истраживање ендокрине аутоимуности
Download
Report
Transcript истраживање ендокрине аутоимуности
ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE
AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I
RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELA
I KLINIČKIH ISPITIVANJA
Doc dr Aleksandra Jotić
Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti
metabolizma, Klinički centar Srbije
Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46:305-321
Atkinson MA, Eisenbarth GS.Lancet 2001, 358 :221 –229,
Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Markeri rizika
Imunološki
Genetski
Metabolički
Imunološki markeri
Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Humoralni odgovor
antitela na ćelije pankreasnih ostrvaca
(islet cell antibodies - ICA)
antitela na glutamat dekarboksilazu
(glutamic acid decarboxylase antibodies - GADA)
antitela na protein sličan tirozin fosfatazi
(IA- 2)
insulinska autoantitela
(insulin autoantibodies - IAA)
Celularni odgovor
Autoantitela
Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Predikcija u porodici obolelog od tipa 1 dijabetesa
jedno antitelo
VRSTA
ICA
GADA
IA-2
IAA
kombinacija antitela
ICA + 2 antitela
(GADA, IA-2, IAA)
KUMULATIVNI RIZIK /10 god
8%
10%
11%
5%
Bingley et al, Autoimmunity, 1996
88%
Verge et al, Diabetes, 1999
Skrining rizika za tip 1 dijabetesa
Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (I)
Skrining imunoloških i genetskih markera rizika za
tip 1 dijabetesa treba sprovoditi samo u okviru
definisanih naučnih studija
Primarno testiranje u srodnika treba da obuhvati,
kao minimum, detekciju GADA + IA2 ili GADA + IAA
(senzitivnost > 85%, specifičnost 98%)
U dece mladje od 10 godina pojava IAA može
prethoditi pojavi ostalih antitela pa detekcija IAA
treba u svakom slučaju da bude uključena u
primarno testiranje
Bingley P et al, 2001
Skrining rizika za tip 1 dijabetesa
Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (II)
Testiranja genetskih markera imaju ograničenu vrednost
u srodnika u kojih je moguće odrediti nivo autoantitela.
Tipizacija HLA klase II je korisna u identifikaciji dece koja
mogu razviti autoantitela ili koja su kandidati za
uključivanje u intervencione studije prevecije
autoimunosti
Metabolička testiranja prve faze insulinske sekrecije se
koriste za identifikaciju osoba povišenim nivoom
autoantitela koje će ispoljiti dijabetes u kratkom roku.
Osobe sa povišenim nivoom autoantitela i očuvanom
prvom fazom insulinske sekrecije su kandidati za kasno
ispoljavanje dijabetesa
Rezultate studija u prvih srodnika ne treba ekstrapolirati
na opštu populaciju
Bingley P et al, 2001
Patogeneza tipa 1 dijabetesa (T1D) u
ljudi
? Autoantigen kojim započinje proces autoimune
destrukcije u T1D
? Mehanizmi β ćelijske destrukcije
Još uvek ne postoje efikasne i sigurne terapijske
intervencije kojima se može prevenirati ili
zaustaviti tok T1D
Problemi u izučavanju patogeneze T1D u
ljudi
Dugotrajan asimptomatski period koji prethodi
ispoljavanju T1D
Udaljena, retroperitonealna lokalizacija
pankreasa
Kompleksna detekcija imunoloških događaja u
pankreasnim ostrvcima
Promene u pankreasnim ostrvcima ne odražavaju
uvek imunološka dešavanja u perifernoj krvi
Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004
Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004
Najznačajnije sličnosti između NOD miša i
humanog T1D
Razvoj antitela specifičnih za antigene ostrvaca
Insulitis
Ključna zavisnost od MHC alela
Najznačajniji alel koji refelektuje podložnost
oboljenju u NOD-miša, I–Ag7 alel, je ortolog
prisustvu visokorizičnog alela HLA-DQ0302 kod
ljudi.
Bach, J. F. Endocr. Rev. 15, 516–542 (1994)
NOD model patogeneze T1D
T1D
je CD4+ T-ćelijski posredovana
autoimuna bolest u kojoj se
autoantigeni prezentuju preko
produkata II klase MHC
Wegmann, D. R., et al. Eur. J. Immunol.24, 1853–1857 (1994)
Boitard, C., et al. J. Exp. Med. 169, 1669–1680 (1989)
Teškoće u razumevanju patogeneze T1D u
ljudi i neuspeh terapijskih intervencija
T1D mnogo kompleksniji nego što se pretpostavljalo
non-MHC-geni vezani za predisponiranost za T1D
Wicker, L. S. J. Exp. Med. 176, 67–77 (1992)
definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1D
Roep, B. O.Diabetes 45, 1147–1156 (1996)
identifikacija faktora sredine
Homo-Delarche H. A. Trends Immunol. 25, 222–227
(2004)
preventivne intervencije uspešne u NOD miša,
bez slične efikasnosti u ljudi
Atkinson, M. A. Nature Med.5, 601–604 (1999)
Animalni modeli spontanog T1D
Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)
Specifičnosti imunog sistema spontanih
animalnih modela T1D: korelacija sa humanim
T1D
NOD miš i BB pacov imaju defekte u urođenom
imunom sistemu
Homo-Delarche, F. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004)
NOD miševi razvijaju dijabetes samo u sterilnim
uslovima
Pozzilli, P. Immunol. Today 14, 193–196 (1993)
izostanak ranih infekcija u detinjstvu mogao bi
doprineti povećavanju rizika za razvoj
autoimunih oboljenja i astme
Stene, L. C. Lancet 357, 607–608 (2001)
virusne infekcije mogle bi biti okidač za
ispoljavanje T1D u BB pacova i transgenih
modela, ali i u nekih osoba sa T1D
Jaeckel, E., Ann. NY Acad. Sci. 958, 7–25 (2002)
Eksperimentalni modeli T1D
Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)
Modifikovano prema Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004.
Specifičnosti imunog sistema eksperimentalnih
animalnih modela T1D: Korelacija sa humanim T1D
razlike i u urođenom i stečenom imunitetu
Mestas, J. J. Immunol. 172, 2731–2738 (2004)
definisano je nekoliko puteva koji mogu posredovati u
β ćelijskoj destrukciji
Yang, Y. J. Autoimmun. 22, 121–129 (2004)
uloge CD4+ i CD8+ T ćelija, NK T ćelija, kostimulacija
i prezentacija autoantigena ostrvaca kao i pro i
antiinflamatornih citokina u β ćelijskoj destrukciji
Ipak, mehanizmi β ćelijske destrukcije u ljudi ostaju
nedovoljno razjašnjeni
razlike u značaju pojedinačnih mehanizama za
započinjenje i progresiju oboljenja u eksperimentalnim
modelima u odnosu na humane
Preventivne strategije na animalnim
modelima T1D
heterogenost kliničkih manifestacija u humanom T1D
zahteva individualizovano prilagodjeni tretman
svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu
testirani u ljudi
moraju biti bezbedni sa stanovišta bezbednosti i etike
Problemi u primeni preventivnih
strategija u humanom T1D
? uloge efektornih T ćelija, regulatornih T ćelija i
antigen prezentujućih ćelija lociranih u pankreasnim
ostrvcima
? mehanizmi T ćelijske regulacije i disregulacija.
? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u
određenom vremenskom intervalu u inflamatorno
ognjište
rane intervencije sprovedene od 4–6 nedelje starosti
NOD miša nikada neće biti aplikovane u ljudi jer
razvojni ekvivalenat 4–6-nedelje starog miša
odgovara deci i ranim adolescentima u humanoj
populaciji
Potencijalni preventivni terapijski
postupci
antitela na CD3 ili CD4
Chatenoud, L. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 123–127 (1994)
Makhlouf, L. et al. Transplantation 77, 990–997 (2004)
limfocitni specifični globulin
Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)
vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60
Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)
davani su u kasnijem u toku procesa oboljenja ili
u vreme otkrivanja simptomatskog dijabetesa