Transcript истраживање ендокрине аутоимуности

ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE
AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I
RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELA
I KLINIČKIH ISPITIVANJA
Doc dr Aleksandra Jotić
Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti
metabolizma, Klinički centar Srbije
Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46:305-321
Atkinson MA, Eisenbarth GS.Lancet 2001, 358 :221 –229,
Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Markeri rizika

Imunološki

Genetski

Metabolički
Imunološki markeri

Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Humoralni odgovor

antitela na ćelije pankreasnih ostrvaca
(islet cell antibodies - ICA)

antitela na glutamat dekarboksilazu
(glutamic acid decarboxylase antibodies - GADA)


antitela na protein sličan tirozin fosfatazi
(IA- 2)
insulinska autoantitela
(insulin autoantibodies - IAA)

Celularni odgovor
Autoantitela

Rani markeri
tipa 1 dijabetesa
Predikcija u porodici obolelog od tipa 1 dijabetesa
jedno antitelo
VRSTA
ICA
GADA
IA-2
IAA

kombinacija antitela
ICA +  2 antitela
(GADA, IA-2, IAA)
KUMULATIVNI RIZIK /10 god
8%
10%
11%
5%
Bingley et al, Autoimmunity, 1996

88%
Verge et al, Diabetes, 1999
Skrining rizika za tip 1 dijabetesa
Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (I)

Skrining imunoloških i genetskih markera rizika za
tip 1 dijabetesa treba sprovoditi samo u okviru
definisanih naučnih studija

Primarno testiranje u srodnika treba da obuhvati,
kao minimum, detekciju GADA + IA2 ili GADA + IAA
(senzitivnost > 85%, specifičnost 98%)

U dece mladje od 10 godina pojava IAA može
prethoditi pojavi ostalih antitela pa detekcija IAA
treba u svakom slučaju da bude uključena u
primarno testiranje
Bingley P et al, 2001
Skrining rizika za tip 1 dijabetesa
Preporuke Društva za imunologiju dijabetesa (II)



Testiranja genetskih markera imaju ograničenu vrednost
u srodnika u kojih je moguće odrediti nivo autoantitela.
Tipizacija HLA klase II je korisna u identifikaciji dece koja
mogu razviti autoantitela ili koja su kandidati za
uključivanje u intervencione studije prevecije
autoimunosti
Metabolička testiranja prve faze insulinske sekrecije se
koriste za identifikaciju osoba povišenim nivoom
autoantitela koje će ispoljiti dijabetes u kratkom roku.
Osobe sa povišenim nivoom autoantitela i očuvanom
prvom fazom insulinske sekrecije su kandidati za kasno
ispoljavanje dijabetesa
Rezultate studija u prvih srodnika ne treba ekstrapolirati
na opštu populaciju
Bingley P et al, 2001
Patogeneza tipa 1 dijabetesa (T1D) u
ljudi



? Autoantigen kojim započinje proces autoimune
destrukcije u T1D
? Mehanizmi β ćelijske destrukcije
Još uvek ne postoje efikasne i sigurne terapijske
intervencije kojima se može prevenirati ili
zaustaviti tok T1D
Problemi u izučavanju patogeneze T1D u
ljudi




Dugotrajan asimptomatski period koji prethodi
ispoljavanju T1D
Udaljena, retroperitonealna lokalizacija
pankreasa
Kompleksna detekcija imunoloških događaja u
pankreasnim ostrvcima
Promene u pankreasnim ostrvcima ne odražavaju
uvek imunološka dešavanja u perifernoj krvi
Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004
Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004
Najznačajnije sličnosti između NOD miša i
humanog T1D
Razvoj antitela specifičnih za antigene ostrvaca
 Insulitis
 Ključna zavisnost od MHC alela
 Najznačajniji alel koji refelektuje podložnost
oboljenju u NOD-miša, I–Ag7 alel, je ortolog
prisustvu visokorizičnog alela HLA-DQ0302 kod
ljudi.

Bach, J. F. Endocr. Rev. 15, 516–542 (1994)
NOD model patogeneze T1D
 T1D
je CD4+ T-ćelijski posredovana
autoimuna bolest u kojoj se
autoantigeni prezentuju preko
produkata II klase MHC
Wegmann, D. R., et al. Eur. J. Immunol.24, 1853–1857 (1994)
Boitard, C., et al. J. Exp. Med. 169, 1669–1680 (1989)
Teškoće u razumevanju patogeneze T1D u
ljudi i neuspeh terapijskih intervencija
T1D mnogo kompleksniji nego što se pretpostavljalo
 non-MHC-geni vezani za predisponiranost za T1D

Wicker, L. S. J. Exp. Med. 176, 67–77 (1992)

definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1D
Roep, B. O.Diabetes 45, 1147–1156 (1996)

identifikacija faktora sredine
Homo-Delarche H. A. Trends Immunol. 25, 222–227
(2004)

preventivne intervencije uspešne u NOD miša,
bez slične efikasnosti u ljudi
Atkinson, M. A. Nature Med.5, 601–604 (1999)
Animalni modeli spontanog T1D
Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)
Specifičnosti imunog sistema spontanih
animalnih modela T1D: korelacija sa humanim
T1D

NOD miš i BB pacov imaju defekte u urođenom
imunom sistemu
Homo-Delarche, F. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004)

NOD miševi razvijaju dijabetes samo u sterilnim
uslovima
Pozzilli, P. Immunol. Today 14, 193–196 (1993)

izostanak ranih infekcija u detinjstvu mogao bi
doprineti povećavanju rizika za razvoj
autoimunih oboljenja i astme
Stene, L. C. Lancet 357, 607–608 (2001)

virusne infekcije mogle bi biti okidač za
ispoljavanje T1D u BB pacova i transgenih
modela, ali i u nekih osoba sa T1D
Jaeckel, E., Ann. NY Acad. Sci. 958, 7–25 (2002)
Eksperimentalni modeli T1D
Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)
Modifikovano prema Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004.
Specifičnosti imunog sistema eksperimentalnih
animalnih modela T1D: Korelacija sa humanim T1D

razlike i u urođenom i stečenom imunitetu
Mestas, J. J. Immunol. 172, 2731–2738 (2004)

definisano je nekoliko puteva koji mogu posredovati u
β ćelijskoj destrukciji
Yang, Y. J. Autoimmun. 22, 121–129 (2004)
uloge CD4+ i CD8+ T ćelija, NK T ćelija, kostimulacija
i prezentacija autoantigena ostrvaca kao i pro i
antiinflamatornih citokina u β ćelijskoj destrukciji
 Ipak, mehanizmi β ćelijske destrukcije u ljudi ostaju
nedovoljno razjašnjeni


razlike u značaju pojedinačnih mehanizama za
započinjenje i progresiju oboljenja u eksperimentalnim
modelima u odnosu na humane
Preventivne strategije na animalnim
modelima T1D



heterogenost kliničkih manifestacija u humanom T1D
zahteva individualizovano prilagodjeni tretman
svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu
testirani u ljudi
moraju biti bezbedni sa stanovišta bezbednosti i etike
Problemi u primeni preventivnih
strategija u humanom T1D
? uloge efektornih T ćelija, regulatornih T ćelija i
antigen prezentujućih ćelija lociranih u pankreasnim
ostrvcima
 ? mehanizmi T ćelijske regulacije i disregulacija.
 ? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u
određenom vremenskom intervalu u inflamatorno
ognjište
 rane intervencije sprovedene od 4–6 nedelje starosti
NOD miša nikada neće biti aplikovane u ljudi jer
razvojni ekvivalenat 4–6-nedelje starog miša
odgovara deci i ranim adolescentima u humanoj
populaciji

Potencijalni preventivni terapijski
postupci

antitela na CD3 ili CD4
Chatenoud, L. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 123–127 (1994)
Makhlouf, L. et al. Transplantation 77, 990–997 (2004)

limfocitni specifični globulin
Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)

vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60
Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)

davani su u kasnijem u toku procesa oboljenja ili
u vreme otkrivanja simptomatskog dijabetesa