Transcript ONCO-EMATOLOGIA - Le talassemie

La Talassemia
E’ una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione
autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree
del mondo, in particolare bacino del Mediterraneo (Italia,
Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia saudita) e nel
Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone).
Essa è causata da una sintesi assente o deficitaria di una o
più catene polipeptidiche della globina.
Ne esistono due forme principali, talassemia α e talassemia
β, a seconda che la mutazione interessi il gene per la catena
α o quello per la catena β.
La forma più frequente in Italia è la β- talassemia
TIPI DI EMOGLOBINA NELL’ADULTO NORMALE
EMOGLOBINA (%)
COMPOSIZIONE
HbA (96-97%)
22
HbA2(2-3%)
22
HbF(0-1%)
22
Talassemia
Classificazione clinica
Si distinguono tre condizioni di gravità
crescente:
• Portatore asintomatico
• Talassemia intermedia
• Talassemia major
Talassemia
Portatore asintomatico:
Clinicamente silente, è caratterizzato:
 aumento dei G.R
 microcitosi con riduzione di MCV(60-70 fl)
 Ipocromia con riduzione di MCH (19-23 pg)
 Alterazioni morfologiche degli eritrociti (anisopoichilocitosi)
 Aumento delle resistenze globulari osmotiche
 L’elettroforesi dell’Hb dimostra aumento dell’HbA2 (4-6%)
 nel 30% dei portatori si ha anche un modesto aumento
dell’Hb F(2-5%).
TERAPIA: nessuna
β-talassemia trait: striscio di sangue
periferico
Talassemia
Talassemia intermedia:
Comprende un gruppo eterogeneo di pazienti con genotipo e
gravità clinica variabile (da casi con minime alterazioni ad altri
con manifestazioni simili a quelli della t. major).

Pattern emoglobinico variabile a seconda del genotipo ma
comunque sempre con aumento della HbF (in genere >15-20%)
 A causa dell’eritropoiesi inefficace si accumula ferro
nell’organismo.
TERAPIA:
1) Ferrochelanti (desferoxamina s.c.);
2) Acido folico (per evitare deficit da iperconsumo);
3) Splenectomia (dopo il 4°-5° anno).
Non necessita di trasfusioni per la sopravvivenza
Talassemia major
La Talassemia major è caratterizzata da sintesi ridottissima o del
tutto assente di catene β-globiniche e quindi di HbA, con
conseguente grave anemia.
GR
Hb
Le catene  in eccesso si legano alle catene γ determinando la
formazione di HbF che, rispetto all’HbA, ha una maggiore affinità
per l’O2 e lo cede con maggiore difficoltà ai tessuti.
Quali sono le conseguenze
della Talassemia?
• Inadeguata produzione delle catene  globiniche
• ipocromia e microcitosi
• accumulo non bilanciato di altre catene globiniche
• precipitati negli eritroblasti
Ciò determina:
eritropoiesi inefficace
ridotto numero di eritrociti maturi
distruzione periferica con anemia emolitica
Fisiopatologia della β talassemia
Talassemia major
Insorgenza: (4-6 mesi di età)
Sintomi clinici alla presentazione:
• Pallore, colorito itterico
• Febbricola
• Irritabilità
• Turbe dell’alvo
• Episodi infettivi ricorrenti
• Splenomegalia (per iperplasia della polpa rossa
secondaria all’esaltata eritrocateresi)
• Epatomegalia (per persistenza post fetale di
mielopoiesi extramidollare e per alterazioni del
circolo epato-splenico)
Epato-splenomegalia ingravescenti
Talassemia major
QUADRO EMATOLOGICO
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Hb 4-6 g/dl
Globuli rossi 2.000.000/mmc
Presenza di eritroblasti ortocromatici nel sangue periferico
Anisopoichilocitosi, cellule a bersaglio
Leucociti e piastrine normali o ridotti per sequestro splenico
Resistenza globulari aumentate
Iperplasia eritroblastica midollare
Hb F: 70-90%
Hb A2 > 3.5%
Talassemia Major
striscio di sangue periferico
Talassemia major
ALTERAZIONI OSSEE
• Secondarie all’iperplasia del tessuto
emopoietico nelle ossa spugnose
• Alterazioni caratteristiche: facies similasiatica
• Alterazioni radiologiche caratteristiche (per
es. cranio a spazzola, osteoporosi)
• Deformità articolari e prematura fusione delle
epifisi
Talassemia major
Deformazioni faciali,
facies simil-asiatica
Talassemia major
Rarefazione delle corticali
ossee, cranio a spazzola
Talassemia major
Difettiva chiusura delle epifisi delle
mani e delle teste omerali
Talassemia major
SOVRACCARICO DI FERRO
Per:
• Aumentato assorbimento di ferro
• Carico emotrasfusionale
I sintomi del sovraccarico di ferro si sviluppano
soprattutto con l’età.
• Organi bersaglio: fegato, cuore, ghiandole
endocrine (pancreas, paratiroidi, gonadi, ipofisi,
tiroide)
• Quadri clinici più invalidanti: insufficienza
cardiaca, diabete, cirrosi epatica
TERAPIA DELLA TALASSEMIA MAJOR
• Terapia trasfusionale (target: Hb > 10.511 g/dL)
• Terapia chelante del ferro
• Splenectomia
• Trapianto
di
cellule
staminali
emopoietiche allogeniche
Talassemia Major
Terapia Trasfusionale
Correzione
anemia
Soppressione
eccesso
di eritropoiesi
Inibizione
assorbimento
intestinale
di Fe legato
all’anemia
Talassemia Major
Terapia Ferrochelante
Desferoxamina (DFO):
per via sottocutanea ad infusione lenta
Deferiprone (L1):
per via orale
ICL 670 A:
per via orale
GT56-252:
Un chelante orale in via di sperimentazione
Complicanze nella talassemia major
• Epatiche: epatiti acute e croniche. Emocromatosi
• Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza
Cardiaca
• Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi,
Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.
• Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh
• Infezioni
Talassemia Major
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
Miglioramento della Qualità della vita
Inserimento scolastico
Attività lavorativa normale
Accrescimento normale
Riduzione iperplasia midollare
prevenzione delle alterazioni scheletriche
Riduzione della splenomegalia e del conseguente ipersplenismo
Riduzione dell’ipervolemia
minor sovraccarico cardiaco
Terapia non convenzionale:
• Trapianto di midollo osseo (TMO)
• Trapianto di cellule staminali
• Terapia genica
Terapia non convenzionale:
Sostituire il compartimento emopoietico
alterato con un patrimonio di cellule
staminali ottenuto da un donatore sano
capace di ricostituire il sistema emopoietico
ed immunitario del ricevente
OBIETTIVO GUARIGIONE
Fonti di cellule staminali
• Midollo osseo
• Sangue periferico
• Cordone ombelicale
• Tessuti fetali
• Embrioni
Trapianto di midollo osseo
• I geni determinanti la compatibilità tissutale
sono raggruppati come Complesso Maggiore
di Istocompatibilità (MHC) – HLA
• Requisito fondamentale per il TMO è la
disponibilità di un donatore HLA-compatibile
TMO allogenico
 Da
donatore singenico (gemello monocoriale)
 Da
donatore familiare HLA identico
 Da
donatore familiare HLA non - identico
 Da
donatore HLA identico non - correlato
Prevenzione della talassemia
Essa si fonda su:
Identificazione dei portatori (i c.d.
“microcitemici”) mediante esami di
screening effettuati nelle scuole o in epoca
prematrimoniale.
Diagnosi prenatale
Modalità di trasmissione della talassemia
PREVENZIONE
TALASSEMIA
Screening
(Per l’identificazione
del portatore sano)
Campagne di
informazione
Diagnosi prenatale
(per una scelta
consapevole )
Consulenza
genetica
Screening
esami di I Livello
 Esame emocromocitometrico
 dosaggio dell’HbA2 (con HPLC)
 valutazione qualitativa di Hb
patologiche (mediante elettroforesi)
 dosaggio di HbF (con HPLC)
 dosaggio enzimatico della Znpp e/o
dosaggio ematico della ferritina
Screening
esami di II Livello
Studio dei familiari
Screening
esami di III Livello
Studio del DNA del paziente e/o
dei familiari per l’identificazione
della mutazione
La diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale si basa
sull'identificazione diretta di
mutazioni nel DNA fetale in
gravidanze a rischio.
Tale indagine non prevede
nessun tipo di rischio né per
la madre per il feto.
E’ una tappa obbligatoria
per l’esecuzione del trapianto
in utero
La diagnosi prenatale
1) Prelievo di sangue dai villi coriali
(Villocentesi)
(VIII- X settimana di gestazione)
2) Prelievo di sangue fetale
(Cordocentesi)
(XVIII- XXII settimana)
-TALASSEMIE
• Diffuse prevalentemente nel Sud-Est asiatico
• Quadri clinico-ematologici variabili a seconda del grado di
riduzione nella produzione delle catene 
• Se mancano 1-2 geni :
– quadro clinico sovrapponibile a  talassemia minor.
– Hb Bart (4) alla nascita 5-10%, Hb normale in età adulta
(diagnosi di esclusione)
• Se mancano 3-4 geni :
– idrope fetale (80% Hb Bart): incompatibile con la vita
– malattia da HbH (4). Severa anemia ipocromica, microcitica,
con componente emolitica, splenomegalia.
– Hbs Gower-1 (zeta 2 epsilon 2), Gower-2 (alpha 2 epsilon 2),
and Portland-2 (zeta 2 beta 2).
Talassemia  : ipocromia,
microcitosi, cellule bersaglio
e poichilocitosi
Malattia da HbH: reticolociti
e eritrociti con aggregati di
catene ß
Idrope fetale (omozigosi 0)