Transcript 2. Emergencias Hematológicas - CMP

Emergencias Hematológicas
Virgilio Salinas Rodríguez
Algunas Emergencias
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•
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•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Algunas Emergencias
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•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Dos Trombocitopenias
• Trombocitopenia por
destrucción en sangre.
• Trombocitopenia por falla
medular.
Terapia para sangrado por
Trombocitopenia por destrucción
• Medicamentos:
– Esteroides.
– Inmunosupresores.
– Aprotinina, Acido tranexámico.
– Plasmaferesis.
– Inmunoglobulinas endovenosas.
– Agentes: eltrombopag, romiplostin
– Factor VII recombinante activo
– Trombopoyetina
Advertencias
• El uso de transfusión de plaquetas en
Trombocitopenia por destrucción no esta
justificado.
• Son ineficaces y pueden exacerbar la enfermedad.
• Hay terapias alternativas.
¿Cuáles Emplear en Emergencia?
• Inmunoglobulinas Endovenosas 1 gr/kilo/dosis
– Acción demora 4 días.
• Dexametasona 40 mg diario por 4 días.
– Actúa más rápido de prednisona.
• Inmunoglobulina Anti D 7.5 mg/kilo/día IM.
– Acción al 4 día.
• Rituximab 375 mg/m2 EV.
– Combinado con dexametasona aumenta eficacia.
• Acido tranexámico 10 mg/kilo/dosis cada 6 horas.
– Reduce sangrado mientras actúan los otros.
Conclusiones
• La Trombocitopenia por falla medular:
– La profilaxis tiene empleo dudoso pero
aumenta las necesidades trasfusionales.
– La terapia con plaquetas controlan el
sangrado significativo.
21.5% más transfusión de plaquetas
p=0.001
< 10,000 plaquetas
< 20,000 plaquetas
135 pacientes
126 pacientes
29
24
1 episodio
21
18
2 episodios
7
3
3 episodios
0
3
4 episodios
1
0
> 4 episodios
0
0
4006
3330
Días de sangrado mayor
12.3 (3.1%)
65 (2.6%)
Remisión completa
76 (56.5%)
76(63.3%)
Muertes
18 (13.3%)
9 (7.5%)
Episodio de sangrado mayor
Días de hospitalización
N Engl J Med 1997: 337: 1870-1875
RR 1.1 (0.7-2.0)
p=0.54
N Engl J Med 1997: 337: 1870-1875
¿quienes tienen más riesgo?
FACTORES DE SAGRADO
OR (IC95%)
Uremia
1.64 (1.4-1.92)
Hipo-albuminemia
1.54 (1.33-1.79)
TMO reciente (<100días)
1.32 (1.22-1.43)
Reciente sangrado
6.72 (5.53-8.18)
Leucopenia
0.7 (0.6-0.79)
Transfusion Med Rev 2002: 16: 34-45
Clasificación y descripción de grado de sangrado
Grado 1*
Sangrado muco cutáneo
Petequias ( < 2 m. m.)
Púrpura (< 2.54 c. m.)
Equimosis (< 10 c. m.)
Sangrado oro faríngeo
Sangrado conjuntival
Epistaxis > 1 hora de duración sin transfusión
Sangrado vaginal anormales (< 2 paños por día)
Grado 2*
Equimosis (> 10 c. m. de masa)
Hematoma
Epistaxis > 1 hora de duración o requiere tapón
Hemorragia retineal sin perdida de visión
Sangrado vaginal anormal con > 2 paños por día
Melena, hematemesis, hemoptisis, hematuria, hematoquesia
Sangrado por sitios de puntura o muscular
* No requiere transfusión
WHO Cancer. 1981;47:207–214.
Clasificación y descripción de grado de sangrado
Grado 3**
Melena
Hematemesis
Hemoptisis
Hematuria – incluye intermitente sin coágulos
Sangrado vaginal anormal
Hematoquezia
Epistaxis
Oro faríngeo
Sangrado por sitios de puntura o muscular o partes blandas
Grado 4
Sangrado debilitante incluido sangrado de retina con perdida de visión
Sangrado en SNC no fatal con signos y síntomas neurológicos
Sangrado fatal de cualquier origen
** Requiere transfusión en especial para sangrado de más de 24 horas
WHO Cancer. 1981;47:207–214.
Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)
Características
Dosis Standard Bajas dosis
Total
Leucemia aguda
52
51
103
Leucemia crónica
2
0
2
Linfoma
3
4
7
Mielodisplasia
2
1
3
Mieloma
1
1
2
Tumor sólido
0
1
1
otros
1
o
1
TOTAL
61
58
119
Talla promedio
169
171
170
Peso promedio
75.2
78.7
76.9
46(62)
31(26)
38(48)
Cuenta plaquetaria basal (x103/mm3)
Proporción de transfusión previa
Glóbulos rojos
405/60
467/56
91/116
plaquetas
33/61
35/56
68/117
Blood 2009: 113: 1564-1573.
Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)
Tipo de sangrado
Dosis Standard
300 a 600 x 109
por producto
Bajas dosis
150 a 300 x 109
por producto
Grado 1
48
53
Grado 2
28
28
Grado 3
6
5
Grado 4
0
3
N° pacientes con sangrado
% de días con sangrado (días con trombocitopenia)
Grado 2 o más
Grado 4
8.5
12.1
0
0.5
RR 1.052 (IC 0.737-1.502)
Blood 2009: 113: 1564-1573.
Dosis transfundidas sobre resultados
(Ensayo PLADO)
p
Bajas dosis
Standard
Altas dosis
1.1 x 1011 pts./m2
2.2 x 1011 pts./m2
4.4 x 1011 pts./m2
Pacientes
417
423
432
NS
Cambio de indicación
33%
27%
29%
NS
Sangrado Grado 2 o +
64%
59%
64%
NS
Sangrado grado 3 o +
12%
9%
10%
NS
3%
2%
2%
NS
11 x 1011
12 x 1011
22 x 1011
0.0001
5
3
3
<0.0001
Grado 4
N° plaquetas transfundidas
Media de sangrados
En todos fue un día
N° de días de sangrado
Tiempo aparición de
sangrado grado 2
2 días
2 días
NS
3 días
ASH 2008 Abstract 285.
NS
Profilaxis versus terapia en Auto TMO (TOPPS)
Profiláctico
Terapéutico
p
N° de transfusiones
152
118
0.004
No recibieron transfusiones
22%
46%
0.001
Sangrado Grado 2 o 3
9.5%
28.7%
0.17 días
0.69 días
Días de sangrado
(por paciente)
Sangrado según patología Mieloma Vs. otros
Días de trombocitopenia (<20)
5 días
<0.0001
3 días
0.004
No hubo diferencias en
Transfusión de glóbulos rojos
Duración de leucopenia
Días de hospitalización
Bone Marrow Transplant. 2006;37:387-392.
ASH 2008 Abstract 286.
Comparación
Ensayos clínicos
PLADO
SToP
TOPPS
Tipo de intervención
Profiláctico
Profiláctico
Terapéutico vs.
profiláctico
Objetivo
Sangrado grado 2
o más
Sangrado grado 2
o más
Sangrado grado 2 o
más
Brazo 1
1.1 x 1011 p/m2
1.5 a 2.9 x 1011
Profilaxis con plt <
10,000/mm3
Brazo 2
2.2 x 1011 p/m2
3 a 6 x 1011
Sólo transfusión
terapéutica
Brazo 3
4.4 x 1011 p/m2
NA
NA
Conclusión
Sangrado no
aumenta con
menos dosis
transfundida
Sangrado no
aumento con
menos dosis
transfundida
Sangrado no
aumenta sin
profilaxis
Conclusiones
• La trombocitopenia por falla medular:
– La profilaxis tiene empleo dudoso pero
aumenta las necesidades trasfusionales.
– La terapia con plaquetas controlan el
sangrado significativo.
Algunas Emergencias
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•
•
•
•
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•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
1.-Hemorragia masiva: incidencia
Politraumatismos (30%)
 H. gastrointestinales (30%)
 Cirugía cardiovascular (12%)
 Enfermedades Neoplásicas (9%)
 Urgencias obstétricas
 Cirugía electiva (<1%)
• Transplante hepático
• Artroplastias
• Prostatectomía
Hemorragia masiva: mortalidad
Mortalidad
 Alta mortalidad (30-50%)
 Muy influenciada por la comorbilidad
35
Mortalidad (%)
Cirugía cardíaca
25
15
5
>5
>10
>15
>20
Número de CH transfundidos
Karkouti et al. Transfusion, 2004
• ¿Qué es una hemorragia grave y
qué es una coagulopatía asociada?
• ¿Qué origen tiene?
• ¿Cómo la diagnosticamos?
• ¿Cómo la tratamos y/o podríamos
tratar?
Sangrado masivo: Concepto
• El volumen sanguíneo en un adulto: 7% (70 ml/kg de peso)
niños:8-9% y lactantes 9-10%. En ancianos menor.
• Volumen sanguíneo estimado (VSE): 5 L para un adulto de 70 kg.
Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1.
Hemorragia masiva: definiciones
• La que precisa de la infusión de hemo - componentes en
un volumen igual a una o más veces el volumen
sanguíneo de un individuo en un tiempo inferior a las 24
horas.
•Reemplazo de un 50% de volumen sanguíneo
total en 3 horas.
•Transfusion de 4 unidades de CH en una hora con
alta probabilidad de necesitar más unidades.
• ¿Qué es una hemorragia grave y qué es
una coagulopatía asociada?
• ¿Qué origen tiene?
• ¿Cómo la diagnosticamos?
• ¿Cómo la tratamos y/o podríamos
tratar?
Fisiopatología de la coagulopatía asociada al sangrado
Lesión vascular
Tejido traumatizado + consumo
Tejido traumatizado + hiperfibrinólisis
Alteraciones de
la coagulación
preexistentes,
Resucitación con fluidos +
anticoagulación
Pérdidas sanguíneas
dilución
Triada de mal función
(hipotermia, acidosis, coagulopatía)
Coagulación Intravascular Diseminada
Clasificación
Definición
Criterios diagnósticos
CID biológica
•Defecto de la hemostasia
sin manifestaciones clínicas
•Elevación de D-dímeros (>500 mg/L)
más
•1 criterio mayor de consumo de
plaquetas o factores
•ó 2 criterios menores
CID clínica
•más hemorragia o isquemia
•más sangrado microvascular
y/o trombosis
CID complicada
• más compromiso de la
funcionalidad orgánica o el
pronóstico del paciente
•más fallo orgánico simple o
múltiple
Criterios laboratorio
• Criterio mayores:
• Criterios menores:
Consumo de plaquetas
Plaquetas: <50.000 /mL
Plaquetas: 50-100.000/mL
Consumo de factores
PT: INR >1.5
PT: INR 1.2-1.5
SRLF. Lille, Francia, 2002
Fisiopatología de la Coagulopatía
• Coagulopatía “basal”
• Coagulopatía “asociada”
• Coagulopatía “derivada”
• Coagulopatía “añadida”
Coagulopatía “basal”
• Exposición de tromboplastina por la rotura vascular,
que favorece la activación de la coagulación
(coagulopatía de consumo)*
• Pérdida/consumo de factores y plaquetas (inhibición)
por sangrado inicial descontrolado*
• Aumento de la actividad fibrinolítica ->
hiperfibrinólisis*
*Ungerstedt JS et al. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18
*Lynn M et al. Intensive Care Med 2002; 28 (Suppl 2):S241-247
*Schreiber MA et al. J Trauma 2005; 58:475-480
Coagulopatía “asociada”
• Hipotermia*
– Enlentecimiento de reacciones enzimáticas (a 33ºC
disminución de la actividad 33%)
– Modificación de la función plaquetaria (trombopenia y
trombopatía)
– Estimulación de la fibrinólisis
• Acidosis* (a los 150 min de pH 7 hay disminución de FV; se
reduce la activación del FII mediante el complejo
protrombinasa (FXa / FVa) en un 70%*)
– Altera la polimerización de fibrina
– Altera el fortalecimiento del coágulo
*Scharbert G et al. Anesth Analg 2006; 102:1280-1284
*Engstrom M et al. J Trauma 2006; 61:624-628
*Martinowitz U Bloodline Reviews 2001; 1
Coagulopatía “derivada”
asocia a la infusión
en grandes
cantidades
•Se Transfusiones
masivas
(10-12
PRBC) de TODOS* los coloides.
Los –que
más la alteranReposición
son los dextranos
y los HES
deplaquetas)
alto PM y de 1,5
Hemodilución:
de 1 volemia
(35%
Más los(Fbrg
HES 1)
de PM medio y alto grado de sustitución (200/0,62) o
los de
de factores
elevada razón
de hidroxietilación
(200/0,5/13)
– Consumo
y activación
de la fibrinolisis
los HES rápidamente degradables (200/0,5/6) y las gelatinas.
•Menos
Fluidoterapia
– Efectos anticoagulantes y antiplaquetarios directos*
– Grado de coagulopatía dilucional dependiente del fluido
utilizado*
• Influyen en la función plaquetaria
• Inhiben la polimerización de fibrina
• Inducen un Sdme de v. Willebrand
*Wilder DM et al. Thromb Res 2002; 107:225-261
*Kozek-Langenecker SA. Anesthesiology 2005; 103:654-.660
*De Jonge E et al. Crit Care Med 2001; 29:1261-7
Hardy FJ et al CAN J ANEST 2004; 4:293-310
Coagulopatía “añadida”
• Alteraciones preexistentes*
–
–
–
–
Coagulopatías congénitas
Pacientes anticoagulados
Pacientes antiagregados
Anemización previa
*DeLoughery TG. Crit Care Clin 2004; 20:13-24
Transfusión masiva:
diferencias entre cirugía electiva y trauma
Cirugía electiva
Trauma
Daño tisular
•Controlado
•Masivo e incontrolado
Inicio de la transfusión
masiva
•Sin retraso
•Retraso variable
Volemia/shock
•Normovolemia
•No shock
•Hipovolemia frecuente
Temperatura
•Normotermia
•Hipotermia frecuente
Monitorización de la
hemostasia
•Continuada
•Posibilidad de anticipación
•Tardía
Coagulopatía
•Por dilución de
factores
•Por coagulación
intravascular diseminada
Tratamiento de la
coagulopatía
•Corrección de anemia
•PFC y CCP según tests de
laboratorio/clínica
•Corrección de hipoperfusión,
hipotermia y anemia
•PFC y CCP según tests de
laboratorio/clínica
•Shock frecuente
•Resultados de las pruebas
cuando ya hay coagulopatía
• ¿Qué es una hemorragia grave y
qué es una coagulopatía asociada?
• ¿Qué origen tiene?
• ¿Cómo la diagnosticamos?
• ¿Cómo la tratamos y/o podríamos
tratar?
Pruebas de rutina
•
•
•
•
•
•
•
Recuento de plaquetas
Tiempo de protrombina (PT)
Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)
Cuantificación del fibrinógeno
Dosificación de factores
Marcadores moleculares del sistema de coagulación
Marcadores moleculares del sistema fibrinolítico
Pruebas de rutina
•
•
•
•
•
•
•
•
Limitaciones severas (en rango al ingreso, tardan en alterarse,..)
No predicen de forma adecuada el sangrado
Patología dinámica (rapidez de variación,…)
Tardanza en los resultados (> 30 min lo que obliga a la
Dificultad
en reproducir el “escenario sangrante”
“transfusión
empírica”)
Realizados
en plasma “limpio”
Detectan anormalidades
“groseras” pero no las identifican
Realizados a 37º
aPTT
> 1,8 ó INR > 1,5-1,8
aumenta celular”
la mortalidad 35%
Díficil
reproductibilidad
del “modelo
Dificultad
su validación
por insuficiente
TP es elen
marcador
más sensible
(cuando estaestandarización
alterado)
(sujetos a problemas metodológicos que incluyen
variaciones
ense
enmuestran
los reactivos,
entre los laboratorios
Las plaquetas
como predictores
independientese
investigadores)
Pruebas de función plaquetaria
• No hay un método para medirla
• El tiempo de sangrado no predice el
sangrado
• Tests de 2ª línea
• Analizadores de la función plaquetaria
• PFA-100 (Data)
• Agregagometros de impedancia
Pruebas a la cabecera del enfermo
• Tromboelastografía (TEG)
• Tromboelastometría de rotación
(ROTEM)
Pruebas a la cabecera del enfermo
• Pruebas de viscosidad hechas en sangre completa
• Determinación de la viscoelasticidad de la sangre
“de verdad” (no anticoagulada o coagulada con
citrato)
• El patrón de modificaciones de la viscosidad que
determinan refleja la cinética de todos los
estadios de formación del trombo
•
•
•
•
•
Tiempo de coagulación
Tiempo de formación del coágulo
Tiempo de la estabilización y firmeza del coágulo
Tiempo de firmeza máxima del coágulo
Tiempo de disolución del coágulo
Permite el análisis cuantitativo inducido por la
hipotermia y acidosis.
*valor añadido al déficit de fibrinógeno
Monitorización de la coagulación
¿cuándo?
• Al ingreso (basal)
• Cuando ocurra un sangrado relevante o
hemostasia quirúrgica incorrecta
• Tras cada aporte de hemoderivados
• Tras cada tratamiento procoagulante
• Si se detecta una hipercoagulabilidad
postquirúrgica
• ¿Qué es una hemorragia grave y qué es
una coagulopatía asociada?
• ¿Qué origen tiene?
• ¿Cómo la diagnosticamos?
• ¿Cómo la tratamos y/o podríamos
tratar?
Un paciente traumatizado “resucitado”
es aquel en el que se ha controlado el
sangrado
“Trauma Rules”-BMJ Publications, UK (Hodgets, Ed), 1997
Hemorragia masiva: tratamiento
Los tres pilares básicos del tratamiento
Objetivos del tratamiento

Reposición de la volemia
 Cristaloides y coloides

Optimización de la oxigenación tisular
 Reposición de hematíes
 ¿TAO?

Corrección de la hemostasia
 PFC y/o CCP
 Concentrado de plaquetas
 Fármacos hemostáticos
Objetivos del tratamiento
Reemplazo del volumen sanguíneo intravascular
• Si se mantiene, se tolera hasta 70% de pérdida
• Inicio precoz para asegurar aceptable perfusión
vital (PAS 90 mmHg) -> mantiene la
vasoconstricción compensatoria inicial, evita la
desestabilización de los trombos y disminuye el
riesgo de coagulopatía dilucional
• Coloides + cristaloides
• Prevención de la hipotermia
Objetivos del tratamiento
Mantenimiento de la oxigenación tisular
• Disponer de una adecuada hemoglobina
circulante transportadora de oxígeno (Hb >9
g/dl)
• Mantenimiento del gasto cardiaco (uso de
inotrópicos)
• Favorecer la liberación del oxígeno y su
captación por la célula (previniendo y tratando la
acidosis metabólica)
Objetivos del tratamiento
Control de la hemostasia
• Control del sangrado difuso por coagulopatía
• Coagulopatía de consumo
• Fibrinólisis excesiva
• Coagulopatía dilucional
• Disfunción plaquetaria
• Hipotermia
• Síndrome Politransfundido
• Cambios metabólicos
• Control del sangrado de vasos
• Quirúrgico
• Endoscópico
• Arterográfico
Tratamiento “normalizado”
•
Medidas Coadyuvantes
•
•
•
Obtención de la normotermia
Medidas Quirúrgicas
•
•
•
•
Corrección del equilibrio ácido-base
Técnicas angiográficas de embolización
Cirugía/Cirugía de “control de daños”
Pegamentos biológicos
Tratamiento sustitutivo
•
•
Concentrados de hematíes, plaquetas, PFC
Concentrados de fibrinógeno, crioprecipitados
control de la
hemorragia y
de las alteraciones de
la coagulación
Hemorragia masiva: Guía Europea Consenso
Plasma
Se recomienda el tratamiento con Plasma Fresco en
pacientes con hemorragia masiva o con hemorragia
significativa complicada con coagulopatía (PT o aPTT
>1.5 veces el control).
La dosis inicial recomendada es 10–15 ml/kg, pero
pueden necesitarse dosis adicionales.
Grado 1C
Plaquetas
Se recomienda administrar Plaquetas para mantener
una cifra por encima de 50×109/mm3
Grado 1C
En pacientes con sangrado abundante por trauma
múltiple o con trauma craneal se recomienda mantener
una cifra de plaquetas superior a 100×109/mm3
Grado 2C
Se sugiere una dosis inicial entre 4 y 8 unidades
Grado 2C
Fibrinógeno
Se recomienda el tratamiento con concentrado de
fibrinógeno o crioprecipitados en casos de hemorragia
acompañada de niveles de fibrinógeno inferior a 1 g/l.
Se sugiere una dosis inicial de fibrinógeno de 3-4 gr o 50
mg/kg de crioprecipitados, equivalente a 15-20 unidades
en un adulto de 70 kg.
La repetición de la dosis debe realizarse guiada por la
valoración de los niveles posteriores de fibrinógeno.
Grado 1C
Antifibrinolíticos
Se sugiere que los agentes antifibrinolíticos sean
considerados en el tratamiento del paciente traumatizados
sangrante. Las dosis sugeridas son:
acido tranexámico 10–15 mg/kg seguidas de una perfusión
de 1–5 mg/kg/h;
aprotinina 2 mill KIU seguidas inmediatamente por
500,000 KIU/h.
Tratamiento antifibrinolítico debe suspenderse una vez que
la hemorragia ha sido controlada.
Grado 1C
* A large body of evidence for the use of antifibrinolytic agents for the management of bleeding in elective surgery and cardiac surgery patients exists. For the purpose of these guidelines, we have
assumed that these effects are transferable to trauma patients, and our recommendation is based upon this unproven assumption.
Factor VII activado
Se sugiere que el uso de rFVIIa sea considerado en
pacientes con trauma cerrado en los que persiste el
sangrado a pesar de los intentos estandard para controlar
la hemorragia y el uso adecuado de hemoderivados.
La dosis inicial sugerida es de 200 µg/kg seguidos por dos
dosis de 100 µg/kg administrados 1 y 3 horas despues de la
primera dosis.
Grado 2C
Objetivos del tratamiento
• Corrección del sangrado
• Prevenir el sangrado después de
procedimientos invasivos
• No hay que optimizar los parámetros de
coagulación en ausencia de sangrado
• Minimizar la transfusión indiscriminada
• Minimizar la intervención hemostática
empírica
Naturaleza multifactorial de las alteraciones de la
coagulación en la hemorragia grave
FVIIa.
CCP vs PFC.
Coagulopatía: uso de
FBN.
¿Qué prueba?,
¿Hiperfibrinolisis?.
¿El paciente toma: AAS, ACO, HBPM?.
Condiciones basales: Tª, pH, Ca, Hb, Hto.
Resucitación con volumen.
INDICACIÓN DE TRANSFUSIÓN
Búsqueda de nuevos tratamientos
Guías Clínicas
Equipo Trabajo
Control de calidad
Sentido común
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Coagulopatía del trauma
• Perdida de sangre con dilución.
National Academy of Sciences: 1973:39-40.

Consumo de factores de coagulación y plaquetas.
J Clin Invest. 1997;100:2276-2285

Disfunción plaquetaria por hipotermia.
Blood 1999; 94:199-207

Reducción de actividad de factores de coagulación por
acidosis por hipoperfusión.
J Trauma 2003;55:886-891.

Activación de fibrinolisis.
Ann Surg. 2007;245:812-818

Contribución de la Guerra de Vietnam.
Ann Surg. 1969;169:455-482.
Observaciones clínicas.
• 2% de pacientes llegaran con coagulopatía por trauma:
INR > 1.5 y < 50,000 plaquetas/mm3
• Si esta en shock entonces esta en más riesgo.
Cristaloides o coloides SOLOS diluyen más los factores de
coagulación si no se practica hemostasia.
J Trauma. 2003;55:39-44.


La acidosis aumenta si no mejora la perfusión.
Si temperatura < 32° C la muerte es eminente.
J Trauma. 1987;27:1019-1024

Trauma con coagulopatía predice peor pronóstico.
J Trauma. 2003;54:1127-1130.
7 Estrategias para control.
• Mejorar la perfusión con mejora de la PAM.
N Engl J Med. 1994;331:1105-1109.
• Vendajes hemostáticos.
Crit Care. 2004;8:S57-S60.
• Empleo de Fibrinolíticos.
Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD004896.
• Empleo de sangre fresca.
J Trauma. 2006;61:181-184
• Empleo de Factor rVIIa o CCP.
J Trauma. 2004;57:709-719
• Disponer plasma AB masivamente.
Transfusion. 2006;46:685-686
• Combinación de los anteriores.
J Trauma. 2007;62:307-310
Intervención temprana de plaquetas y
plasma
Variable
Número
G. Control
G. Intervención
p
93
55
Muerte en SOP
11/93
5/55
0.78
Tiempo Espera
4/78
4/46
0.47
194 minutos
183 minutos
0.36
6.3 (1-27)
6.1 (0.6-20)
0.76
11
5
0.57
12.1
12.3
0.77
69,000
155,000
<0.0001
TPT
44”
39”
>0.001
Creatinina
1.7
1.3
0.99
T. quirúrgico
Sangrado
Re-operaciones
Laboratorio al ingresar a UCI
Hb
plaquetas
Intervención temprana de plaquetas y plasma
TRANSFUSION 2007;47:593-598
Transfusiones proactivas
• Análisis de regresión múltiple:
– Edad (p=0.0014)
– Creatinina (p<0.001)
– RBC preoperatorio (p<0.001)
– Plaquetas preoperatorio (p=0.007)
TRANSFUSION 2007;47:593-598
Conclusión
• Coagulopatía de Trauma esta asociado a traumas
severos.
• Esta asociado a alta mortalidad.
• Su diagnóstico es simple.
• Su diagnóstico temprano impide emplear cristaloides
y usar hemoderivados.
• Requiere mejorar abastecimiento de sangre.
• Requiere mejorar control de hemorragia.
Tratamiento “de rescate”
Agentes prohemostáticos
Sustancias capaces de promover la hemostasis por formación de fibrina o por
bloqueo de la actividad fibrinolítica
•
•
“Clásicos revisados”
o
Ácido tranexámico ( ®Transamin)
o
Ácido épsilon amino caproico (®Caproamin)
o
Desmopresina (®DDAVP)
“Nuevas indicaciones”
o
Complejo Protrombínico (®Octaplex, ,®Beriplex, ®Protromplex)
o
Factor rVIIa (®Novoseven)
o
Concentrado de FXIII (®Fibrammin NH)
o
Fibrinógeno (®Haemocompletan)
24
Reversión de sobredosis de AVK
• Plasma fresco solo debe emplearse en caso de
sangrado con INR > 9
Chest 2008;133: 123S–131S.
 ¿quién es superior?
Plasma fresco congelado.
 Concentrado de complejo protrombínico.
 Factor VII activado recombinante.

Rapidez de reversión vs. Riesgo de trombosis.
29
Dosis de plasma fresco
• 121 pacientes con TP entre 13.1 y 17 segundos fueron
tratados con dos dosis. 12 ml/kilo y 33 ml/kilo.
• Los pacientes que recibieron dosis bajas no alcanza a
corregir TP.

Plasma tiene riesgos:




Enfermedades hemotrasmisibles.
sobrecarga de líquidos
Reacciones alérgicas
Reacciones inmunológicas.
Profilaxis versus riesgos
30
Recomendaciones de Guía Europea
PRODUCTO
INDICACION
DOSIS
RECOMENDACION
Plasma
Hemorragia masiva o
hemorragia con coagulopatía
10-15 ml/kilo pero puede
necesitar dosis adicionales.
1C
Plaquetas
Plaquetas < 50,000/mm3
4 a 8 unidades o según
necesidad
1C
Plaquetas
Plaquetas < 100,000 en
trauma múltiple o craneal
4 a 8 unidades pero puede
necesitar dosis adicionales
2C
Fibrinógeno
Fibrinógeno < 100 mg/dl
Fibrinógeno 3-4 gr/dosis o 1520 unidades de crioprecipitados
1C
Fibrinolíticos
Trauma sangrante
A. Tranexámico 15mg/kg dosis
inicial seguido de infusión 3-5
mg/kg/hora
1C
Factor rVIIa
Trauma cerrado que no
mejora con hemoderivados
200 ug/kg seguido de 2 dosis de
100 ug/kg 1 a 3 horas después
2C
Complejo
Protrombínico
Revertir efecto de
anticoagulantes
INR>5 = 30 UI/kg
INR<5 = 15 UI/kg
1C
Concentrado de Complejo Protrombínico
Características
Beriflex
Octaplex
Prothromplex
Factor II (UI/ml)
20-48
11-38
30
Factor VII (UI/ml)
10-25
9-24
25
Factor IX (UI/ml)
20-31
25
30
Factor X (UI/ml)
22-60
18-30
30
Proteína C
15-45
7-31
>20
Antitrombina
0.2-1.5
ND
0.75-1.15
Heparina
0.4-2.0
5-12.5
< 15
Pasteurización
Nano filtración
Calor a presión
8.4 ml/min
3 ml/min
1 ml/min
Conservación
< 25º C
< 25º C
+2 a +8º C
Validez
3 años
2 años
3 años
Inactivación
Velocidad de Infusión
32
Ensayos clínicos con Octaplex
Ensayos
Clínicos
Número de
pacientes
Razones de
enrolamiento
Respuesta
Clínica
Posibles efectos
adversos
LEX-201
10
Deficiencia F VII= 4
Deficiencia F IX = 6
96% excelente
4% bueno
2 cefalea
LEX-202
Lubetsky 2004
20
Sangrado mayor en AO
Cirugía o P. invasivo en AO
85% bueno
15% moderado
Seroconversión parvoB19
Anormal función hepática
60
Sangrado mayor por AO
Cirugía o P. invasivo en AO
INR<1.4 en 93%
Excelente control
en 100% de casos
Seroconversión parvoB19
Reacción en sitio de
inyección
Hipertensión arterial
101
Deficiencia adquirida
Sangrado agudo
Profilaxis o sobredosis
84% muy buena
15% moderada
1% insuficiente
Ninguna
LEX-203
Riess 2007
LEX-204
Franken 2007
33
PROTOCOLO LEX-203
RESULTADOS DE LOS NIVELES DE FACTORES DE
COAGULACION EN EL TIEMPO.
Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16
34
PROTOCOLO LEX-203
RESULTADOS DE CORRECCION DE INR EN EL TIEMPO.
Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16
35
USO DE COMPLEJO PROTROMBINICO
 ”Para los pacientes con sangrado en peligro de su vida o
hemorragia intracraneal, se recomienda el uso de
concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa
recombinante para anular inmediatamente el INR alterado”
Ansell J et al., The pharmacology and management of the vitamin K
antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Therapy, Chest 2004; 126:204S- 233S
36
Ventajas / Desventajas
Plasma Fresco
Congelado
Características
Concentrado Complejo
Protrombínico
Preparación de infusión
Retardo por
descongelamiento
Rápida constitución
Test de compatibilidad
Sí
No
Velocidad de infusión
Lenta
Rápida
Efecto clínico
Impredecible
Predecible
Sobrecarga de volumen
Sí
No
Reacciones alérgicas
Posible
Raro
Trasmisión viral
Posible
No
Trombosis
No
1.5% (primera generación)
Leissinger et al. Am. J. Hematol 2008; 83:137–143
37
Dosis y precios
Producto
Dosis
Supuesto
Unidades
Costos
Plasma fresco
congelado
15 ml/kg
Peso 70 kg
1050 ml
5 unidades
425 euros
Complejo
protrombínico
INR>5=30UI/kg
INR<5=15 UI/kg
Peso 70 kg
INR<5
2 viales
420 euros
38
INDICACIONES DE USO DE
CONCENTRADO PROTROMBINICO.
DEFICIENCIA ADQUIRIDA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE
PROTROMBINA:
– RAPIDA REVERSION DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORAL:
• CIRUGIA EN PACIENTES ANTICOAGULADOS
• SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES
– RAPIDA CORRECCION DEL SANGRADO DEBIDO A LA DEFICIENCIA EN
FACTORES DE COAGULACIÓN VITAMINA-K DEPENDIENTES:
•
•
•
•
FALLA HEPÁTICA SEVERA
CIRUGÍA HEPATICA
TRANSFUSION MASIVA CON COAGULOPATIA DILUCIONAL
TRANSPLANTES
DEFICIENCIA HEREDITARIA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE
PROTROMBINA ?????
39
CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DEL
COMPLEJO PROTROMBINICO
• COAGULOPATIA DE CONSUMO
– POR SER UN PRODUCTO PROCOAGULANTE
– SOLO USARLO SI NO HAY RESERVA DE PFC EN PRESENCIA
DE SANGRADO MASIVO
• TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
– POR CONTENER HEPARINA PUEDE EXCERBAR EL
FENOMENO TROMBOTICO
– LOS PRODUCTOS MODERNOS NO CONTIENEN HEPARINA
40
OTROS USOS DEL
COMPLEJO PROTROMBINICO
• TRATAMIENTO STANDAR DE DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE
LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN IX, II, VII Y/O X .
• PACIENTES QUIRURGICOS CON HEMORRAGIA MASIVA QUE
PRESENTAN UNA IMPOSIBILIDAD DE ACABAR LA CIRUGÍA POR
SANGRADO MASIVO DE CAUSA NO QUIRURGICA.
• PACIENTES PREQUIRURGICOS, CON IMPORTANTES
ANORMALIDADES DE LA COAGULACIÓN O ALTO RIESGO DE
SANGRADO INTRAOPERATORIO DE DIFICIL CONTROL.
• PACIENTES DE PROGRAMAS DE TRASPLANTE (HEPATICO).
41
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Sangrado en Hemofilia
Hemofilia severa:
– Recidiva de sangrado en
articulaciones :
• Sinovitis articular
• Artropatía hemofílica.
– Consecuencia:
• Necesidad de reemplazo
articular
• En promedio, 20 a 30 años
después.
Artropatía de acuerdo a nivel de factor
ARTROPATÍAS
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Nivel de Factor
Ahlberg et al - Acta Orthop Scand 1965: 77, 5-99
Dosis de factor relacionado
con el inicio de sangrado
Unidades de Factor
30,000
Trombofilia reduce sangrado en
Hemofilia severa y las artropatías.
(Escuriola-Ettingshausen et al, 2001
Kurnik et al, 2007)
20,000
Mutaciones en coagulación global
modifica sangrado en Hemofilia severa.
(Santagostino et al 2010)
10,000
Primer episodio de sangrado:
Temprano
Tardío
Edad
5
10
15
20
Fibrinolisis aumentada aumenta
sangrado en Hemofilia severa.
(van Dijk et al, 2007,
Grunewald et al 2002)
Mutaciones en plaquetas modifica
sangrado en Hemofilia severa.
(Wartiovaara-Kautto et al 2011)
25
Fisher et al. Haematologica 2011
Formas de atención.
• A Demanda.
– Atención LUEGO de sangrado articular.
– Detener el sangrado.
• Profilaxis.
– Atención para PREVENIR sangrado articular.
– Preservar la función articular.
• TRES TIPOS.
– Primaria o continua.
– Secundaria o limitada
– Peri-operatoria
Score para Medir Severidad Clínica de Hemofilia
Consumo de Factor
Sangrado articular
Influencia de profilaxis o demanda
Artropatía = Profilaxis
J Thromb Haematol 2008: 6 (7) 1113-21
Score para medir severidad Clínica de Hemofilia
Consumo de Factor
Consumo de Factor
Sangrado articular
Sangrado articular
Baja Severidad Clínica
Artropatía = Profilaxis
Artropatía = Profilaxis
Alta Severidad Clínica
J Thromb Haematol 2008: 6 (7) 1113-21
Medicina basada en evidencias.
Recomendación
A
B
C
D
Nivel de
Evidencia
Ia
Ib
IIa
IIb
III
IV
V
Característica
Meta-análisis de ensayos controlados aleatorios
Al menos un ensayo clínico controlado aleatorio
Al menos un ensayo clínico controlado NO aleatorio
Otro tipo de ensayo cuasi experimental
Estudio descriptivo no experimental
Serie de casos
Informes de comité de expertos
¿Es útil la prevención de hemorragias
en los pacientes con hemofilia A o B?
• Búsqueda de base de datos en MEDLINE, EMBASE y en
Cochrane Central, hasta abril 2011.
• Selección: Ensayos clínicos que incluye adultos y niños
con hemofilia A o B. Comparan PROFILAXIS contra
PLACEBO o tratamiento a DEMANDA.
• Objetivos:
– Medida Primaria: Tasa de hemorragias.
– Medidas Secundarias:
•
•
•
•
Daño radiológico
Calidad de Vida
Efectos adversos
Costos.
• Inclusión: SEIS ENSAYOS, con 142 participantes
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; 9: CD003429
2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda
• Resultado. Sangrado en una articulación
Ensayos
Riesgo Relativo
Gringeri 2011
0.48 (0.44-0.52)
Manco-Johnson 2007 0.18 (0.17-0.20)
TOTAL
0.30 (012-0.76)
0.005
0.1
10
PROFILAXIS
200
A DEMANDA
• Resultado. Sangrado en dos articulaciones
Ensayos
Riesgo Relativo
Gringeri 2011
0.38 (0.33-0.43)
Manco-Johnson 2007
0.13 (0.10-0.16)
TOTAL
0.22 (008-0.63)
0.005
0.1
PROFILAXIS
10
200
A DEMANDA
2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda
• Resultado. Calidad de vida
Ensayos
Riesgo Relativo
Gringeri 2011
32.73(22.3-43.16)
0.005
0.1
10
A DEMANDA
200
PROFILAXIS
• Resultado. Uso de Factor VIII
Ensayos
Cociente
Gringeri 2011
4.87 (2.95-6.79)
Manco-Johnson 2007 5.44 (4.20-6.69)
TOTAL
5.27 (4.23-6.32)
-4
-2
A DEMANDA
2
4
PROFILAXIS
Resultados: Eventos Adversos
Infecciones (Total)
Diferencia de riesgo
Gringeri 2011
0.29 (0.08-0.49)
Manco-Johnson 2007
0.01 (0.18-0.19)
TOTAL
-0.14 (012-0.76)
Inhibidores (Total)
Riesgo Relativo
Gringeri 2011
0.04 (-0.17 a 0.24)
Manco-Johnson 2007
0.06 (-0.04 a 0.16)
TOTAL
0.06 (-0.03 a 0.15
Infección (en CVC)
Riesgo Relativo
Manco-Johnson 2007
-0.03 (-0.26 a 0.19)
Inhibidores (en CVC)
Riesgo Relativo
Manco-Johnson 2007
-0.01 (-0.11 a 0.10)
-0.02
-0.1
A DEMANDA
0.1
0.2
PROFILAXIS
3 ensayos comparan Profilaxis vs. Placebo
• PROFILAXIS versus PLACEBO.
Ensayos
Riesgo Relativo anual
Aronstam 1976
-10.73(-16.55 a -4.9)
-50
-25
0.25 UI/ml
25
50
0.01 UI/ml
• Comparación de dos dosis de Factor VIII
Ensayos
Riesgo Relativo anual
Aronstam 1977
-5.04(-17.02 a 6.94)
-50
-25
2xSem 0.030 IU/ml
25
50
2xSem 0.15 UI/ml
Sexto Ensayo
• En hemofílicos B comparan profilaxis semanal
(15 UI/kg) versus bisemanal (7.5UI/kg)
Ensayos
Riesgo Relativo anual
Morfini 1976
-3.30(-5.5 a -1.1)
-10
-5
Bi-semanal
5
10
Semanal
Conclusión de la evidencia 1a.
• PROFILAXIS es la terapia para HEMOFILICOS.
– PRESERVA la función articular en NIÑOS
– En adultos es más esquivo.
– Incremento no significativo de las complicaciones
infecciosas en quienes reciben PROFILAXIS.
MASAC. Recomendación 179
• Consejo Asesor Médico y Científico de la Fundación de Hemofilia
http://www.hemophilia.org/NHFWeb/MainPgs/MainNHF.aspx?menuid=57&contentid=1007
•
•
La profilaxis debe considerarse el tratamiento óptimo para personas con hemofilia A o
B severo (nivel < 1%).
La profilaxis debe iniciarse de FORMA PRECOZ con el objeto de mantener el nivel > 1%.
Resultados Articulares.
Resultado Articular
Profilaxis A demanda
Valor p
Números de sangrado
articular/paciente/año
0-2
1-8
<0.001
Total de números de
sangrado por paciente en 4
años de seguimiento
0-5
5-34
<0.001
Resultado articular por
examen radiológico
1(4%)
5(19%)
0.10
Resultado articular por
examen por RMN
2(7%) 13(45%) <0.002
Número de articulaciones
dañadas
2
16
<0.002
Hemofilia A
Hemofilia B
Nivel
Duración
Nivel
Duración
Articular
40-60%
1-2 días,
40-60%
1-2 días,
Muscular
40-60%
2-3 días,
40-60%
2-3 días,
80-100%
30-60%
1-2 días
3-5 días,
fisioterapia
60-80%
30-60%
1-2 días
3-5 días.
Fisioterapia
80-100%
50%
1-7 días
8-21 días
60-80%
30%
1-7 días
8-21 días
80-100%
50%
1-7 días
8-14 días
60-80%
30%
1-7 días
8-14 días
Psoas
Inicial
mantenimiento
SNC/cabeza
Inicial
mantenimiento
Cuello y garganta
Inicial
mantenimiento
Hemofilia A
Gastrointestinal
Inicial
mantenimiento
Renal
Cirugía mayor
Preoperatorio
Postoperatorio
Hemofilia B
Nivel
Duración
Nivel
Duración
80-100%
50%
1-6 días
8-14 días
60-80%
30%
1-6 días
8-14 días
50%
3-5 días
40%
3-5 días
80-100%
60-80%
40-60%
1-3 días
4-6 días
7-14 días
60-80%
40-60%
30-50%
1-3 días
4-6 días
7-14 días
Terapia para síndrome
coronario agudo
Procedimiento
Angiografía Coronaria
Hemofilia A
Hemofilia B
Objetivo
Bolo de 40U/k FVIII
seguido de 20 U/k FVIII
Bolo de 80 U/k F IX
seguido de 30 U/k F IX
Nivel > 80 U/dL
Bolo de 40U/k FVIII
seguido de 20 U/k FVIII
Bolo de 80 U/k F IX
seguido de 30 U/k F IX
Nivel > 80 U/dL
50U/K F VIII
cada dos días
60-70U/K F IX
2-3/ semana
Nivel >30U/dL
25-40 U/k FVIII
cada dos días
25-50U/k FIX
2-3/semana
Nivel >5U/dL
Colocar Stent de metal
Antes de
procedimiento
Durante terapia con
aspirina y clopidogrel
Durante terapia con
aspirina
Fibrinolisis
Bolo de 40 U/K FVIII
Bolo de 80 U/K F IX
Nivel de 80-100 U/dL.
seguido de infusión
seguido de infusión
Seguido de >50 U/dL.
continúa (3-4U/K/h FVIII ) continúa (3-4 U/k/h F IX)
Analgesia en artropatía hemofílica
Procedimiento
1
2
3
4
Recomendación
500-1000 mg oral >6 veces /día es la indicación inicial,
Paracetamol
si no es efectivo pasara nivel 2
100-200 mg oral, 1-2 veces al día,
Celecoxib
si no es efectivo para a nivel 3
Paracetamol + codeína 10-20 mg oral no más de 6 /día o 50-100 mg oral 3-4
o
veces por día,
Paracetamol + tramadol si no es eficaz pasar a nivel 4
Usar de liberación lenta, 20 mg 2 veces al día,
si no de liberación rápida 10 mg 4 veces al día.
Morfina
Pasar a liberación rápida si no responde a liberación
lenta
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Tiempo parcial de Tromboplastina
90
60
30
4.08
120
7.08
8.08
Rituximab
Hematomas musculares
Equimosis +Hemartrosis hombro derecho
Hemartrosis hombro derecho
Prostatectomía
Ciclofosfamida
Prednisona
11.08
11
9
7
1.09
Hemoglobina sérica
Hemofilia adquirida
14 g/dl
Características de presentación
Edad
< 16 años
0.045 por millón por año
> 85 años
14.7 por millón por año.
Asociación clínica
ninguna
50%
Colagenopatías
25%
Cáncer
22%
Dermatológicas
5%
Embarazo
3%
Titulo de inhibidor
10 – 100 unidades
80%
> 100 unidades
10%
Factores de pronóstico
Días después de
presentación
Sitio de sangrado
Nivel de Factor VIII
Título de inhibidor
0
Gastrointestinal
<1
-
2
Gastrointestinal
4
2
4
Pulmonar
4
5
14
Intracraneal
4
15
17
Post-operatorio
9
8
19
Retroperitoneal
2.3
18
24
Intracraneal
9
14
66
Interno
5
219
106
Intracraneal
4
6
136
Gastrointestinal
<1
109
146
intracraneal
2
14
Blood 2007: 109: 1870-1877
Terapia
• Control de Sangrado
• Erradicación de inhibidor
Control de Sangrado.
FEIBA
Nª
Dosis
días
Eficacia
Gondemand y col
17 p
68 U/k cada 8-24 hrs
1-17 días
89%
Sallach y col
34 p
75 U/k cada 8-12 hrs
1-10 días
86%
Holme y col
8p
70 U/k cada 8 hrs
-
100%
Resumen
50-100 U / kilo cada 8 a 12 horas (<200U/k)
Factor VII
recombinante
Nª
Dosis
Hay y col
74 episodios
90 U/k cada 2-6 hrs
Summer y col
204 episodios 150 U/k cada 2-4 hrs
Resumen
90- 100 U / kilo cada 2 a 3 por 4 a 5 días
días
80%
Eficacia
3-9 días
75%
4-5 días
88%
95%
Seguridad de FEIBA y Factor VII r
Riesgos
FEIBA
Factor VII recombinante
Trombosis (100,000 infusiones)
8.24
24.6
Tipo de trombosis
Infarto miocardio
Cerebro-vascular
Eventos en hemofilia adquirida
8/67
7/16
Nº pacientes
Nº de pacientes con un
solo tratamiento
Nada
51 (34.2%)
-
FEIBA
49 (32.9%)
25 (16.8%)
Factor VII activado
47 (31.5%)
21 (14.1%)
Factor VIII
38 (25.5%)
15 (10.1%)
7 (4.7%)
2 (1.3%)
Modalidad
Desmopresina
Erradicación del inhibidor
Nivel de Factor normal
Inhibidor no detectable
Remisión Completa
Título < 1 unidad Bethesda
Nivel de factor VIII > 25%
Declina el inhibidor > 50%
Remisión Parcial
No sangrado
Medicamento
Dosis
Eficacia
Documento
Inmunoglobulinas
endovenosas
2 gr/kilo diario por 2
días
12 a 25 %
66% si se suma prednisona
Protocolo Budapest
90%
Factor VIII más ciclofosfamida
20 mg diario + prednisona 100
mg diario por 30 días
Protocolo BonnMalmö
50%
Factor VIII + Ig EV +
ciclofosfamida + prednisona.
Tolerancia
inmunológica
Terapia con inmunosupresores
Nº
pacientes
Remisión
Tiempo de
remisión en días
Tiempo de
muerte en días
Esteroides solos
34
26 (76%)
49 (31-62)
767 (148-1122)
Esteroides seguido de
citotóxicos
45
33 (78%)
39 (34-57)
975 (526-1176)
Esteroides y citotóxicos
juntos
81
61 (75%)
56 (40-79)
870 (526-1176)
Citotóxicos
7
4(67%)
-
-
Modalidad
Blood 2007: 109. 1870-1877
Modalidad
Ciclofosfamida
Rituximab
Remisión completa
84.1%
78.6%
Título de inhibidor
27 UB
30 UB
Duración media
6.3 semanas
8.3 semanas
Haematologica 2007: 92: 1: 66-71
Protocolo para hemofilia adquirida
Título de inhibidor
< 5 UB y
sangrado leve
< 30 UB y
sangrado severo
PREDNISONA
PREDNISONA +
RITUXIMAB
REPETIR CURSO DE
RITUXIMAB
Mantenimiento?
Haematologica 2007: 11: 13-19
> 30 UB
PREDNISONA +
RITUXIMAB +
CICLOFOSFAMIDA
CICLOSPORINA
Altas dosis de Inmunoglobulinas
CLADRIBINA
Tolerancia inmune
Prueba anormal
Respuesta a mezcla con plasma normal (P+N)
No corrige
Inhibidores de factores
Prueba
T. Protrombina
T. Parcial de Tromboplastina
T. Trombina
Si corrige
Déficit de factores
Valor de Corte
TP p+n < TPp + TPn
2
TPT (p+n) + TPT n x100
TPT p
TT p+n < TT n/2
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Neutropenia Febril
• Temperatura oral
– > 38.3º C en una sola toma
– 38º C por una hora.
• Cuenta con tendencia a >500 neutrófilos/mm3
• Emergencia Médica.
• Actuar antes de cumplir UNA HORA.
• Cultivos necesarios.
• Radiografía de Tórax.
• Inicio de antibióticos parenterales. STAT
Indicaciones
• Ante Temperatura mayor a 38.3º C entonces
antes de una hora:
– 2 hemocultivos de 2 venas diferentes.
– Metamisol 20mg/kilo/dosis EV en 45 minutos.
– Cefepime 2g cada 8 horas EV
Medidas de Aislamiento.
•
•
•
•
•
•
•
Éxito depende de ENFERMERIA.
Profilaxis de antibióticos y antimicóticos.
Estudio microbiológico permanente.
Acción oportuna de Farmacia.
Compromiso Administrativo – Gerencial.
Participación de personal de limpieza y dieta.
Participación de FAMILIARES.
Niveles de Atención en
Neoplasias Hematológicas
Niveles de atención.
• Determinantes:
– Complejidad del tratamiento.
– Duración de la neutropenia esperada después de la
quimioterapia.
– El tipo de la enfermedad.
• Niveles de Atención:
– Nivel 1
– Nivel 2A
– Nivel 2B
– Nivel 3
Componentes de niveles de atención.
• Intensidad y duración de tratamiento.
• Dotación de personal.
• Enfermeras con formación especializada.
– Categoría de nivel III = 20 créditos de acreditación.
– Adicional formación interna: Capacitación en
quimioterapia y hemoderivados.
• Servicios de Apoyo.
• Disposiciones para atención en Emergencia.
NIVEL DE
ATENCIÓN
NIVEL 1
NIVEL 2a
NIVEL 2b
NIVEL 3
ESPECIALIDADES DE APOYO E INSTALACIONES
Atención
ambulatoria
Acceso diario
para atención
con
instalaciones
para trasfusión
de
hemoderivados
Unidad diaria
que proporciona
aislamiento,
infusiones
endovenosas de
larga duración y
trasfusión de
hemoderivados.
Unidad diaria que proporciona aislamiento,
infusiones endovenosas de larga duración y
trasfusión de hemoderivados.
Salas de
aislamiento
individual, con
capacidad de
administrar
infusiones de
quimioterapia de
noche
Directo acceso a sala de hospitalización de
hematología.
Camas para
pacientes
hospitalizados
Acceso a camas
con facilidad.
Acceso a
habitaciones con
baño privado
individual
Acceso a
camas
Acceso a sala
de emergencia
con empleo de
guías acordadas
para manejo de
complicaciones
de la
quimioterapia.
Admisión a
emergencia con
empleo de guías
acordadas para
manejo de
complicaciones
de la
quimioterapia.
Salas de
aislamiento
individual
INVERTIDO
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Anemia Hemolítica Autoinmune
• ¿Cuándo Trasfundir?
• Terapia previa:
– Inmunoglobulinas endovenosas 1 gr/kilo/día.
– Dexametasona 40 mg diario por 4 días.
– Ciclofosfamida 500 mg/m2 dosis inicial.
– Rituximab 375 mg/m2 dosis inicial. Opcional.
• Trasfusiones luego de 4 día.
– Todo en caliente cuando son anticuerpos fríos.
– Bajo vigilancia médica por si hay reacciones.
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Purpura Trombocitopenica Trombótica
Caso Clínico.
Mujer de 14 años sin antecedentes.
Motivo de consulta: Palidez y cansancio.
Examen: Palidez e ictericia.
Hematocrito: 19%
Hb: 6.3 g/dl
Hematíes: 3`250,000/mm3.
Reticulocitos: 9.8%
Plaquetas 19,000/mm3. Leucocitos 5670
Lámina: ESQUISTOCITOS, POLICROMATOFILIA.
Urea 44 mg% Creatinina 0.8 mg% DHL 1414 U/ml
Sedimento urinario: 10 – 12 hematíes por campo.
Bilirrubina total 1.9 mg% (directo 0.3 mg% indirecto 1.6 mg%)
TGO 16 UI/ml
TGP 19 UI/ml.
En evolución (al día siguiente) hemiparesia derecha transitoria
Descripción
• La púrpura trombocitopénica trombótica es una
microangiopatía trombótica microvascular
severa:
– agregación plaquetaria con isquemia tisular
– trombocitopenica
– fragmentación de los hematíes.
• Descrita por Moschcowitz en 1924
• Incidencia 3.7 a 11 por 1`000,000 habitantes por
año.
• Incidencia máxima entre 30 y 40 años.
Subtipos clínicos
• Congénita
• Adquirida
– Aguda idiopática
– Secundaria
• Drogas: anticonceptivos, clopidogrel, ciclosporina,
mitomicina
• Pos trasplante de médula ósea
• LES
• Cáncer
• Embarazo
• Infección
– HIV
– E. coli O157:H7
• Intermitente
Manifestaciones clínicas
• Criterios:
–
–
–
–
–
Anemia hemolítica microangiopática
Trombocitopenia
Síntomas neurológicos
Fiebre
Disfunción renal.
75%
• Menos común: dolor abdominal y stress
respiratorio.
• 10-40% infección de vías aéreas superiores o
síndrome gripal semanas previas.
40%
Criterio diagnóstico
• Debe hacerse en todo paciente con
– Anemia hemolítica microangiopática
– Trombocitopenia
– Ausencia de otra causa identificable:
•
•
•
•
•
•
Perfil de coagulación normal.
Test Coombs negativo.
Test de Ham negativo.
LES catastrófico. Vasculitis generalizada.
Cáncer diseminado.
Hipertensión maligna.
Fisiopatología
Evidencia de Hemolisis
Anemia
Aumento de reticulocitos
Leucocitosis
ESQUISTOCITOS
Aumento de DHL
Evidencia de hemolisis
Intravascular
Hemoglobinuria
Hemosiderinuria
Reducción de haptoglobina
Aumento de bilirrubina
indirecta
Evidencia de
microangiopatía trombótica
Trombocitopenia
Perfil de coagulación
NORMAL
PDF normales
Factores I, V, VIII normales
o aumentados.
Anatomía Patológica
• Compromiso de arteriolas terminales y capilares.
• Trombo compuesto de plaquetas, factor von
Willebrand con escasa fibrina.
• Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares
y capa muscular de arteriolas.
• Ausencia de inflamación vascular y perivascular.
• Órganos afectados: Cerebro, páncreas, corazón,
riñón, bazo, glándulas adrenales.
Mecanismo Molecular
• Falla de PROTEASA que degrada al Factor Von
Willebrand.
• Miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin
and metalloproteinase with thrombospondin
type-I: ADAMTS13.
• ADAMTS 13 es una glicoproteína codificada en
el cromosoma 9, sintetizada en el hígado.
• También en endotelio vascular y podocitos
glomerulares.
FUNCION NORMAL
Factor von Willebrand
PURPURA
TROMBOCITOPENICA
TROMBÓTICA
Factor von Willebrand
• z
Agregación de
Plaquetas
ADAMTS 13
ADAMTS 13
ADAMTS 13
Endotelio
Endotelio
ADAMTS 13
• Valor normal en plasma 50% a 178%
• Nivel reducido:
– Enfermedad hepática
– CID
– Uremia
– Neoplasias diseminadas
– Enfermedades metabólicas
– Embarazo – parto
• PTT congénito e idiopático: < 5%
PTT CONGENITO
•
•
•
•
Herencia autosómica recesiva.
PTT familiar Mutaciones de ADAMTS 13.
Actividad de ADAMTS 13 = < 5%.
Se presenta en infancia o adolescencia
recurrente a intervalos regulares (21-28 días)
• Variantes menos severas se presenta a edades
más tardías con episodios intermitentes.
Asociado a cuadro febril.
PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA
• Ausencia o disminución severa de ADAMTS 13
en episodio inicial o recurrente.
• Auto-anticuerpos IgG inhiben a ADAMTS 13 en
44 a 94% en el episodio agudo. Defecto
transitorio, intermitente o recurrente de
regulación inmune.
• Pacientes sin anticuerpos anti-ADAMTS 13:
defecto de producción o sensibilidad limitada
de tests.
Tratamiento PTT IDIOPÁTICO.
• PLASMAFERESIS
– Disminuye la MORTALIDAD de 90% a 20%
– Debe ser instituido dentro de las 24 horas del
diagnóstico.
– 1 a 1.5 volemias por día
– Frecuencia diaria hasta por los menos 2 días
posteriores a la obtención de Remisión completa:
•
•
•
•
Ausencia de síntomas neurológicos
Plaquetas > 150,000 por mm3.
DHL normal
Hemoglobina en ascenso.
Tratamiento de PTT congénito
• Infusión profiláctica de:
– plasma fresco congelado,
– Plasma reducido en crioprecipitado
– Concentrado de complejo protrombínico.
• Cada 3 a 4 semanas.
Tratamiento de PTT secundaria
• No hay deficiencia de ADAMTS 13
• Raramente responde a plasmaferesis.
• Excepciones:
– Enfermedades autoinmunes.
– Embarazo. Puede asociarse congénito o adquirido.
– Ticlopidina. Induce anti – ADAMTS 13
Tratamiento de PTT refractario.
• Definición: Trombocitopenia persistente
(<150,000/mm3) o DHL elevado luego de 7
sesiones diarias de plasmaféresis.
• Tratamiento.
– Plasmaféresis cada 12 horas o
– Re - cambio de 2 volemias.
• Alternativas:
Rituximab. Induce respuesta completa de la mayoría
de pacientes con PTT refractaria.
Recaída
• 36 % de los pacientes recaen en próximos 10
años.
• Hasta el momento es identificar pacientes en
RIESGO. UGFVW elevado en periodos de
remisión asociado a enfermedad autoinmune.
• Esplenectomía puede reducir el riesgo de
RECAIDA.
Conclusiones
• Es una urgencia hematológica.
• Síndrome clínico con múltiples etiologías,
mecanismos y manifestaciones clínicas.
• Diagnóstico diferencial debe PENSARSE en
anemia hemolítica microangiopática con
trombocitopenia.
• Sobre todo en embarazo, parto, sepsis y
neoplasias.
Algunas Emergencias
•
•
•
•
•
•
•
•
Trombocitopenia.
Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma.
Hemofilia congénita y adquirida.
Neutropenia febril.
Anemia hemolítica autoinmune.
Purpura trombocitopenica trombótica.
Pancitopenia con CID.
Pancitopenia con CID.
Sepsis con
Vasculitis
Neoplasias
Falla multi-orgánica Catastrófico Hematológicas
Leucemia
Promielocítica
Aguda
Grimwade D et al. Leukemia 2002;16: 1959-1973
Leucemia Promielocítica aguda
X
PML – RAR
15
X
PML
17
ATRA/trióxido de arsénico
RAR
t(15;17)(q22;q12)
FLT3
NPM1
Aurora /inh. FLT3 quinasa
Sensibilidad de marcadores moleculares de ERM en LMA
Marcador
Genes de fusión
PML-RAR alfa
RUNX1-RUNX1T1
CBFB-MYH1
DEK-CAN
Cromosoma
Frecuencia
Sensibilidad
t(15:17)
t(8:21)
Inv (16)
t(6:9)
7%
6%
7%
1%
1.500-1:200,000
1:3,000-1:500,000
1:5,000-1:100,000
1:400-1:4,000
Sobre-expresión genes
WT1
11p13
80%
1:30-1:2,000
Mutación de genes
NPM1c
Dup MLL
FLT3-ITD
5q35
11q23
13q12
25%
6%
23%
1:10,000-1:100,000
1:100-1:2,000
1:10,000
Stone RM et al Best Practice & Research Clinical Hematology 2011; 24: 509-514.
Características clínicas
•
•
•
•
Pancitopenia.
Trastorno de coagulación con Dimero D elevado.
Hipofibrinogenemia
Sangrado muco - cutáneo.
• Tratamiento URGENTE.
• Acido transretinoico 45 mg/m2 diario.
• Plasma fresco congelado o concentrado de
complejo protrombínico.
• Crioprecipitado.-
Cuadro clínico
Alta Tasa de proliferación celular.
Leucocitosis.
Sensibilidad a la terapia.
DHL elevado.
Co-morbilidades:
Uremia,
hiperuricemia,
disminución de flujo urinario,
orina ácida,
Deshidratación,
falla renal.
Criterios
Definición de criterios de laboratorio de Cairo – Bishop
Desde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia.
Acido úrico
>4.76 mg/ml o > 25% de incremento de basal
Potasio
> 6 mEq / Lt o >25% de incremento de basal
Fósforo
> 2.1 mg/lt (niños) o >1.45 mg/lt (adultos) o 25% de incremento de basal
Calcio
< 1.75 mg/lt o 25% de reducción de basal.
Definición de criterios clínicos de Cairo – Bishop
Desde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia.
Creatinina > 1.5 veces más para edad y sexo.
Arritmia cardiaca o muerte súbita.
Convulsiones.
Br J Haematol. 2004;127:3-11.
Conducta en alto riesgo.
• Monitoreo:
– Cardiaco.
– Bioquímico cada 6 a 8 horas.
• Terapia:
– Rasburicasa 4.5 mg EV
•
•
•
•
0.2 mg/kilo en 50 ml de Solución salina en 30 minutos.
Repetir 2 dosis si ácido úrico >7.5 mg% ente 2 y 5 día
Dosis 12 mg EV en caso de Obesidad (> 87 kilos/m2)
Excepto en deficiencia de G6FD: Alopurinol.
– Hidratación 3 litros/m2 por día.
Conducta
• Riesgo Intermedio.
– Vigilancia.
– Aumentar hidratación.
– Alopurinol 100 a 300 mg cada 8 horas oral
• Bajo riesgo.
– Hidratación normal.
– Alopurinol en caso de enfermedad voluminosa o
cambios metabólicos.
Terapia con Alopurinol
Dosis inicial: 200 a 400 mg/m2 diario.
Máximo 600 mg parenteral y 600-800 mg diario oral.
Mantenimiento: 200-300 mg diario oral.
Depuración de Creatinina
Dosis sugerida parenteral
< 3 ml/min
100 mg diario
3-10 ml/min
100 mg diario
10-20 ml/min
200 mg diario
Dosis sugerida oral
<10 ml/min
100mg tres veces por semana
10 ml/min
100 mg interdiario
20 ml/min
100 mg diario
40 ml/min
150 mg diario
60 ml/min
200 mg diario
Hiperfosfatemia.
• 50% de falla renal, con 55% de mortalidad.
• Moderado (< 6.5 mg/dl)
– Hidratación adecuada
– Quelante:
• hidróxido de aluminio,
• carbonato de calcio
• Grave (>8 mg/dl)
– Hemodiálisis.
– Diálisis peritoneal.