Transcript sur le mésusage des antibiotiques et les résistances

Du bon usage au moindre usage
des antibiotiques
Un objectif du présent
pour préserver l’avenir
1
Requiem pour les antibiotiques
Chronique d’une mort annoncée
Il faut sauver les antibiotiques
Commission FMC de la SPILF
FFI - CNPI
2
Les résistances bactériennes
une évolution permanente
o
o
o
En Europe, 25.000 patients décèderaient chaque
année d’une infection à BMR qui n’a pas pu être
traitée *
Aucune prescription n’est sans risque / Toutes les
prescriptions d’antibiotiques jouent un rôle sur la
résistance
Il s’agit d’un enjeu de santé publique majeur : les
résistances bactériennes sont l’affaire de tous
Les antibiotiques :
un bien durable qu’il faut épargner
(d’après Mossialos E et al, LES-ABI Stockholm 2009)
3
3
Nouveaux antibiotiques
Recherche et développement
- ≥ 10 ans
- 800 M à 1.7 milliards $
- Pas de blockbusters en ATB
- ≈ 6/506 molécules en phase
II et III sont des ATB
67 cancerologie
33 inflammation et douleur
34 maladies métaboliques
- Derniers ATB lancés anti CG+
(anti S.aureus)
(Boucher HW et al Clin Inf Dis 2009;48:1-12)
Le nombre de nouveaux antibiotiques diminue régulièrement
4
I- État des lieux de la résistance
1- Mécanismes de la résistance
2- Mondialisation de plus en plus
rapide de la résistance
3- Inégalités géographiques
4- Evolution vers la multirésistance
5- Apparition de BMR communautaires
5
1- Mécanismes de la résistance


Résistance naturelle
Résistance acquise





modifications (mutations) ponctuelles : 10-6 à 10-9
acquisition de matériel génétique
transmissible à la descendance
sélection de bactéries résistantes
résistance sur laquelle on peut agir
6
1- Mécanismes de la résistance :
Inactivation
enzymatique
Efflux
Défaut de
pénétration
Modification de la
cible
7
7
1- Mécanismes de la résistance :
acquisition de matériel
Susceptible Bacteria
Resistant Bacteria
Resistance Gene Transfer
New Resistant Bacteria
8
8
1- Mécanismes de la résistance :
Sélection des bactéries résistantes
Souche
résistante rare
Exposition aux
antibiotiques
Souche résistante
dominante
Les antibiotiques sélectionnent
les souches résistantes
9
9
2- Mondialisation de la résistance :
dissémination CTX-Ms
2001-2002
Endémie
Sporadique
10
2- Mondialisation de la résistance :
dissémination CTX-Ms : le pire à venir ?
2007
2005
Endémie
Sporadique
11
3- Inégalités géographiques de la
résistance : ex S. pneumoniae et pénicilline
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.
12 12
3- Inégalités géographiques de la
résistance : ex E. coli et C3G
< 1% en 2004
4 % en 2008
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.
13 13
3- Inégalités géographiques de la
résistance : ex E. coli et FQ
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System
14 14
3- Inégalités géographiques de la
résistance : ex K. pneumoniae et C3G
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System
15 15
3- Inégalités géographiques de la
résistance : ex du SARM
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System
16 16
4- Emergence de BMR communautaires
17
4- Emergence de BMR communautaires
Hier
BMR nosocomiales
BMR communautaires
SARM
S. aureus résistants
à la méticilline
ERV
Entérocoques résistants
à la vancomycine
PSDP
Pneumocoques de
sensibilité diminuée à
la pénicilline
PAMR
P. aeruginosa multirésistants
ABMR
A. baumannii multirésistants
BLSE
b-lactamases à spectre
étendu chez Enterobactéries
18 18
4- Emergence de BMR communautaires
Aujourd’hui
BMR nosocomiales
BMR communautaires
SARM
ERV
Entérocoques résistants
à la vancomycine
PAMR
S. aureus résistants
à la méticilline
PSDP
Pneumocoques de
sensibilité diminuée à
la pénicilline
P. aeruginosa multirésistants
ABMR
A. baumannii multirésistants
BLSE
b-lactamases à spectre
étendu chez Enterobactéries
Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables
d’infections communautaires
19
19
5- Evolution vers la multirésistance :
ex de P. aeruginosa
Ceftazidime-R
Pipéracilline-R
11%
6%
23%
Carbapénèmes-R
Aminosides-R
16%
FQ-R
12%
EARSS Annual report 2006. www.earss.rivm.nl
20
5- Evolution vers la multirésistance :
le cauchemar de l’été
Lancet Infect Dis
Sept 2010
AAC
Sept 2010
Juin 2010
21
II- État des lieux des prescriptions
1- des prescriptions encore (trop)
fréquentes
2- souvent non justifiées
3-des prescriptions souvent inadaptées
22 22
1- des prescriptions encore (trop) fréquentes
Consommation des antibiotiques en Europe
Antibiotic Consumption in Hospital Care in 2002
Absolute numbers in 15 countries
D D D pe r 1 0 0 0 inh. p e r d a y
5
4
3
2
1
0
LV
F I
F R
H R
L U
G R
E E
S I
M T
P L
D K
S K
H U
S E
N O
ESAC www.esac.ua.ac.be
23
1- des prescriptions encore (trop) fréquentes
Consommation des antibiotiques en France
24
2- Des prescriptions souvent non justifiées
En 2009, dans plus de 40% des cas, les antibiotiques ont été prescrits pour une
maladie virale ou une angine
autres infections
14%
Maladies virales
(bronchite, rhinopharyngite
et syndrome grippal)
Infections cutanéomuqueuses
6%
26%
Infections digestives
1%
Autres infections urinaires
(pyélonéphrite, prostatite..)
7%
Cystite
5%
Autres infections
respiratoires (coqueluche…)
1%
Pneumonie
2%
Bronchite chronique, maladie
respiratoire chronique
3%
Source : IMS HEALTH 2009
Angine
16%
Sinusite
9%
Otite
10%
25 25
Angine: un taux de recours aux
antibiotiques qui augmente en France
ANGINE : Évolution des prescriptions d’antibiotiques pour 100 diagnostics d’angine
85%
80%
75%
70%
France
Espagne
Italie
Allemagne
RU
Belgique
65%
60%
Hollande
55%
50%
45%
40%
2004
Source : IMS HEALTH 2009
2005
2006
2007
2008
2009
26 26
Les Antibiotiques, c’est pas automatique :
Une action qui a porté ses fruits…

Plus de 40 millions de prescriptions évitées depuis
2002 (l’équivalent d’un hiver de prescriptions)
Évolution de la consommation d’antibiotiques remboursés en ville en
DDD/1000 personnes/jour et comparaison européenne
40,0
35,0
32,2
32,0
30,4
28,9
30,0
28,9
30,5
30,8
29,7
27,9
28,6
27,0
France (données de remboursement
issues du régime général)
France (ESAC)
25,0
Allemagne (ESAC)
20,0
Grèce (ESAC)
… Mais
une tendance
à la reprise de la
consommation
depuis 2007
Italie (ESAC)
15,0
Hollande (ESAC)
Danemark (ESAC)
Norvège (ESAC)
10,0
Belgique (ESAC)
5,0
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Sources : Cnamts (régime général, hors
SLM) et ESAC,
Données de remboursement, rapprochées
des données européennes publiées par
27
l’ESAC.
3- Des prescriptions souvent inadaptées
28 28
III- Impact écologique de la
prescription des antibiotiques
1- Risque écologique individuel
2- Risque écologique collectif
29
1- Risque écologique individuel
La sélection de
bactéries résistantes
commence au niveau de
la flore saprophyte
In Prescott et al 2000
30 30
2- Risque écologique collectif :
ex de S. pneumoniae
Consommation des pénicillines en ville en 2000
ESAC Goossens et al, Lancet 2005;365:579-87
31 31
2- Risque écologique collectif :
ex des bactéries à Gram négatif et FQ
(Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-8)
32 32
2- Risque écologique collectif :
ex de E. coli résistant aux FQ chez les
patients neutropéniques
EORTC trials 1983-93
1983-85
1986-90
1991-93
____________________________________________
_________
FQ prophylaxis
Resistant E. coli
1.4 %
0
33 %
0
45 %
28 %
33
(Cometta A et al. NEJM, 1994, 330: 1240-41)
IV- Pourquoi agir aujourd’hui ?
Quel impact peut on espérer de la
réduction du nombre de
prescriptions ?
1- à l’échelon national
2- à l’hôpital
3- en ville
34 34
1- Pourquoi agir aujourd’hui ?
à l’échelon national…

Finlande: politique nationale de réduction de la
consommation des macrolides (Seppälä et al N Engl J Med
1997;337:441-6)
Streptococcus pyogenes érythromycine-R
moins 16,5 % en 1992
moins 8,6 % en 1996

Islande: politique de réduction de la consommation des
antibiotiques (Livermore. Clin Infect Dis 2003;36:S11-23)
Pneumocoques de sensibilité diminuée à la péni
moins 19 % en 1993
moins 14 % en 1998
35
2- Pourquoi agir aujourd’hui ?
à l’hôpital …
Nb de jours d’antibiotiques
20 000
Nb BGN résistants
160
140
15 000
120
79
10 000
80
5 000
40
0
Avant
(Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43)
Après
0
36 36
3- Pourquoi agir aujourd’hui ?
en ville…
•Le taux de résistance de S. pneumoniae
à l’érythromycine a baissé de 24% entre 2005 et 2008
-24%
40,5%
• Réduction de 17% du taux de S.
pneumoniae de sensibilité diminuée à
la pénicilline entre 2005 et 2008
30,7%
Diminuer partout la consommation aujourd’hui
pour limiter la résistance demain
EARSS 2008. European Antimicrobial Resistance Surveillance System.
37 37
V- Pourquoi et comment évaluer le
bon usage des anti infectieux ?
1- Quels indicateurs de qualité
2- Quelle analyse qualitative
38
1- Indicateurs de qualité d’une
antibiothérapie
Devenir (Effectiveness)
- Microbiologique
- Clinique
Qualité (Efficiency)
- Examens et adaptation aux
résultats
Risque (Safety)
- Adaptation aux effets
secondaires
- Observance des
recommandations
Qualité
(Appropriateness)
Staff participation
(Competence)
- Compétence des docteurs
(Nathwani D et al J Hosp Infect 2002; 50:165-9)
2- Analyse qualitative : comparaison
résistance consommation
(d’après D. Monnet)
Niveau de résistance (%)
médiane
Transmission croisée ?
Contrôler l’usage des ATB
Adapter les posologies
Contrôler l’usage des ATB
médiane
Améliorer la détection de la
Consommations ATB (DDJ/1000 patient-jours)
Satisfaisant
bactérie résistante
Bactérie résistante absente
40
Etape 1 : le bon choix de molécule
(van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5)
41
2- Analyse qualitative : les étapes
2- les bonnes modalités
de traitement ?
1- le bon choix de molécule ?
Evaluer à chaque étape du choix
pour améliorer l’efficacité et la pertinence
(van der Meer JW, Gyssens IC. Clin Microbiol Infect 2001;7:12-5)
42
43
44
Pourquoi recommander le bon usage ?
45
Pourquoi recommander le bon usage et le
moindre usage ?
Optimiser la consommation
d'antibiotiques
Limiter l’apparition
des mécanismes de
résistance
Préserver l’efficacité
Respecter
les mesures d’hygiène
Limiter le risque de
transmission de BMR
46 46
I- Qui fait quoi pour le bon usage ?
 Prescripteur
- diagnostic - responsabilité thérapeutique
 Microbiologiste
- diagnostic - alerte - suivi épidémiologique
 Pharmacien
- analyse des prescriptions – dispensation
- qualité et conformité de la prescription - suivi
 Clinicien référent en infectiologie, équipe
opérationnelle en infectiologie
- conseil sur demande ou sur alerte
- coordination, formation, suivi
47
II- Les grands principes du bon usage des
antibiotiques
• En réserver l’usage aux seules situations dans lesquelles
ils sont nécessaires
• Lorsqu’ils sont indiqués, suivre les recommandations de
bonne pratique pour choisir les antibiotiques les mieux
adaptés
• Sensibiliser le patient à la bonne observance : posologie et
durée de traitement
• En réévaluer l’indication et l’adéquation selon l’évolution
48 48
clinique et les données microbiologiques
III- les questions à (se) poser
1.
2.
3.
4.
5.
une antibiothérapie est elle
nécessaire ?
Quelle est la cible bactérienne
visée par le traitement ?
Quelle est la bonne posologie pour
le malade ?
Une association est elle nécessaire
Quelles sont les mesures à
associer ?
49
1- Une antibiothérapie est elle nécessaire ?
Retard thérapeutique
Inadéquation
ATB excessive
injustifiée
Émergence résistance
Mortalité
Morbidité
Mortalité
Morbidité
50
1- Une antibiothérapie n’est pas toujours
nécessaire


Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses
Toutes les infections ne sont pas bactériennes





bronchite aiguë
rhinosinusite aiguë de l’adulte et de l’enfant
gastroentérite aiguë
angine avec TDR négatif
La présence de bactérie n’est pas synonyme
d’infection
bactériurie asymptomatique
 présence de bactéries dans un prélèvement cutané
Ces situations ne relèvent pas d’une antibiothérapie
L’antibiothérapie est délétère sur l’écologie individuelle et collective

51
Les infections virales ne relèvent
pas d’une antibiothérapie
Variation saisonnière des prescriptions d’antibiotiques
en ville dans 10 pays d’Europe
(Goossens H et al, Lancet 2005;365:579-87)
52 52
1- Une antibiothérapie adaptée est
indispensable




En cas de purpura fébrile
En cas de sepsis sévère
En cas de sepsis chez un patient
immunodéprimé ou avec comorbidités
Lorsque le tableau est évocateur
d’infection bactérienne



pyélonéphrite
pneumonie franche lobaire aiguë
dermohypodermite…
53 53
1- Une antibiothérapie adaptée est parfois
urgente
2 154 chocs septiques
Analyse rétrospective
54
2- Quelle est la cible bactérienne ?

Prélèvements microbiologiques adaptés avant
mise en route du traitement antibiotique

Nombre de prélèvements positifs / nombre de
prélèvements réalisés


Hémocultures
Prélèvements profonds
55 55
3- Quelle est la posologie adaptée au
patient ?

Posologie adaptée selon





IMC
Fonctions rénale et hépatique
Sites infectieux : méninges, os endocarde
Bactérie identifiée ou présumée
Dosage des antibiotiques, pour éviter


les sous dosages et assurer l’efficacité
les surdosages et limiter la toxicité
56 56
Le sous-dosage favorise la sélection de
souches résistantes
Concentration de prévention et
fenêtre de sélection de mutants-R
Eradication des premiers mutants
Activité antibactérienne +
sélection des premiers mutants
FSM
Inefficacité anti-bactérienne
Drlica Rev Med Microbiol 2004
57
Le sous-dosage favorise la sélection
de souches résistantes

Etude du portage de pneumocoque résistant à la
pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans
Augmentation du risque de portage de PRP avec
OR 5.9
95%IC [2.1-16.7], p=0.002
Sous-dosage en ß- lactamine
Prise de ß-lactamine orale dans
les 30 jours précédents
OR 5.9
95%IC [1.1-8.3], p=0.03
Durée > 5 jours
OR 3.5
95%IC [1.3-9.8] p=0.02
0
1
Odds ratio
2
3
4
5
6
(Guillemot D et al, JAMA 98; 279: 365-70)
58
4- Une association est elle nécessaire ?
3 objectifs théoriques ….
Prévénir l’émergence de
mutants résistants
Certaines bactéries:
M. tuberculosis
Enterobacter, Serratia, Pseudomonas
Certains antibiotiques
vis à vis de certaines bactéries:
Staphylocoques et rifampicine, FQ,
acide fusidique, fosfomycine
Entérobactéries résistantes à
l’acide nalidixique et FQ
Augmenter la bactéricidie
et diminuer rapidement
l’inoculum bactérien (?)
Sepsis sévère
Endocardite
Neutropénie ??
Infections ostéoarticulaires
+
Élargir le spectre
Infections sévères non documentées,
abdominopelviennes ou respiratoires
59 59
4- Une association est elle nécessaire ?
Situations dans lesquelles une association est souvent
proposée







Pyélonéphrite
PAC grave
Péritonite
Endocardite
PAVM
Neutropénie fébrile
Infection à P.aeruginosa
Acinetobacter sp
Enterobacter sp
Serratia sp
Citrobacter sp
o Choc septique
o Infection osseuse
o Infection/matériel étranger
o Dermohypodermite nécrosante
o Septicémie à BGN
o Méningite
o Légionellose grave
o Cholécystite
o …
60
4- Une association est elle indispensable ?
Infections graves à BGN

méta analyse, 64 essais, 7586 patients
b-lactamine vs b-lactamine + aminoside
limites : b-lactamines non comparables
En faveur de la bithérapie
En faveur de la monothérapie
Mortalité (12 essais)
RR:1.02, 95%CI (0.76, 1.38)
Echecs cliniques (20 essais)
RR:1.09, 95%CI (0.94,1.27)
Toxicité rénale (45 essais)
RR: 0.36, 95%CI (0.28, 0.47)
0,1
0,2
0,5
1
Risque relatif
(d’après Paul et al, BMJ 2004; 328: 668-82)
2
5
10
61 61
4- Une association est elle indispensable ?
Pas toujours aussi simple



Bactériémie à pneumocoque
844 adultes, 592 évaluables.
Mortalité à J14 :



Monothérapie 11,5%
Association 10,4%
Patients avec signes de gravité


Monothérapie 55,3%
Association 23,4
(Baddour LM Am J Respir Crit Care Med 2004;170 :440-44)
62
4- Une association est elle nécessaire ?

Limites



pression de sélection + importante
« fausses associations » si la pharmacocinétique
n’est pas comparable (diffusion +++)
En pratique


limiter le nombre et la durée des associations
utiliser des antibiotiques ayant des caractéristiques
pharmacocinétiques comparables (diffusion)
63 63
5- Quelles doivent être les modalités
du traitement

Voie d’ administration

orale si



pas de trouble digestif
biodisponibilité satisfaisante (ex FQ, rifampicine,
acide fusidique, clindamycine, TMP-SMZ)
injectable si



signes de gravité
troubles digestifs
posologie élevée, sites difficilement accessibles
(méningite, endocardite, ostéite)
64 64
5- Quelle doivent être les modalités et la
durée du traitement ?

Re évaluation à 48h-72h
 adaptation aux résultats microbiologiques

réduire le spectre si possible
arrêt à envisager si tous les prélèvements sont
négatifs
Passage à la voie orale si le traitement était parentéral
Monothérapie en cas d’association initiale
Pas de prolongation inutile de la durée de
l’antibiothérapie
Selon les recommandations les plus récentes





65 65
5- Quelle doivent être les modalités et la
durée du traitement ?
Une antibiothérapie prolongée favorise la sélection
de souches-R

Etude du portage de pneumocoque résistant
à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3
à 6 ans
OR 5.9
95%IC [2.1-16.7], p=0.002
Sous-dosage en ß- lactamine
Prise de ß-lactamine orale dans
les 30 jours précédents
OR 5.9
95%IC [1.1-8.3], p=0.03
OR 3.5
95%IC [1.3-9.8] p=0.02
0
1
Odds ratio
2
3
Durée > 5 jours
4
5
6
Guillemot et al, JAMA 98; 279: 365-70
66
7- Quelles sont les mesures à associer à
la prescription des antibiotiques ? (1)

Limiter les dispositifs invasifs


toute voie veineuse relève d’une prescription
médicale
toute voie veineuse y compris périphérique
doit être retirée dés qu’elle n’est plus
indispensable


relais oral
toute sonde urinaire doit être retirée dés
qu’elle n’est plus indispensable
67 67
7- Quelles sont les mesures à associer à la
prescription des antibiotiques ? (2)

Limiter le risque de transmission

précautions standard et complémentaires

signalement des BMR

hygiène des mains +++
68 68
7- Quelles sont les mesures à associer
à la prescription des antibiotiques ? (3)

Vacciner

Personnels soignants
pour diminuer le risque de transmission aux patients
 pour éviter de contracter la maladie
 vis à vis des infections les plus fréquentes : grippe,
coqueluche, varicelle, rougeole…


Patients à risque


pneumocoque, grippe…
Population générale

selon les recommandations du CTV
69
Conclusions

Les nouveaux mécanismes de résistance
bactérienne se développent plus rapidement
que les nouveaux antibiotiques

Les situations d’impasse thérapeutique ne sont
plus exceptionnelles

La résistance concerne aussi bien les infections
nosocomiales que communautaires
70 70
Conclusions

Promouvoir le bon usage et le moindre usage
des antibiotiques est une urgence

Evaluer le bon usage des antibiotiques est une
nécessité
71 71