Transcript GNMP de type 1

Glomérulopathies
Ducloux D 2009
Classification des GN
GN
GN primitive
Non proliférative
GN secondaire
Proliférative
LGM
HSF
GEM
Non proliférative
GNA
GNMP
IgA
GNRP
Proliférative
Amylose
Diabète
Lupus
GN à ANCA
Goodpasture
Ducloux D 2009
Classification des GN
Primitives
Secondaires
LGM
Glomérulosclérose diabétique
HSF
Amylose
GEM
Néphropathie lupique
GNA post-infectieuse
Basalopathies héréditaires
GNMP de type 1
Néphropathie à IgA
GNMP de type 2
GNEC avec ANCA
Syndrome de Goodpasture
Cryoglobulinémie
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GN primitives non prolifératives
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LGM
• Cause la plus fréquente de SN chez l’enfant entre 3 et 6
ans
• 80% des SN de l’enfant / 20% chez l’adulte
• Terrain atopique
• Vaccination, infection virale
• Maladie de Hodgkin / AINS
• A2 B8 DR3
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LGM
• Début brutal
• SN pur
• PBR :
– Microscopie optique : normale
– IF négative
– Microscopie électronique : lésions épithéliales diffuses avec
effacement ou fusion des pédicelles
– Indiquée chez l’adulte / Pas d’indication chez l’enfant de moins
de 10 ans
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LGM
• Physiopathologie
–
–
–
–
Immunologique
Activation lymphocytaire Th2
Lymphokine augmentant la perméabilité glomérulaire
Efficacité des stéroïdes et des immunosuppresseurs
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LGM
• Stéroïdes
– 1 à 2 m/kg/j pendant 8 à 10 semaines
– Décroissance progressive :
• Diminution de moitié de la posologie pour 4 semaines
• Diminution pour arrêt (~ 9 mois de traitement)
– Taux de rémission ~ 85%
– Récidive : 70% chez l’adulte
• Cortico-résistance
• Cortico-dépendance
• Rechutes
Traitement non spécifique
• Traitement du SN
• Traitement accompagnant
la corticothérapie
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HSF
• Ensemble d’affections glomérulaires diverses partageant
une lésion histologique commune
• En microscopie optique :
–
–
–
–
collapsus glomérulaire
adhésion du floculus à la membrane de Bowman
condensation de matériel hyalin amorphe
+/- hypercellularité mésangiale modérée et occlusion partielle
de la lumière capillaire par les dépôts hyalins
– LESIONS :
• SEGMENTAIRES
• FOCALES
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HSF
• La HSF représente environ 5 à 15% des causes de SN
de l’adulte et moins de 10% des SN de l’enfant
• Elle est plus fréquente chez le sujet de race noire, et
chez l’homme
• SN dans 70% des cas
• SN impur
– HTA 50%
– Hématurie microscopique 50%
– Insuffisance rénale 20 à 30%
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HSF
• Idiopathique
• Secondaire
– Reflux vésico-urétéral
– HIV
– Réduction néphronique
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HSF
• Pronostic
–
–
–
–
IR d’emblée
SN résistant à la corticothérapie
Fibrose interstitielle > 20%
Lésions cellulaires
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HSF
• Stéroïdes
– 1 mg/kg/j pendant 12 à 16 semaines
– Décroissance très progressive
• Cortico-résistance
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GEM
• Maladie de l’adulte
• Le syndrome néphrotique est le mode de révélation le
plus fréquent de la GEM (80%)
• L'hypertension est présente dans environ 30 % des cas,
l'hématurie microscopique dans 50 % des cas
• La GEM est définie histologiquement par la présence
des dépôts d'immunoglobulines G, situés sur le versant
externe de la membrane basale glomérulaire en position
sous-épithéliale
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Spike
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GEM
P athologies infectieuse s
H épatite B
S yph ilis , L è p re
P alud is m e*, S c his toso m ias e* ,
H yda tidos e , Fila rios e
• La GEM est fréquemment secondaire (25%) et un bilan
étiologique doit être conduit à la recherche des
principales
étiologies
M éd ica
m e nts et to xiq ue
S els d ’or, D - P énic illa m ine ,
captopr il
P ro bé né cide
A n ti- inf la m ma toire s non
s té ro ïd ie ns
M e rcu re
M a lad ies a uto - im m une s
L up us
Polya rt h rite rh u mato ïde
Thy ro ïdite d’ has him oto ,
C irrhos e biliaire p rim it ive
C ancer s (5 à 10% de s G EM
de l’a du lte )
P oumo n, s e in, co lo n, …
Ly m p ho me
G EM d e no vo posttra nsp la nta tio n ré na le
A utre s
sarco ïdos e
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GEM
• Dans les formes primitives l’évolution est très variable
• Rémission spontanée de la protéinurie : 5 à 20 % des
patients
• Une rémission partielle définie par une protéinurie
inférieure à 2 g/jour survient chez 25 à 40 % des
patients.
• L'incidence de l'insuffisance rénale terminale est
d'environ 15 % à 5 ans, 35 % à 10 ans et 40 % à 15 ans
• Facteurs de mauvais pronostic
– sexe masculin, âge supérieur à 50 ans, l’intensité et la durée
d’évolution du SN, et l’existence d’une fibrose interstitielle sur la
biopsie.
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GEM
• Traitement
–
–
–
–
Abstention
Alkylants + stéroïdes
Ciclosporine
Autres
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GN primitives prolifératives
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GNMP
• La GNMP est caractérisée par des lésions histologiques
qui recouvrent des affections diverses.
• Lésion histologique commune
– microscopie électronique : épaississement de la MBG, en
rapport avec des dépôts d’immuns complexes et avec
l’interposition de cellules mésangiales entre la MBG et les
cellules endothéliales.
– Il existe par ailleurs une hypercellularité, liée à la prolifération
des cellules mésangiales et à l’afflux de monocytes, qui aboutit à
un aspect lobulé du floculus.
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Afflux monocytes
Interposition
cellules
mésangiales
Prolifération
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GNMP
• La GNMP est une néphropathie glomérulaire devenue
rare.
• Plutôt les femmes.
• Le tableau clinique est soit celui d’un syndrome
néphrotique impur, soit celui d’un syndrome néphritique
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GNMP de type 1
• Augmentation du nombre de cellules mésangiales
• Expansion de la matrice mésangiale
• Empâtement diffus du floculus glomérulaire réalisant un
aspect lobulaire
• Les parois capillaires glomérulaires sont épaissies
• En IF, on observe des dépôts granuleux de C3 dans le
mésangium et dans les capillaires périphériques
• Un aspect en « rail de chemin de fer » peut être observé
en coloration argentique ou avec le PAS.
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GNMP de type 1
• La GNMP de type I est rarement idiopathique. Un grand
nombre d’affections infectieuses et auto-immunes
peuvent être à l’origine de cette forme de GNMP
• Une baisse du complément (C3, C1q, C4) est fréquente
et suggère une activation de la voie classique. Cette
baisse du complément est fluctuante et peut être ignorée
si les examens ne sont pas répétés.
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GNMP de type 1
• Le pronostic de la GNMP de type 1 est mauvais
• Les rémissions spontanées sont très rares
• Le traitement, basé sur les stéroïdes, est mal codifié et
peu efficace
• Il doit être réservé aux patients ayant une protéinurie
néphrotique, une insuffisance rénale et/ou une
importante atteinte interstitielle sur la PBR
• Le traitement de la cause est important
• Le risque de récidive après transplantation est voisin de
90%
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GNMP de type II
• La GNMP de type 2 se distingue par la présence de
dépôts immuns denses à l’origine d’un épaississement
d’aspect rubanné de la paroi capillaire glomérulaire en
microscopie optique
• En microscopie électronique, il s’agit de dépôts électrondense
• En IF sont retrouvés des dépôts de C3 et des différents
autres composants du complément
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GNMP de type II
• La GNMP de type 2 peut s’accompagner d’une
lipodystrophie partielle
• L’hypocomplémentémie est profonde, persistante et
concerne la voie alterne du complément
• Il peut être mis en évidence la présence d’une
immunoglobuline augmentant le catabolisme du C3 (C3
nephritic factor = C3Nef). Cet auto-anticorps se lie à la
Même pronostic
C3bBb (C3 convertase alterne) qui clive le C3 en C3a et
C3b. Liée à cette Ig, la C3 convertase n’est plus
dégradée et dégrade le C3 en continu.
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Néphropathie à IgA
• La néphropathie à IgA est la GN primitive la plus
fréquente
• Il s'agit d'une GN à dépôts d'immuns complexes définie
en immunohistologie par la présence exclusive ou
prédominante de dépôts d'IgA accompagnée par des
manifestations histologiques variables
• Il s'agit le plus souvent d'une maladie isolée et primitive,
mais certaines formes peuvent être secondaires à
d'autres pathologies
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Prolifération diffuse
IF
Proliféraion
épithéliale
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Néphropathie à IgA
• La néphropathie à IgA survient à tous les âges
(maximum vers 20-30 ans)
• Plus souvent chez l'homme que chez la femme
• Il existe des zones géographiques de plus forte
incidence (Asie orientale)
• Des facteurs génétiques, mais aussi des différences de
prise en charge diagnostique, peuvent expliquer ces
différences
• Les sujets noirs sont plus rarement atteints
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Néphropathie à IgA
• La ou les causes de la néphropathie à IgA sont
inconnues
• Des facteurs génétiques et environnementaux intriqués
expliquent probablement la survenue de cette maladie
• Une augmentation de synthèse des IgA et/ou un défaut
de clairance de ces immunoglobulines, anomalies
fréquemment observées dans la néphropathie à IgA ne
peuvent suffire à expliquer les dépôts d'IgA dans le rein
• Les IgA sont des Ig glycosylées et il a été mis en
évidence récemment un défaut de galactosylation des
IgA chez les patients souffrant de néphropathie à IgA
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Néphropathie à IgA
• Présentation clinique extrêmement protéiforme
• Certains symptômes ou syndromes sont plus fréquents
au cours de la néphropathie à IgA.
– une hématurie microscopique persistante associée à une protéinurie
intermittente et modérée
– un syndrome des hématuries macroscopiques récidivantes, coïncidant
souvent avec une infection ORL
• L'évolution est également très variable (15 à 40% des
patients évolueraient vers l'IRC terminale)
• L'HTA, une score histologique élevé, une hématurie
microscopique persistante, une protéinurie > 1g/j et une
insuffisance rénale présente au moment du diagnostic
sont des facteurs péjoratifs.
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Néphropathie à IgA
• Le traitement des néphropathies à IgA est mal codifié
• Basé sur des thérapeutiques non spécifiques (régime
modérément restreint en protides, IEC).
• Dans les formes sévères, +/- l'adjonction
d'immunosuppresseurs
• Une amygdalectomie est indiquée chez les patients
ayant des angines à répétition accompagnées
d'hématurie macroscopique
• Le risque de récurrence après transplantation est de 20
à 60%; néanmoins
– le plus souvent histologique ne compromettant que rarement la
fonction du transplant (15% des récidives).
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GNA
• La GNA post-streptococcique est la plus fréquente des
GNA post-infectieuse
– enfants de moins de 10 ans, 5 à 14 jours après une infection
pharyngée à streptocoque hémolytique du groupe A de type 12..
• La présentation clinique se fait sous la forme d'un
syndrome néphritique avec :
– Insuffisance rénale en règle modérée
– HTA souvent au premier plan avec risque d'encéphalopathie
hypertensive
– Protéinurie sans syndrome néphrotique le plus souvent
– Hématurie macroscopique
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GNA
• Le diagnostic peut être conforté par :
• La présence d'anticorps antistreptococcique
– streptolysine O, DNAse, Hyaluronidase, NADase
– absente dans 1/3 des cas
• La diminution du CH50
– constante à la phase aiguë
– retourne à la normale en environ 8 semaines
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Prolifération diffuse
Prolifération
endocapillaire
Proliféraion
épithéliale
Afflux
cellules inflammatoires
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GNA
• L'évolution est en règle favorable
• Les anomalies cliniques disparaissent en une à deux
semaines et la fonction rénale se normalise en moins
d'un mois
• L'hématurie microscopique et une proténurie modérée
peuvent persister des mois, voire des années
• Des lésions rénales irréversibles sont observées chez
moins de 1% des patients.
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GNEC
Prolifération
Lésions tubulointerstitielles
Formation de
croissants
Afflux cellules
inflammatoires
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GNEC
•
•
•
•
Tableau clinique
PBR
Pronostic
Etiologies
– Dépôts granuleux
– MBG
– ANCA
• Traitement
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GN secondaires
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GN secondaires non prolifératives
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Diabète
• GN la plus fréquente
• Diabète type 1 versus diabète type 2
• Physiopathologie
– AGE
– Hyperfiltration
– Facteurs génétiques
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Diabète
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Diabète
• Diabète de type 1
• Au début du diabète de type 1, il existe fréquemment une
hyperfiltration glomérulaire et une augmentation de la taille des reins
• Des anomalies urinaires ne sont décelables qu’au bout de 10 ans
d ‘évolution du diabète de type 1 (25% des patients)
• La première anomalie consiste en une petite augmentation de
l’excrétion urinaire d’albumine (microalbuminurie). L’apparition d’une
protéinurie se fait dans les 5 ans suivant celle de la
microalbuminurie
• Avec la protéinurie surviennent une HTA et une détérioration
progressive de la fonction rénale aboutissant à l’IRCt dans un délai
moyen de 5 à 6 ans
• Les traitements récents ont modifiés l’histoire naturelle de la
néphropathie du diabète de type 1 et permit de ralentir voire de
stopper son évolution.
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Diabète
• Diabète de type 2
• L’histoire naturelle de la ND de type 2 est sensiblement
différente :
– une microalbuminurie est fréquente au moment du diagnostic
– l’HTA est précoce et précède bien souvent les autres anomalies
rénales
– la phase d’hyperfiltration glomérulaire est rarement identifiée
• Diagnostic plus difficile
– Indication PBR dans quelques cas
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Diabète
•
•
•
•
Traitement
Le traitement (et la prévention) repose sur :
Le contrôle glycémique
Le contrôle de la PA par les IEC ou les ARA2
– Un objectif de 130/80 mm Hg est préconisé
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Amylose
• Les amyloses sont définies par des dépôts
extracellulaires de protéines ayant en commun des
affinités tinctoriales, un aspect fibrillaire en microscopie
électronique, et une conformation spatiale dite b-plissée
•
Microscopie optique
Coloration en rose par l’HES
Biréfringence jaune-vert en lumière polarisée
après coloration par le rouge Congo
Fluorescence après coloration par la Thioflavine
Microscopie électronique
Fibrilles non organisées de 10 nm de  et de
longueur variable
Diffraction aux rayons X
Conformation
en
feuillets
b-plissés
perpendiculaires au grand axe de la fibrille
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Amylose
• Des composants communs :
– composant amyloïde P / glycosaminoglycans / apolipoprotéine E
/ autres substances (anti-protéases, …)
• Une protéine spécifique. Les différentes protéines
spécifiques sont à la base de la classification des
amyloses
– AL : La protéine est soit la chaîne légère d’Ig entière, soit une
partie tronquée de cette chaîne légère contenant au moins le
segment variable VL.
– AH : La protéine est un fragment de chaîne lourde gamma G1
– AA : La protéine AA a un PM de 8 kDa constituée de 76 AA. Elle
dérive de la protéine SAA.
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Amylose AL
• Complication des proliférations plasmocytaires
monoclonales. La prolifération est soit patente, soit
impossible à mettre en évidence (amylose primitive).
• pic de fréquence ~ 60 ans
• L’atteinte viscérale est souvent diffuse avec une
prédilection pour le cœur, les reins, la peau, le tube
digestif, le SNP, le canal carpien et l’os. Le composant
monoclonal est soit une Ig monoclonale et/ou une
chaîne légère d’Ig. La chaîne légère est plus souvent k
que l
• Médiane de survie d’environ 12 mois. L’atteinte
cardiaque et hépatique et l’association à un myélome
sont de mauvais pronostic.
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Amylose AA
• L’amylose AA complique les maladies inflammatoires
chroniques et plus particulièrement la PR
• Elle complique ces pathologies après une évolution
longue (en moyenne 15 ans)
• Elle touche avec prédilection le rein, le foie, la rate, le
tube digestif et moins souvent le cœur et les glandes
endocrines
• L’insuffisance rénale est le principal facteur pronostique
de la maladie
• Le pronostic est également mauvais avec une médiane
de survie entre 2 et 4 ans
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LUPUS
• L'atteinte rénale est fréquente au cours du LED et
représente un aspect pronostic majeur de la maladie
• La moitié des patients ont des symptômes
néphrologiques (protéinurie et/ou hématurie) au moment
du diagnostic et plus des 3/4 en auront au cours de son
évolution
• Il s'agit d'une complication précoce du LED, la plupart
des patients développant une atteinte rénale dans les
trois premières années suivant le diagnostic
– protéinurie (80% des patients)
– hématurie (40%)
– 1/3 des patients développent une insuffisance rénale
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•
Classe I : Glomérules normaux
– IA : strictement normaux
– IB : normaux en optique, mais dépôts en IF et ME
•
Classe II : GN mésangiale
– IIA : épaississement de la matrice mésangiale et/ou hypercellularité modérée
– IIB : Hypercellularité plus importante
•
Classe III : GN segmentaire et focale
– IIIA : Lésions nécrosantes actives
– IIIB : lésions sclérosantes et lésions actives
– IIIC : lésions sclérosantes
•
Classe IV : GN proliférative diffuse
–
–
–
–
•
IVA : sans lésion segmentaire
IVB : avec lésions nécrosantes actives
IVC : lésions sclérosantes et lésions actives
IVD : lésions sclérosantes
Classe V : GEM
– VA : pure
– VB : + classe II
•
Classe VI : GN sclérosante
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LUPUS
• Glomérulonéphrite mésangiale
• atteinte la plus modérée parmi les lésions glomérulaires observées
au cours du LED. Elle représente 10 à 20% des PBR de LED.
• Le tableau clinique regroupe le plus souvent :
– une protéinurie et une hématurie modérée
– rarement une HTA
– l'insuffisance et le syndrome néphrotique sont absents
• Elle survient en règle dans un contexte de maladie peu active
(complément peu abaissé, faible augmentation des anticorps antiDNA).
• Le pronostic est bon. Aucun traitement n'est indiqué.
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LUPUS
• Glomérulonéphrite proliférative focale
• incidence voisine de la précédente. Le tableau clinique est plus
sévère.
• protéinurie hématurie constantes / SN, HTA et insuffisance rénale
1/3 des patients.
• En microscopie optique : prolifération segmentaire < 50% des
glomérules / nécrose rare. La prolifération intéresse principalement
les cellules mésangiales et endothéliales. Les parois vasculaires
sont soulignées par des dépôts éosinophiles donnant un aspect en
anse de fil de fer (wire loop). D’autres aspects peuvent être
observés (corps hématoxyliques de Gross : pathognomoniques de
néphrite lupique)
• En IF, dépôts d'IgG et de C3 uniformes, diffus, épais (wire loop) ou
fins (dépôts extramembraneux). [C1q et C4]
• Le pronostic de cette forme est difficile à préciser car les patients
avec une atteinte atteignant moins de 20% des glomérules ont un
excellent pronostic. Le traitement est discutable.
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LUPUS
• Glomérulonéphrite proliférative diffuse
• C'est la forme la plus sévère et la plus fréquente, représentant
environ 50% des PBR de LED. L'HTA, l'insuffisance rénale et le
syndrome néphrotique sont très fréquents, les anomalies du
sédiment urinaire constantes.
• Il s'agit de formes cliniques de LED en règle très active avec
hypocomplémentémie et élévation importante des anticorps antiDNA.
• Les anomalies élémentaires sont identiques à celles des formes
focales, mais plus étendues et plus sévères.
• Le pronostic en l'absence de traitement est mauvais et ces formes
constituent en elles même une indication de traitement
immunosuppresseur intensif
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GNEC à ANCA
• Les GNEC avec ANCA regroupent trois vascularites atteignant les
petits vaisseaux
– La maladie de Wegener
– La polyangéite microscopique
– La maladie de Churg et Strauss
• ANCA = anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) = famille
d’auto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des
polynucléaires neutrophiles (rôle pathogène direct)
• La technique de référence pour la mise en évidence des ANCA est
lFI après fixation des PNN à l’éthanol. Deux aspects principaux
peuvent être observés :
– Une fluorescence cytoplasmique (c-ANCA)  WEGENER
– Une fluorescence périnucléaire (p-ANCA)
• La spécificité peut être déterminée en ELISA.
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Syndrome de Goodpasture
• La maladie des anticorps anti-membrane basale est
caractérisée par la présence d’anticorps circulants
dirigés contre un antigène de la MBG et d’une atteinte
rénale et/ou pulmonaire avec présence de ces anticorps
détectée en immunofluorescence et réalisant un
marquage linéaire des MBG et/ou des membranes
alvéolaires
• Lorsqu’il existe une atteinte bipolaire, rénale et
pulmonaire, on parle de syndrome de Goodpasture
(SGP)
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Syndrome de Goodpasture
• Atteinte rénale : Il s’agit d’une GNRP
• Atteinte pulmonaire : L’hémorragie alvéolaire est le
principal symptôme de l’atteinte pulmonaire du SGP. Elle
peut se manifester par :
–
–
–
–
Une hémoptysie : 1/3 des cas
Une anémie ferriprive
Des infiltrats pulmonaires sur la Rx Thorax
Une augmentation de la diffusion du CO liée à la présence
d’hémoglobine dans les alvéoles
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Syndrome de Goodpasture
• Devant une GNRP isolée ou associée à une atteinte
rénale, le diagnostic de SGP doit être évoqué. Il est
confirmé par :
– La présence d’anticorps circulants anti-MBG. Ces anticorps sont
dirigés contre la partie NC1 de la chaîne alpha 3 du collagène de
type IV. Ces anticorps peuvent être détectés par IF indirecte
(40% de faux négatifs) ou mieux par méthode ELISA (5% de
faux négatifs) qui permet en outre de mesurer et suivre le taux
d’anticorps.
– La PBR qui met en évidence une GNEC avec des dépôts
linéaires d’IgG le long des MBG et parfois des tubules.
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Syndrome d’Alport
•
•
•
•
•
Génétique
La maladie est transmise selon un mode lié à l’X
Chez la femme, 50% environ des cellules sont atteintes (théorie de
l’inactivation aléatoire de l’X) et les symptômes sont modérés ou absents
Le gène muté sur le chromosome X code pour la chaîne alpha 5 du
collagène 4 (COL4A5). Les mutations survenant sur la chaîne alpha 5
modifie la structure de la MBG qui ne contient pas de chaînes alpha 3, 4 et
5, mais garde des chaînes alpha 1 et 2, caractéristique de la vie fœtale et
plus sensibles aux attaques protéolytiques par les collagénases et les
cathepsines. La sévérité des manifestations cliniques semble dépendre du
type de mutation.
Plus rarement, la transmission est autosomique récessive. Le gène
concerné est situé sur le chromosome 2 et code pour les chaînes alpha 3 et
alpha 4. Les symptômes sont identiques à ceux de la forme liée à l’X.
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Syndrome d’Alport
• Rénales
• La symptomatologie rénale débute chez H vers l’âge de 5 ans
• protéinurie et une hématurie microscopique avec parfois des
épisodes d’hématurie macroscopique
• Une HTA et une insuffisance rénale apparaissent plus tard. L’âge
moyen de l’IRC terminale est variable, en règle entre 15 et 40 ans.
En microscopie électronique
– simple amincissement de la MBG
– Progressivement apparaissent des zones de fragmentation
longitudinale de la MBG responsables d’un aspect laminé et feuilleté.
Les anomalies observées en optique sont moins spécifiques
(hypercellularité focale du glomérule, infiltrat interstitiel avec
lipophages).
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Syndrome d’Alport
• Extra-rénales
– Surdité de perception
– Lenticône antérieur, cataracte, lésions périmaculaires
– Thrombopathie avec plaquettes géantes (formes autosomiques
récessives)
– Leiomyosarcomes
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Syndrome d’Alport
• Les éléments du diagnostic comprennent :
– Histoires clinique et familiale
– PBR
– Biopsie cutanée avec marquage par anticorps anti-chaîne alpha
5
– Diagnostic génétique
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