
12
Temps (h)
MSW : Mutant Selection Window
Monothérapie ou association ?


Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études - nonaveugle – résultats

LVX (Leroy) : sélection des pts (choc exclu, critères de sévérité) manque de puissance - non-infériorité non démontrée pour certains pts
(VM) - delta : 15%...

MFX (Welte) : sévérité ? (recours à Trt IV - 17% PSI IV+V - exclusion
sepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « PAC
hospitalisées » tout venant
Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pb des traitements
antibiotiques antérieurs (FQ+++)
Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut être
négligé +++ - Yu 2004, Mills 2005)