Transcript Dermatologisk farmakologi (ppt-bildspel)

Dermatologisk farmakologi
Fredrik Hieronymus
Disposition
• Hudens anatomi / histologi
• Perkutan läkemedelstillförsel (viktigt)
• Hudsjukdomar
– Inflammationer, infektioner, maligniteter
• Behandling / läkemedel (viktigt)
Hudens anatomi I
• Tre lager
– Epidermis
• Mycket
intressant
– Dermis
• Borderline
intressant
– Subcutis
• Nästan inte
alls
intressant
Hudens anatomi II
• Epidermis
– Stratifierade
keratinocyter.
• Barriärfunktion (trauma,
kemiska ämnen,
mikroorganismer, UVstrålning, vätskeförlust).
• Keratin (hydrofilt)
• Kristallint fett (hydrofobt)
– Stratum corneum
• Främsta hindret för
drogpassage.
– Melanocyter
– Langerhansceller
Hudens anatomi III
• Dermis
– Primärt
fibroblaster
• Kollagen
– Struktur,
diverse körtlar,
mastceller.
Perkutan läkemedelstillförsel
• Vad bestämmer diffusionen av en substans
genom huden?
– Koncentrationen
– Hudens tjocklek (primärt stratum corneums tjocklek),
drogpenetration är inverst korrelerat med stratum
corneums tjocklek.
– Diffusionskonstanten (egenskap hos substansen;
primärt hydrofil/hydrofob)
– Partitionskoefficienten (egenskap hos substansen +
bärarmediet)
– Inflammation (ökar permeabiliteten)
– Ålder (yta/vikt förhållande).
Diffusionskonstanten
• Hydrofila ämnen passerar i princip inte
stratum corneum. De kan passera genom
porer och liknande, men då dessa i
genomsnitt motsvara ca 1% av hudens yta så
är det en tämligen ineffektiv väg.
• Hydrofoba ämnen kan passera cellmembranen
och även röra sig genom de intracellulära
fettdepåerna. Kan därmed passera stratum
corneum relativt obehindrat.
Hydrering av stratum corneum I
• Hydrering av stratum corneum påverkar dess
struktur på ett sådant sätt att substanser både
löser sig i – och rör sig genom den – lättare.
• Stratum corneum har en vattenhalt som
varierar mellan 10-60%. Stratum corneum
hydreras fysiologiskt från underliggande
vävnad, men denna vätska (perspiratio
insensibilis).
Hydrering av stratum corneum II
• Hydrering uppnås oftast genom ockluderande
förband. Ocklusionen gör att det vatten som
når stratum corneum från underliggande
vävnad inte avges till omgivningen.
• Val av medium påverkar både
partitionskoefficient och diffusionshastighet
eftersom fetare hy har lättare att behålla
vatten. (mjukgörare).
Partitionskoefficient
Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum.
Dermatologiska medier
• Viktiga överväganden vid val av medium är:
– Lösligheten av aktiv substans i mediet.
– Partitionskoefficienten för aktiv substans från
mediet.
– Mediets förmåga att hydrera stratum corneum.
– Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet.
Dermatologiska medier II
• Val av medium styrs oftast av det drabbade
områdets karaktär. Akut inflammerad, blöt
hud lämpar sig väl för uttorkande medier
(tinkturer, lotions) medans kronisk
inflammation med torr hy, lichenifiering och
iktyos med fördel behandlas med mer
mjukgörande medier (krämer, salvor).
Applicering
• Mellan tumme och pekfinger så krävs:
– 2g ”topikal produkt” för att täcka skalp, ansikte
eller en hand.
– 3g för en arm.
– 4g för ett ben.
– 30-60g för helkropp.
Sammanfattning,
läkemedelskoncentration
• Absorberad mängd kan ökas genom att:
– Öka koncentrationsgradienten
– Behandla ett större område
– Behandla ett område med tunnare stratum
corneum (obs toxicitet).
– Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering)
– Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt
Exposé över hudsjukdomar
• Ca 2 000 beskrivna hudsjukdomar.
– Jag tänker inte gå igenom samtliga.
• Sällan livshotande men ofta kraftig påverkan
på livskvalité.
• Betrakta denna del av föreläsningen som
orienterande och allmänbildande.
Hudsjukdomar II
• Svårt att ge en logisk uppdelning, några viktiga
diagnoser/diagnosgrupper:
– Acne
– Eksem (e.g., atopiskt eksem, kontakteksem)
– Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner (e.g., urtikaria
och angioödem).
– Inflammatoriska dermatoser (e.g., psoriasis)
– Tumörer (e.g., malignit melanom, basaliom)
– Infektioner (e.g., tinea pedis)
– Vaskuliter & systemsjukdomar (e.g., sklerodermi).
Acne
• Acne vulgaris (i.e., vanlig acne) är en ickeinfektiös, kronisk inflammation kring
hårfolliklar och talgkörtlar med koppling till
androgen stimulering. Lätt akne är ett
fysiologiskt fenomen vid puberteten, men var
tredje tonåring har behandlingskrävande
besvär.
Acne II
• Vid puberteten ökar androgenproduktionen hos både pojkar och
flickor. Detta stimulerar talgkörtlarnas tilllväxt och
sebumproduktion. Talg utsöndras till hårfollikeln och bildar
tillsammans med keratin små mikrokomedoner (pormaskar).
Genom en kombination av ökad produktion och retention av talg
bildas stora mängder substrat för den normala follikelbakterien
Propionibacterium acnes. Nedbrytningsprodukter från dessa kan
diffundera genom follikelepitelet och orsaka en kemisk
inflammation i huden. Inflammatorisk akne kan således uppstå
genom samverkan av flera faktorer:
–
–
–
–
Ökad talgproduktion
Abnorm keratisering av follikelepitelet
Kolonisering av komedoner med P. Acnes
Aseptisk inflammation runt folliklarna.
Acne III
Rosacea
• Rosacea, ibland kallad acne rosacea, är en vanlig
ansiktsdermatos hos medelålders och åldre
personer. Det har ingen egentlig koppling till
acne, men ibland ses acne och rosacea hos en
och samma individ. Utslagen är mest
koncentrerad till panna, näsa , kinder och haka.
Förutom akneliknande papler och pustler
förekommer vaskulära inslag med bl.a.
telangieektasier och kroniska erytem. Långvarig
svår rosacea kan ge kraftiga näsförändringar s.k.
rhinophyma pga talkkörtelhyperplasi.
Rosacea II
Eksem
• Eksem är ett samlingsnamn för en grupp
hudsjukdomar med liknande utseende och
som kännetecknas av en T-cellsdriven
inflammation i dermis och epidermis samt en
barriärskada. Klåda är vanligen det
dominerande symtomet och den efterföljande
rivningen leder ofta till en ond cirkel med
erosioner, vätskning, krustor och mer eksem.
Eksem II
• Akut eksem kännetecknas av erytem (rodnad,
plan hud), svullnad, papler, vesikler och ibland
vätskning. Kroniskt eksem kännetecknas av
erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering.
• Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en
mängd olika geneser (allergi, irritanter,
infektion etc.)
Kontakteksem (irritanter)
Nickelallergisk gitarrist
Atopiskt eksem
• Atopi betecknar en ärftlig benägenhet att
bilda IgE-antikroppar mot proteiner i miljön.
Atopiskt eksem kallas också böjveckseksem då
det ofta är lokaliserat till just dessa.
• Termen atopiskt eksem används för ett starkt
kliande, långvarigt eksem med torr hud där
allergisk astma och/eller allergisk
rhinokonjunktivit ofta förekommer hos
patienten själv eller hos nära släktingar.
Atopiskt eksem
Seborroiskt eksem
• Drabbar oftast lokaler med stor
talgkörtelaktivitet. Ytlig opportunistisk
infektion med jästsvampen Malassezia furfur
bidrar hos vuxna. Erytem och fjällning.
Svampinfektioner
• De flesta humanpatogena svampar bildar
enzymer som kan spjälka keratiner vilket utnyttjas
som näringskälla. Förutom keratindestruktionen
framkallas en cellulär immunreaktion mot
svampen och dess metaboliter. Graden av
keratinskada resp. inflammatorisk reaktion
varierar beroende på svampart, infektionslokal
och patientens immunstatus.
• Kan ha en mängd olika presentationer beroende
på patogen och lokal.
Svampinfektioner II
Psoriasis
• 2% prevalens i Skandinavien. Lika vanlig hos män
som kvinnor. Debuterar oftast före 30års ålder
men kan debutera även i äldre år. Långvariga
remissioner är vanliga. Betraktas som en
autoimmun sjukdom men patogenesen är inte
fullt klarlagd. Vad man vet är att det sker en Tcellsdriven hyperproliferation i epidermis.
Nybildningen av epitel ökar alltså kraftigt och en
basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot
normala 30-50 dagar. Typiskt för den vanligaste
psoriasisformen är karaktäristiska plack.
Psoriasis
Tumörer
• Flertal tumörformer finns, både benigna och
maligna. Vanligast är basalcellscancern som är
benign (i princip alltid) men växer lokalt
destruktivt.
Benigna nevi
Malignt melanom
Malignt melanom eller nevi?
• Ofta svårt att avgöra okulärt.
• ABCD –kriterier
– A: Asymmetry
– B: Border irregularity
– C: Color variegation
– D: Diameter > 6 mm
Basaliom
Läkemedelsreaktioner
• Urtikaria
Läkemedelsreaktioner II
• Toxicodermi
• Andra namn: exantematösa, morbilliforma eller
makulopapulära läkemedelsutslag
• Utgör 40-50% av alla rapporterade hudbiverkningar.
Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan komma
tidigare, framförallt om reexponering. Bål och armar
först, sedan spridning.
• Symmetriskt.
• Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem. Hos barn
är viros betydligt vanligare orsak än läkemedel
Läkemedelsreaktioner III
Toxikodermi
Läkemedel
•
•
•
•
•
•
•
•
Kortikosteroider
Topikala antibakteriella medel
Antimykotika
Antiparasitära medel
Immunomodulatorer
Vitamin-A derivat
Keratolytika
Solskydd
Kortikosteroider
• I Sverige uppdelad i grupper efter styrka där grupp I är svagast och
grupp IV är starkast. Ex:
– Grupp I: hydrokortison
– Grupp II: emovat
– Grupp III: betnovat
– Grupp IV: dermovat
• Primärt antiinflammatorisk, immundämpande effekt.
• Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa hudsjukdomar (e.g.,
psoriasis).
• Salvor tenderar att fungera bättre som medier än krämer och lotion.
• Upptag ökar mångfaldigt i inflammerad hud (e.g., vid atopiskt eksem)
och fjällande hud.
Kortikosteroider II
• Kortikosteroider absorberas I väldigt liten utsträckning på
normal hy. Endast ca 1% av dosen hydrokortison som
appliceras på ventrala underarmen absorberas. Ocklusion
med plastförband ökar penetrationen och ger ca 10faldigt
ökat upptag.
• Upptag varierar ffa med stratum corneums tjocklek (siffror
relativa till upptag på ventrala underarmen):
– 0.14x fotsulan
– 0.83x handflatan
– 3.5x skalpen
– 6x pannan
– 9x vulva
– 42x scrotum
Kortikosteroider III
• Biverkningar av topikala kortikosteroider:
– Atrofi
– Steroidinducerad rosacea
– Steroidacne
– Hypopigmentering
– Ökat intraokulärt tryck
– Allergiskt kontakteksem
Antibakteriella medel
• Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten
av samtidigt givna topikala antibiotika.
• Vid behandling av sekundärinfekterade
dermatoser är kombinationsbehandling
överlägsen enbart kortikosteroider.
• Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är
användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och
impetiginiserade eksem.
Antibakteriella medel II
Polymyxin B, Neomycin och gentamicin
• Polymyxin B är ett peptikantibiotika effektivt
mot gram-negativa bakterier. Ingen effekt på
gram-positiva.
• Neomycin och gentamicin är aktiva mot gramnegativa organismer.
• Gentamicin visar generellt större aktivitet mot
pseudomonas aerugonias än neomycin.
Antibakteriella medel III
Bacitracin & Gramicidin
• Bacitracin och gramicidin är peptidantibiotika
aktiva mot gram-positiva organismer såsom
streptokocker, pneumokocker och stafylokocker.
• Bacitracin ges som salva antingen ensamt eller i
kombination med neomycin, polymyxin B eller
båda.
• Bacitracin absorberas endast i liten utsträckning
så systemtoxicitet är ovanligt. Dock är allergiskt
kontakteksem vanligt.
Antibakteriella medel IV
Acne
• För närvarande fyra antibiotika som används
vid acnebehandling: klindamycin, erytromycin,
metronidazole och sulfacetamid.
• Topikal behandling är generellt mindre effektiv
mot acne än systemisk behandling och därför
passande ffa vid mild till måttlig
inflammatorisk acne.
• Klindamycin har aktivitet mot
propionibacterium acnes.
Antibakteriella medel V
Acne
• Erytrhomycin: verkningsmekanismen för
topikal erytromycin vid inflammatorisk acne är
okänd.
• Lokala biverkningar till erytromycinlösningar
kan vara en brännande känsla vid applicering
samt uttorkning och hudirritation.
Antibakteriella medel VI
• Metronidazole: Topikalt metronidazole är
effektivt vid behandlingen av rosacea.
Verkningsmekanism är okänd.
• Topikal behandling rekommenderas ej under
graviditet, till ammande mödrar eller till barn.
• Risk för irritation vid ögonnära behandling.
Antibakteriella medel VII
• Sulfacetamide: Verkningsmekanismen tros
vara inhibition av p acnes genom påverkan på
p-aminobensoesyrametabolismen.
• 4% av topikalt administrerad sulfacetamide
absorberas och det är därför kontraindicerat
hos patienter med hypersensitivitet mot
sulfonamider.
Antimykotika I
• Topikala medel
• Orala medel
Antimykotika II
• Topikala medel
– Topikala imidazoler
•
•
•
•
•
•
Klotrimazol
Econazol
Ketoconazol
Miconazol
Oxiconazol
Sulconazol
Antimykotika III
• Topikala imidazoler:
– Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida albicans
och pityrosporum orbiculare.
– Behandling en till två gånger dagligen skall ge
utläkning av en dermatofytinfektion inom två till tre
veckor. Medicinering skall fortgå tills eradikation är
bekräftad.
– Infektion i hudveck eller nagelband kan behandlas
topikalt men kräver fler applikationer (3-4x dagligen).
Antimykotika IV
• Orala azoler: ketokonazol, flukonazol och itrakonazol.
• Tinea versicolor är mycket responsivt till
ketoconazolbehandling. Engångsbehandling med
200mg ketokonazol skall ge utläkning.
• Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti och
hepatit. Försiktighet gäller vid användning av
ketokonazol hos patient med anamnes på hepatit.
• Patienter med långvarig
ketokonazol/itrakonazolbehandling skall följas med
avseende på leverfunktion.
Antimykotika V
• Itrakonazol skall inte ges till patienter med ventrikulär
dysfunktion då det kan orsaka hjärtsvikt.
• Samadministration av orala azoler med midazolam
eller triazolam potentierar de sedativa effekterna hos
dessa medel.
• Samadministration med HMG-CoA reduktashämmare
ger en signifikant ökad risk för rhabdomyoloys.
• Samadministration av orala azoler tillsammans med
midazolam, triazolam eller HMG-CoA hämmare är
därför kontraindicerat.
Antiparasitära droger I
• Permethrin är toxiskt för Pediculus humanus
(löss), Pthirus pubis (flatlöss), and Sarcoptes
scabiei (skabb).
• För behandling av löss: 1% permethrinkräm
appliceras till drabbade områden i tio minuter
och sköljs sen av med varmt vatten.
• För behandling av skabb: 5% permethrinkräm
appliceras från nacken och nedåt, lämnas på i 812 timmar och duscas sen av.
Antiparasitära droger II
• Tre alternativa behandlingar av skabb och
pediculos:
– Lindan (hexachlorocyclohexane)
– Malathion
– Crotamiton
Immunomodulatorer
• Takrolimus och pimekrolimus är makrolider
med immunosuppresiv effekt som har en
signifikant effekt vid atopisk dermatit.
• Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering
och förhindrar degranulation av mast celler.
• Skall inte användas tillsammans med täckande
förband.
Vitamin-A derivat I
• Retinoidsyra (tretinoin), är acidformen av vitamin
A. Det är en effektiv topikal behandling för acne
vulgaris.
• Ett flertal vitamin A analoger (e.g., isotretinoin),
är effektiv vid oral behandling av ett flertal
dermatologiska sjukdomar.
• Verkningsmekanism: binder till specifika
retinoidsyrareceptorer och reglerar transkription.
• Topikal retinoidsyra appliceras i sådan
koncentration att det ger lätt erythem och lätt
fjällning.
Vitamin-A derivat II
• Topikal retonioidsyra skall endast appliceras
till torr hy och man skall undvika kontakt med
näsa, ögon, mun och slemhinnor.
• Under de första 4-6 veckorna av behandling
kan det förefalla som att acnen förvärrats av
behandlingen. Med fortsatt behandling skall
läget förbättras och efter 8-12 veckor når man
optimal klinisk förbättring.
Vitamin-A derivat III
• Isotretinoin (Accutane) används vid behandlingen av
svår, cystisk akne som inte svarar på
standardbehandling.
• Trolig verkningsmekanism: inhibition av talgkörtlarnas
funktion.
• Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor som skall
behandlas måste använda godkänt preventivmedel 1
månad innan behandling, under behandling och en
menscykel efter avslutad behandling.
• Ett graviditetstest måste tas senast två veckor innan
behandlingsstart.
Keratolytika
• Keratolytika är substanser som löser upp bindningarna
mellan hornceller och möjliggör därigenom
avlägsnandet av tjockare fjäll och hyperkeratoser.
• Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5% i krämeller salvabas. Mjukgörande substanser fungerar i
högre koncentrationer också som keratolytika (e.g.,
urea 10% och mjölksyra 5-15%). A-vitaminsyra ger på
indirekt väg en liknande effekt och används bland
annat för att bryta ner keratinproppar I
follikelmynningarna vid acne.
• Salicylsyra i koncentrationer över 5% kan vara direkt
destruktivt för huden.
Keratolytika II
• Apotekets lista över apotekstillverkade
läkemedel ATL, upptar som mjukgörare eller
avfjällande ett flertal ex tempore beredningar
med samma aktiva substans men i olika krämoch salvaberedningar. Ex. karbamid 2, 5 och
10%, salicylsyra 2, 5, 10%, propylenglykol 20%.
• Skillnaderna mellan de olika
beredningsformernas effekter kan avse bland
annat hudirritation.
Solskydd
• Topikal solskyddsbehandling delas upp i två grupper.
– Kemiska: medel som absorberar UV-ljus.
• Framtagna för att absorbera UV-B strålning (våglängd 280-320nm). UV-B är det
strålningsspektra som primärt orsakar erytem och andra solstrålningsorsakade
skador.
– Fysikaliska: Medel som reflekterar UV-ljus.
• Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A. Innebär att det
skyddar mot soleruptioner samt utveckling av basaliom och
skivepitelcancer. Dock ej mot malignt melanom. Finns solskydd med
UV-A effekt.
• SPF: Hur mycket längre tid kan man vistas i solen utan att få en
soleruption.