Transcript Infertilitet - Amazon Web Services

Infertilitet
Sveriges Privatgynekologers
Utbildning Italien 2011
Gunnar Möllerström
Upplägg
•
•
•
•
•
•
Utredning
Myom
Polyper
Ovulationsstimulering
Distansstimulering
IVF-klinikens arbete /Staffan Nilsson
Gunnar Möllerström
Utredning - mål
• I första hand - inte att ta reda på varför paret
inte får barn
• Utan ta reda på hur vi bäst kan försöka hjälpa
paret att få barn.
• Viktigt förklara detta för paret, annars
återkommer alltid frågan, ”vad är det för fel på
oss”
Gunnar Möllerström
Utredning
•
•
•
•
•
•
Manlig faktor ?
Ovulerar kvinnan ?
Finns det en uppenbar anatomisk avvikelse ?
Avvikande endocrin åkomma ?
Ev. Tubarfaktor ?
Ovarialreserv ?
Gunnar Möllerström
Utredning
• Ovarialreserv
• TSH
• BMI
Gunnar Möllerström
Ovarialreserv
• Definition: Antal kvarvarande
primordialfolliklar i ovariet.
• Går inte att mäta exakt.
• Kan bara indirekt uppskattas.
Gunnar Möllerström
Antal Primordial folliklar i relation till ålder
Antal oocyter
•Grav. v. 20 6-7 milj.
•Födelse 1-2 milj.
•Menarche 250 000
•37 år 25 000
•Menopaus 100-1000
Gunnar Möllerström
Ovarialreserv
Gunnar Möllerström
Vad bestämmer Ovarialreserven ?
Ålder
Genetiska faktorer
Livsstil
Rökning
Nutrition ?
Intercurrenta sjukdommar Behandling
Kirurgi
Cytostatika
Strålning
Gunnar Möllerström
Ovarialreserv
• Variationen i kvinnan reproduktiva förmåga
Gunnar Möllerström
Ovarialreserv
• För de flesta kvinnor går det är ca 10 år från
att de inte längre kan bli gravida till dess
Menopaus inträder
Gunnar Möllerström
Hur uppskatta Ovarialreserv
FSH
Menscykel längd
Antralfollikel räkning
AMH
Gunnar Möllerström
FSH
• Det äldsta och mest väldokumenterade
måttet på Ovarialreserven
• >12 nedsatt Ovarialreserv
• Men även värden < 4,5 tycks vara negativt
• Nackdel- stor variation månad till månad
• Måste tas i rätt del av cykeln (dag 2-4)
Gunnar Möllerström
Utredning
• Nu följer en del bilder som jag fått låna från
MD Jan Holte på Carl von Linné kliniken i
Uppsala
Gunnar Möllerström
Basalt FSH
0,45
0,4
grav (%)
0,35
0,3
Ej korrig erat fšr Œlder
Korrig erat fšr Œlder
0,25
0,2
0,15
0,1
0,05
0
<4.5
4,5-6
6 -- 7
7 -- 9
>9
FSH1
Brodin et al, Human Reprod 2009
Basalt LH
0,4
0,35
grav (%)
0,3
0,25
Ej korrigerat f šr Œlder
Korrigerat f šr Œlder
0,2
0,15
0,1
0,05
0
<3
3 -- 4
4 -- 6
>6
LH
Brodin et al, Human Reprod 2009
Bäst: komb av basala FSH o LH
Brodin et al, Human Reprod 2009
Ovarialreserv menscykellängd
• Normalcykel 28 dagar
• Ju längre cykel desto bättre ovarialreserv
• Ju kortare cykel desto sämre ovarialreserv
Gunnar Möllerström
Gravida, 6271 IVF
50%
Preg. rate
40%
s tim. St art
30%
OPU
20%
ET
10%
0%
<26
26-27
28-29
30-31
32-34
>34
p <0.0001
p <0.0001
C ykel lŠn gd
Brodin et al, Fertil Steril, 2007
Chansen att lyckas:
Linjärt associerad med cykellängden
 Graviditeter ökade med 12,5 % från steg
till steg efter ålderskorr (Odds kvot)
 Andel förlossningar nästan fördubblades
vid cykellängd >34 dagar jämfört med <26
dagar!

Korrelation cykellängd - antralfolliklar
log cycle
4
3
1,0
1,5
R = 0.44; P < 0.0001
2,0
2,5
3,0
log f oll
3,5
4,0
4,5
Antralfolliklar
• Antralfollikelräkning med vaginalt ultraljud
• Inget konsensus hur räkna
• De flesta tycks dock anse att alla folliklar över
2 mm skall inkluderas även ledande stor
follikel ?
Gunnar Möllerström
Antralfolliklar
• Antalet kan grovt indelas i
•
•
•
•
Oligofollikulärt
Normalt
Multifollikulärt
PCO
Gunnar Möllerström
Antralfolliklar
• Följande bilder har jag fått låna av
• Dr Jan Holte, Carl von Linné kliniken i Uppsala
Gunnar Möllerström
Mängden antralfolliklar och ovarialvolym - ett
normalspektrum med fyra huvudtyper av ovarier
Antal (antral) folliklar
Ovarialvolym
”Oligofollikulärt”
<5 AF/ovarium
”Normalt”
5-9 AF/ovarium
”Multifollikulärt”
>9 AF/ovarium
Normalt stroma
PCO
>9 AF/synfält
Ökat stroma
Alt > 12 AF tot
Graviditetsfrekvens 2214 ET relation till antal antralfolliklar
50
45
% Preg/ET
40
35
30
25
20
15
10
5
0
AFC
strat
<10
10--19
20--30
30--40
>40
Red bars
= corrected
for age
Antral follicle count
P<0.001
Holte et al, ESHRE 2005
PCO-äggstockarna har bäst
ovarialreserv
40
35
Delivery / Ongoing (%)
30
25
Other
20
PCO
15
10
5
0
<34
34 - 38
OPU age
>38
Ovarian type. P < 0.0001
Age
P < 0.0001
Korrelation antralfolliklarAMH
van Rooij et al. 2002
AMH
Anti Mülleriskt Hormon
Produceras hos kvinnan i ovariet av
Granulosacellerna i antralfollikeln
Gunnar Möllerström
AMH
• Hos manligt foster produceras stora mängder
i sertolicellerna, vilket leder till att de
müllerska gångarna tillbakabildas.
Gunnar Möllerström
Anti-Müllerian hormone
(TGF-b Superfamily: Mullerian duct regression in male embryos)
Maximal expression occurs in preantral
and small antral follicles
(Laven et al., 2004; Weenen et al., 2004).
Expression disappears in maturing peovulatory follicles (expression restricted
to GCs of the cumulus
(Weenen et al., 2004).
Circulating concentrations consistent
across the menstrual cycle
(Cook et al., 2000; La Marca et al., 2004; La Marca et
al., 2006)
AMH Ålder
Gunnar Möllerström
AMH
Referensvärden
< 0,7 ng/ml nedsatt ovarialreserv
<5 pmol/L
( Omräkningsfaktor ca 7x )
Gunnar Möllerström
AMH
Gunnar Möllerström
Nivån av AMH hos olika patienter
Gunnar Möllerström
AMH
• Varierar AMH under menscykeln ?
• Bilder lånad av
• Leif Bungum, MD
• Skåne University Hospital, Lunds
University
• Malmö
Gunnar Möllerström
AMH hos A-unga (26 åå) resp B- äldre (39 åå)
35,0
Pmol/l
Group A
30,0
25,0
20,0
15,0
10,0
Group B
5,0
0,0
Dag
2
3
5
8
11
14
Leif Bungum
17
20
23
26
AMH throughout the menstrual cycle
related to the first AMH measurements
40,0
35,0
30,0
mean AMH <10
25,0
mean AMH>20
mean AMH 10_20
20,0
15,0
10,0
5,0
0,0
2
3
5
8
11
14
17
Leif Bugum
20
23
26
29
AMH (pmol/L)
Group A
8
8
8
0
:0
08
0
:0
12
0
:0
16
0
:0
20
0
:0
00
0
:0
04
0
:0
08
08
:0
0
13
04
:0
0
13
00
:0
0
13
16
:0
0
18
08
:0
0
18
08
:0
0
18
04
:0
0
23
00
:0
0
23
20
:0
0
23
16
:0
0
28
12
:0
0
28
08
:0
0
28
12
:0
0
Group B
20
:0
0
Groups A+B
Time (hours)
FSH (IU/L)
12
12
Groups A+B
12
Group A
7
Leif Bungum
08
:0
0
7
04
:0
0
7
00
:0
0
8
20
:0
0
8
16
:0
0
8
12
:0
0
9
08
:0
0
9
08
:0
0
9
04
:0
0
10
00
:0
0
10
20
:0
0
10
16
:0
0
11
12
:0
0
11
08
:0
0
11
0
:0
08
Group B
0
:0
12
0
:0
16
0
:0
20
0
:0
00
Time (hours)
0
:0
04
0
:0
08
AMH action in the ovary
• AMH inhibits follicle growth (transformation of primordial
follicles)
– Knock-out mice
• More growing follicles vs. wild type
• In vitro culture (human)
– AMH inhibits
• follicle growth initiated by FSH
• Size of growing follicles
• AMH adjusts the follicles senstivity to FSH
• Morphologically indistinguishable follicles have different AMH expression
– low conc. AMH – increased sensivity to FSH
– Selection for ovulation?
Gunnar Möllerström
AMH as marker of ovarian aging
• Are AMH indicative for the size of the growing follicle pool?
– Ovarian aging is reflected in the size of the primordial
follicle pool which can´t be measured
– Number of primordial follicles is reflected by the size of
the growing follicle pool
– A strong correlation to antral follicle count
– The strongest marker for prediction of menopause
– Strong marker after childhood cancer
Gunnar Möllerström
AMH versus FSH
• Vilken kan vi lita på mest ?
Gunnar Möllerström
Define Patient Population
5,236 Women from US fertility centers in over 30 states
Serum
Menstrual Cycle Day 2 through 4
4,906 Women with estradiol <84pg/ml
Benjamin Leader
How Often We Disagree
IF FSH
Then AMH
<10 IU/L
Immulite
5
Lots of Patients, Same Methodology
N=4,030 (82% of 4,906)
<0.8 ng/ml
1
Benjamin Leader
We Disagree
AMH
FSH
>0.8-1.0 ng/ml
15-20
>10 IU/L
1
Lots of Patients, Same Methodology
N=3,277 (67% of 4,906)
Benjamin Leader
Conclusions
•Is the ideal fertility marker yet found?
•More data has to be produced on fsh/ amh
relations in order to detcet their strength/
weakness as fetility markers
FSH and AMH concentrations relative to
category of ovarian response.
FSH
16
AMH
35
A
14
30
A
12
25
10
B
8
B
6
AMH (pmol/l)
FSH (IU/l)
D
20
15
C
10
4
2
5
0
0
Non
Poor
Normal
Excessive
B
A
Non
Poor
Normal
Excessive
Fleming 2009
AMH
• AMH är en bättre markör för kvantitet än
kvalitet av oocyterna. Särskilt viktigt att beakta
hos yngre kvinnor.
• AMH och antralfollikel räkning anses lika
effektiva på att uppskatta ovarialreserv
Gunnar Möllerström
Alltså - ett kontinuerligt
spektrum
Cykellängd
FSH
LH/FSH
AMH
Ovarialreserv
Holte, in Biotechnology of Human Reproduction, 2003
Lathund för skattning av ovarialreserv
Metod
Låg
Medelgod
Mycket god
Menscykel,
< 27
daga r
LH och FSH U/L FSH > 6,7 +
LH < 4,4
FSH > 12 +
LH > 12
Ant ralfolliklar, n < 11
27-29
> 29
FSH 6,7 – 12 +
LH > 4,4 eller
FSH < 6,7 + LH
< 4,4
12 - 23
FSH < 6,7; LH >
4,4
AMH g/L
0,8 – 2
>2
< 0,8
> 23
AMH-gränserna skattade, övriga gränser evidensbaserade, Holte & Brodin, 2010
Sammanfattning
• Bedömning av ovarialreserv viktig i utredning av infertilitet
• Hög förekomst av nedsatt ovarialreserv som orsak eller
komplicerande faktor fr a över 35 år
• Ovarialbedömning ska alltid göras - AFC-räkning
• Exakt cykellängd enkel, men relativt grov indikator
• Tag alltid LH om basalt FSH tas - bedöms tillsammans
• AMH mycket lovande, ej cykelberoende, ej beroende av individuell
bedömning, på väg bli viktigaste provet
Nu byter vi ämne
Gunnar Möllerström
TSH
• Är thyreoidea funktionen viktig att bedöma
inför graviditet ?
• Stora åsiktsskiljaktigheter i denna fråga.
Gunnar Möllerström
TSH
• Skall olika gränsvärden gälla för gravida
jämfört med icke gravida ??
• Skall TSH vara <2 eller är <3,5 ok ?
Gunnar Möllerström
TSH
• Obehandlad hypothyreos leder till ökad risk
för sp.ab och i värsta fall kretinism hos
barnen.
• CNS-utvecklingen hos fostret är beroende av
thyreoideahormon.
• Under första trimestern är fostret helt
beroende av moderns thyreoideahormon.
Gunnar Möllerström
TSH
• Den fysiologiska variationen av TSH under graviditet
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie
• Vad ligger TSH på i en oselekterad grupp
nygravida kvinnor ?
• Hur vanligt är det att TSH är förhöjt ?
• Ökar risken för missfall om TSH är förhöjt ?
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie
• Population – Alla nyinskrivna på vår MVC
under två år. 850 st
• Sent inskriva exkluderades (efter v 20), kvar
blev 835 som vi tog TSH på.
• 50% av proverna är tagna v 10-12, tidigaste v 4
senaste v 19
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie
• Ålder, paritet, ev fertilitetsbehandling,
flerbörd, rökning, känd hypothyreos, ev
levaxinbehandling.
• Missfall, gravlängd
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
•
•
•
•
Ålder 30,7 (16-50 åå)
Första barnet 40.7%
Rökning 4%
Infertilitesbehanling 14,7%
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
• 17% av de infertilitetsbehandlade stod på
Levaxin jfr 4,3 % av spontant gravida.
• Av de som fick Levaxin insatt under
graviditeten var det lika vanligt oberoende av
spontan eller fertilitetsbehandlad graviditet
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
•
•
•
•
TSH medianvärde 1.2 (0,02-58)
50 % hade mellan 0,7-1,8
18,9% hade TSH >2,0
4,9 % hade TSH >3,5
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
•
•
•
•
Ingen relation mellan ålder och TSH
Levaxinbehandlade var i genomsnitt 3 år äldre
<30 åå 3,4 % Levaxinbehandlade
>40 åå 29.6 % Levaxinbehandlade
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
• 84% av de med TSH >2,0 var tidigare ej kända
• 70% av de med TSH >3,5 var tidigare ej kända
• 50 % av de som redan innan graviditeten stod
på Levaxin hade TSH > 2,0 (medelv 2,42)
• 60% av de med TSH > 2,0 sattes in på Levaxin.
Alla med TSH >3,5 sattes in på behandling
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Resultat
• Två extrem värden hittades . TSH 39 samt 58
• Bägge okända innan grav. Insattes snabbt på
Levaxin men bägge blev prematurförlösta
• V30 1700 apgar7 resp V31 1840 apgar 10
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Utfall
• Missfall
•
•
•
•
Om TSH <2,0
Om TSH >2,0
Om TSH >2,0- <3,5
Om TSH >3,5
2,23 % risk
5,73% risk
5,08% risk
7,69% risk
Gunnar Möllerström
(p<0,018)
(p<0,043)
TSH Egen studie - Utfall
• Levaxinbehandling i sig gav ökad risk för
missfall men ålderskorrigerat försvann det
sambandet.
• Behandling av TSH >2,0 jfr med obehandlat
gav ett Oddsratio (OR) på 3,64 % med 95% CI
på 0,998-13,3 (gränssignifikant)
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Utfall
• Ingen ökad risk för prematuritet kunde hittas i
denna studie, men det saknas förlossnings
resultat från de 200 sista patienterna.
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Slutsats
• 17% av ”friska” nyinskrivna kvinnor på MVC
har ett TSH >2,0. (4,3% TSH >3,5).
• 50% av känd behandlad hypothyreos hade
suboptimal behandling ( TSH > 2,0).
• TSH >2,0 vid inskrivning på MVC ger en
signifikant riskökning för missfall.
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Diskussion
• Alla missfall som sker innan inskrivning på
MVC är inte med i denna studie. Sannolikt har
alltså majoriteten av graviditeter som slutar
med missfall inte kommit med i denna studie.
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Diskussion
• Invändning – En patologisk graviditet har lägre
HCG värden redan innan missfallet och får
därmed lägre fysiologisk sänkning av TSH.
Gunnar Möllerström
TSH Egen studie - Diskussion
• På en mindre grupp patienter finns TSH taget
innan kvinnan blivit gravid ( framförallt
infertilitetspatienter). De som då låg med TSH
klart under 2,0 sjönk oftast ner under 1,0,
medan de som låg >2,0 istället steg när de
blev gravida.
• Talar för att en suboptimalt fungerande
thyreoidea inte orkar svar tillräckligt på den
stimulering som HCG ger.
Gunnar Möllerström
Slut på TSH
Gunnar Möllerström
BMI
• Alltid känsligt att prata om vikten men hos
över och underviktiga väg patienten.
• Informera patienten om risker men vi skall
inte diskriminera överviktiga.
Gunnar Möllerström
Myom
Gunnar Möllerström
Myom
Gunnar Möllerström
Myom
• Påverkar myom fertiliteten och resultatet av
IVF ?
Gunnar Möllerström
Myom
• Lokalisationen av myomet är helt avgörande
för betydelsen i fertilitetssammanhang
Gunnar Möllerström
Myom - submucösa
Gunnar Möllerström
Myom - submucösa
Gunnar Möllerström
Myom - submucösa
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
• Påverkar intramurala myom resultatet av IVF ?
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
• Påverkar storleken av myom resultatet av IVF ?
?
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
• Betyder cavitets engagemang något ?
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
• Men
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Gunnar Möllerström
Myom-intramurala
Konklusion:
Inget entydigt svar huruvida intramurala myom skall avlägsnas eller ej.
Individuell bedömning, ålder ovarialreserv, storlek på kirurgi mm
Gunnar Möllerström
Myom- subserösa
• Påverkar ett subseröst myom fertiliteten eller
resultatet av IVF ?
Gunnar Möllerström
Myom- subserösa
Gunnar Möllerström
Myom- subserösa
Gunnar Möllerström
Myom- subserösa
Gunnar Möllerström
Myom- intressant teori
• Om ett intramuralt myom påverkar den så
kallade junctional zone delen av myometriet
så leder det till påverkan på fertilitet och IVF
resultatet .
Gunnar Möllerström
Myom- intressant teori
Gunnar Möllerström
Myom- intressant teori
Gunnar Möllerström
Myom- sammanfattning
• Submukösa – Ta bort
• Intramurala - ?
• Subserösa – Låt vara
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Till vem ?
• Oförklarad infert ?
• Anovulatorisk infert
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Oförklarad infert
• Tidigare vanligt att pröva pergotime i några
omgångar
• Men
• Meta-analys: Ingen nytta alls
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert
• Vanligaste patientgrupp – PCO
• Ovanligare – WHO 1 infert dvs de med låga
FSH och LH nivåer (hypotalamisk–hypofysär insufficiens) idiopatisk, ovanliga
syndrom men även efter anorexi.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert - diagnos
• Menscykel regelb 28±2 dagar talar starkt för
ovulatorisk cykel, Cykel >35 dagar talar för
anovulation
• S-Progesteron mid lutealfas >30 nmol/l talar
för ovulation.
• OBS enstaka anovulatoriska cykler förkommer
hos helt frisk fertila kvinnor
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert - diagnos
• LH stickor – relativt tillförlitliga men PCO pat
med höga LH värden kan ge falsk signal
• Ultraljud – Följa en cykel
endometrieutveckling + follikeltillväxt
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert - behandling
•
•
•
•
•
Viktreduktion
Metformin
Pergotime
Låg dos FSH stimulering
(aromatashämmare)
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert - behandling
• Viktreduktion – kan hos vissa PCO patienter
vara väldigt effektivt framförallt vid BMI >
35, men även vid BMI 30-35 kan en ganska
liten viktreduktion få patienten att börja
ovulera.
• HUR ??
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert - behandling
• Metformin – po antid diabetes medicin.
Sänker insulinresistensen, minskar
androgenproduktionen i ovariet, ökar
SHBG? Och viss viktreduktion. Leder efter
viss tid till att ovulationen kan komma
igång.
• Kan kombineras med Pergotime
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Metformin
• Metformin versus Pergotime ?
• Stor studie New England Journal of
Medicine clomifen överlägset bäst, men
• Finsk studie; stor population PCO patienter i
väntan på IVF behandling : 25 % blev
gravida
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime
• Clomifen – Anti-östrogen som leder till en
endogen FSH och LH stegring. Sannolikt
genom blockera östrogen receptorer i
hypofys- hypothalamus.
• Negativ effekt på endometriet ?
• Gamla studier visat ökad risk för sp ab ?
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime
• Hur många använder detta ?
• Monitorerar ni ?
• Vissa cykler eller alla ?
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Om amennore gestagen i 10 dagar
• Start med enkel dos = 50 mg/dag i 5 dagar
från dag 3-5
• Ultraljud dag 7-10, om ingen follikel < 10
mm ny kontroll 1v. Annars individuell
planering
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Om monofollikulär utveckling sker ofta
ovulation vid större follikelstorlek än i
spontan cykel ( >20-25 mm)
• Om ≥ än tre folliklar >12mm coitus förbud
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Om utebliven follikeltillväxt efter 3v, höj
dosen nästa gång till 100 mg/dag. IÖ
samma monitorering
• Lönar det sig att ev höja till 150 mg/dag ?
• Egen uppfattning - få patienter som svarar
på 150 mg som inte svarat på 100 mg/dag.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Spontan ovulation eller HCG ?
• Egen modell: får ovulera spontant i första
hand men om tveksamt att de ovulerar
(normal längd på lutealfasen 14-16 dagar,
ev S-progesteron) så ger jag HCG.
• Pregnyl 5000-10 000 IE eller Ovitrelle
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Hur många cykler innan man går vidare ?
• Individuell bedömning men studier visar att
efter 3 cykler sjunker resultaten.
• Ca 25 % blir gravida på tre försök, om
ovulation inträder.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Skall man göra HSSG innan ?
• Nej- om inte anamnes eller uljud inger
misstanke om tubarskada.
• Efter 3 försök eller om man går vidare med
lågdos FSH bör tubor utredas.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime - Kok bok
• Skall manlig faktor först ha uteslutits ?
• Ja – Om klar manlig faktor föreligger (
Swim-upp < 1 milj) gör IVF/ICSI istället.
• Kombinera med AIH (make insemination) ?
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime
• Beror en majoritet av flerbördena idag på
pergotime stimuleringar och inte IVF
behandlingar ??
• Oavsett om detta är sant så är det inte lege
artis att idag pergotime stimulera patienter
utan ultraljudsmonitorering.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Pergotime
• Är det större risk för sp ab efter pergotime
stimulering ?
• Gamla studier påvisade signifikant ökad
risk, men ingen korrigering var gjord för
BMI.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering
• Hur många av er använder detta ?
• Varför inte ??
• Svårt ?
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering
• Om patienten ovulerar på Pergotime finns
ingen anledning att gå vidare till FSH
• FSH finns än så länge bara i injektions form.
Patienten måste lära sig att ta injektioner.
• Kräver kunskap, intresse, kontinuitet,
tålamod och en flexibel tidbok
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering
• Patientgrupp
• Clomifen resistenta PCO patienter med BMI
> 35
• WHO-1 anovulation : Måste ha LH också
och bör ha BMI > 18
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - Preparat
•
•
•
•
•
Puregon - Rekombinant humant FSH.
Gonal-F - Rekombinant humant FSH.
Menopur – Högrenat urinderiverat FSH +HCG
Fostimon- Högrenat urinderiverat FSH (surare)
Bravelle - Högrenat urinderiverat FSH
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - Preparat
•
•
•
•
•
Puregon
Gonal-F
Menopur
Fostimon
Bravelle
Kostnad /IE = 4,00 kr.
Kostnad /IE = 4,00 kr.
Kostnad /IE = 2,94 kr.
Kostnad /IE = 2,44 kr.
Kostnad /IE = 2,61 kr.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - Preparat
• För ovulationsinduktion
• Pregnyl 5000 -10 000 IE Ej färdig spruta,
blandas av patienten själv. Billigare 150:• Ovitrelle 0,5 ml färdigblandad spruta, 342:-
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• För att bestämma startdos ; antralfolliklar, AMH,
FSH/LH kvot, Ålder , BMI
• Välinformerad patient, införstådd med att om det
blir för många folliklar= coitusförbud som måste
följas. Tålamod.
• Inte effektivare än pergotime dvs ca 25 % lyckas
på tre försök.
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• Vanlig startdos 50 IE, ev 75 IE om äldre eller
inte så uttalad PCO
• Ev gestagen för mensinduktion
• Startcykeldag 2-4 Första ultraljudet dag 7-10
• Om ingen follikel över 10 mm, fortsätt samma
dos 1v till innan doshöjning .
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• Om follikeltillväxt = ≥ 10 mm nytt ultraljud
inom 2-3 dagar.
• Vid svar växer en follikel 1-2 mm/dag
• Ovulations induktion vid follikel på 18 mm
• Max två folliklar > 12mm vid ovulation, annars
bryt och börja om
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• Om behov av doshöjning gå i små steg, 8-25 IE
i taget och ligg kvar på doshöjningen minst en
vecka.
• ”Tröskelvärde” – Över detta börjar tillväxt
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• Svårigheter:
• Variation hos samma individ mellan olika cykler.
Variation av styrkan på FSH preparaten (minst 10
%), Variation i kompliance.
• Ultraljudsmässigt; Svårt att se ovarier hos
överviktiga
• Helgdagar
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering - kokbok
• Lutealfasstöd ??
• Nej patienten är ju inte nedreglerad och skall
från den ovulerade follikeln själv kunna göra
tillräckligt med progestron, men
• Om lutealfasen blir för kort så ger jag i
undantagsfall detta (Vag Progesteron Mic)
Gunnar Möllerström
Ovulationsstimulering
Anovulatorisk infert – behandling
Lågdos FSH stimulering • Om intresserad våga pröva.
• Kontakt med van kollega för råd mm
• För att få egen erfarenhet- gör inte för få
stimuleringar
Gunnar Möllerström
Infertilitet
• Sveriges Privatgynekologers Utbildning Italien
2011
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
• Syfte: En service till paret som kan sköta
förbehandlingen på hemma plan
• Konsekvens: IVF kliniken får fler ”färdiga”
patienter, vilket gör att de kan behandla fler
patienter
• Tidigare flera IVF kliniker skeptiska. Idag
använder de flesta klinker distanshjälp
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
• Monitorering : Enbart sköta
ultraljudskontrollen. IVF kliniken sköter
planering ordinationerna och bestämmer tid
mm för kontroller.
• Stimuleringsansvarig : Sköter själv planering,
information, ordination och
ultraljudskontrollen, i samråd med IVF kliniken
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
• Första besöket: Viktigt besök. 1 h. Går igenom
hela proceduren. Förklarar tidigt varför vi idag
oftast bara sätter ett ägg och försöker utifrån
de data vi har uppskatta parets chans. Recept
men lär bara ut sprutteknik (uska) om de skall
börja med inj innan återbesök. Bestämmer
PUV (pickupp vecka) med den IVF klinik paret
skall till.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
• Vad är chansen att lyckas idag i Sverige ?
• Beror som tidigare nämnts på kvinnans ålder,
ovarialreserven och den embryokvalitet som
äggen uppvisar.
• Genomsnitts paret som gör en IVF och återfår
ett embryo har ca 40 % chans till graviditet.
Missfallsrisken som dock inte är större eller
mindre gör att genomsnittligen 30% föder
barn
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer
• Överstimulering av ovarierna med hjälp av
exogent tillfört FSH, med målet att fler folliklar
tillväxer. Samtidigt som man hindrar
hypofysens att för tidigt sända ut
ovulationssignal (LH signalen).
• Agonist : långt protokoll
• Antagonist : kort protokoll
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• GnrH analog som initialt ökar FSH LH
insöndringen (flair upp) men efter 4-5 d
sjunker FSH/LH insöndringen och ett
reversibelt menopaustillstånd har uppnåtts.
• Patienter blir då nedreglerad och har låga
östrogen nivåer.
• Endometriet tunt, Inga folliklar i ovariet över
10mm , Ö2 <100 pmol/L
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist-preparat
• Synarela nässpray 200 mikrogram/dos. 2x2
• Suprecur nässpray 150 mikrogram/dos. 3x2
• Startdag cykeldag 21, Dag 1 kan också
användas men lite större risk för cystbildning
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• Symptom: Alla vanliga klimakterie-symptom
förekommer. Vallningar svettningar
sömnstörning irritabilitet HV mm. Vissa
känner dock inget alls.
• Mens skall i princip komma men ibland
uteblir den trots att patienten blivit
nedreglerad
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• Nedregleringskontroll efter ca 2 ½ - 3v. Görs på
många ställen i form av telefonkontakt och då
endast ultraljud om anamnesen antyder att
patienten inte är nedreglerad.
• Personligen gör jag oftast en ultraljudskontroll +
Serum-Ö2.
• Om inte nedreglerad- Fortsätt spray ev
dosjustering.
• Om cysta, ev punktion
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• Starta med FSH injektioner. 1 gång/dag, gärna
em eller kväll. Samma tid varje dag.
• Dos ? Mycket stor individuell variation. Från
75IE till 450IE/dag.
• Vad bestämmer dosen ? Ålder, Ovarialreserv,
BMI mm.
• Grov indelning: Low-Normo-High responders.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• Low responder – Lågt AMH <0.7 , få antralfolliklar,
högre ålder, högt BMI. Starta på ≥ 300 IE/dag
• Normal responder – AMH 1-2, 7-15 antralfolliklar,
<38 åå, normalviktig. Starta på 150-200 IE
• High responder – AMH > 3, >20 antralfolliklar,
ung patient, normal-lågviktig. Starta på 75-100 IE.
PCO
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-agonist
• Kontroller – Ultraljud + ev Ö2 dag 6-8, sedan
individuell bedömning.
• Oftast räcker 10-14 dagars stimulering.
• Ovulationsinduktion (HCG) vid follikel >17mm.
Bestäms i samråd med IVF kliniken så att de
kan ta emot patienten för äggplock (Pick-upp,
PU) ca 36 timmar senare.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-antagonist
• Startar stimuleringen med enbart FSH 1g/dag
från menscykeldag 1-4.
• Från sprutdag 5 lägger man till GnrH
antagonist som direkt hämmar hypofysen LH
/FSH insöndring.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-antagonist
• Preparat:
• Orgalutran förfylld spruta, Injektionsvätska,
lösning 0,25 mg/0,5 ml (304:-/ dag)
• Cetrotide Pulver och vätska till
injektionsvätska, lösning 0,25 mg (315:-/dag)
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Principer-antagonist
• Kontroller – Ultraljud + ev Ö2 dag 6-8, sedan
individuell bedömning.
• Oftast räcker 8-12 dagars stimulering.
• Ovulationsinduktion (HCG) vid follikel =17mm.
Bestäms i samråd med IVF kliniken så att de
kan ta emot patienten för äggplock (Pick-upp,
PU) ca 36 timmar senare.
Gunnar Möllerström
Korta och långa protokollet
hCG
Individuell
dosering av
FSH
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Långt GnRH
agonist
protokoll
10
hCG
Individuell
dosering av
FSH
1
2
3
4
5
6
7
8
Flare-up
LH
Hypofys nedreglering
Direkt
gonadotropin
suppressjon
Tid
9
10
Kort GnRH
antagonist
protokoll
Distansstimulering
Agonist-antagonist:
för och nackdelar
• Agonist: tar längre tid , mer biverkningar vid
nedreglering, lättare logistik, fler oocyter,
större risk OHSS
• Antagonist: kortare tid, mindre biverkningar ,
färre oocyter, mindre risk OHSS
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Agonist-antagonist
• Hur väljer man mellan de bägge metoderna ?
• Individualisera och anpassa även till den klinik
man arbetar med då olika traditioner medför
olika resultat ?
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Agonist-antagonist
• Är metoderna lika effektiva ??
• Första meta analyserna visade fördel för
agonisten, men flera senare studier visar ingen
skillnad ?
• Learning curve?
Gunnar Möllerström
Uppdaterad meta-analys 2011
Al-Inany H et al, Cochrane Library, 2011:5
Sammanfattning av resultat
Corresponding risk
Antal
prövningar
Antal
patienter
Assumed risk
GnRH Agonist
GnRH Antagonist
Levande
födda
9
1515
314 per 1000
282 per 1000
0.86
(0.69-1.08)
Pågående
graviditetsfrekvens
28
5014
303 per 1000
277 per 1000
0.88
(0.77-1)
OHSS
29
5417
66 per 1000
29 per 1000
0.43
(0.33-0.57)
Anpassat från Al-Inany H et al, Cochrane Library, 2011:5
Odds ratio
(95% CI)
Distansstimulering
Risker
• OHSS: Ovarian Hyper-Stimulation Syndrom =
överstimulering. Kan uppkomma vid för höga
östrogen nivåer och kan leda till Acites, pleura
vätska, mm. Potentiellt livshotande tillstånd.
• Uppkommer efter att HCG ges eller senare vid ev
graviditet.
• Undvikes genom att monitorera patienten
noggrant, S-Ö2, Coasting, eller helt enkelt bryta
stimuleringen och då inte ge HCG
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Risker
• DVT: liksom alla tillstånd med Höga Ö2 nivåer.
• Vid tidigare DVT eller hereditet ev fragmin.
• Ovarial torsion: ovanligt men kräver snabb åtg
• Blödning efter punktion: Sällan allvarligt oftast
expektans
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Risker-framtiden
• Ökad risk för hormonberoende tumörer
senare i livet ?
• Nej troligen inte . Stor svensk och även Dansk
studie ; ingen ökad risk för bröst, ovarial
endometrie eller coloncancer.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Risker-barnen
• Får vi lika friska barn med IVF ?
• Nästan. Den stora risken har varit flerbörd.
• Innan vi i Sverige övergick till SET (singel
embryo transfer) var ca 40 % av de lyckade IVF
behandlingarna duplex.
• Idag ligger Alla svenska IVF kliniker < 7%
duplex, Vissa < 2 %
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Risker-barnen
• Vid singelgraviditeter är likheten mellan IVF
barn och barn efter spontan graviditet stor,
men
• Det finns en liten ökad risk för missbildningar
• Dock ingen idag som tror att det beror på
själva IVF metoden , utan på selektionen av de
kvinnor som genomgår behandling, (
Biologiskt äldre )
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Risker-barnen
• Vid äggdonation föreligger det dock
fortfarande ökade risker både under graviditet
för modern liksom för barnen.
Gunnar Möllerström
Distansstimulering
Kontroverser
• Är urinderiverat FSH lika bra eller bättre ?? än
rekombinant framställt FSH ?
Gunnar Möllerström
Rekombinant eller urinderiverat?
Lehert 20101
van Wely2
Antal studier
16 studier (n=4040)
42 studier (n=9606)
Jämförelse
r-FSH vs hMG
r-FSH vs HMG, u-FSH-P
och u-FSH-HP
Primärt effektmått
Antal oocyter
Live birth rate och OHSS
r-FSH ger fler oocyter
Ingen skillnad i live birth rate
Lägre genomsnittlig dos
r-FSH än hMG
Ingen skillnad i OHSS frekvens
Resultat
Likvärdig graviditetsfrekvens
1.
2.
Lehert P et al Reprod Biol and Endocrinol. 2010, 8:112
van Wely M et al Cochrane Library 2011:2
Slut för mig
Nu kommer Staffan
Gunnar Möllerström