Transcript Nieuwe technieken voor (moleculaire) beeldvorming voor het

THERAPIE ACTUEEL
Nieuwe technieken voor (moleculaire)
beeldvorming voor het opsporen van
lymfekliermetastasen bij patiënten met
prostaatkanker
New imaging modalities for detection of lymph node metastasis in
prostate cancer
drs. G.D.M. de Windt1, drs. R.J. Hendriks2 en prof. dr. J.A. Witjes3
Samenvatting
Summary
Bij patiënten met prostaatcarcinoom is het vaststellen
van het ziektestadium cruciaal voor het maken van
keuzes met betrekking tot de behandeling. Er is toe­
nemend bewijs dat patiënten die beperkte lymfekliermetastasen hebben in aantal en in grootte, een betere
prognose hebben door een actieve behandeling van
deze beperkte lymfekliermetastasen met een operatie
of stereotactische radiotherapie. Het opsporen van lymfekliermetastasen, voordat een behandelkeuze wordt
gemaakt, wordt steeds beter mogelijk door nieuwe
beeldvormende technieken. Betere beeldvorming met
grotere kans op het vinden van (kleine) lymfekliermetastasen kan leiden tot een ‘shift’ in de behandeling.
Ten eerste van patiënten die eerder als niet-lymfogeengemetastaseerd werden beschouwd en daardoor
onderbehandeld werden. Ten tweede doordat de
behandeling met lymfeklierdissectie of radiotherapie
gericht kan worden uitgevoerd. In dit artikel vindt u een
overzicht van 3 veelbelovende beeldvormende technieken die in de praktijk invloed zullen hebben op de
behandeling en uitkomsten van patiënten met prostaatkanker.
(Ned Tijdschr Oncol 2016;13:273-9)
In patients with prostate cancer reliable staging along
with the distribution of tumor within the gland is critical. There is increasing evidence that indicates that
patients diagnosed with limited lymph node metastases, both in number and in size, have a better prognosis when these nodes are treated with stereotactic
radiotherapy or surgery. Knowledge of lymph node
involvement and location is important for decisionmaking regarding appropriate therapeutic options.
Accurate imaging may lead to a therapeutic shift for
patients formally not recognized as being metastasized and to target the lymph node dissection or radiotherapy. In this article you can find an overview of 3
important promising imaging techniques which will be
of great influence on daily practice regarding prostate
cancer patients.
uroloog, afdeling Urologie, Ziekenhuis De Tjongerschans, 2arts-onderzoeker Urologie, afdeling Urologie, Radboudumc, 3uroloog, afdeling Urolo-
1
gie, Radboudumc. Correspondentie graag richten aan mw. drs. G.D.M. de Windt, uroloog, afdeling Urologie, Radboudumc, Geert Grooteplein
Zuid 10 (route 610), 6525 GA Nijmegen, tel.: 024 361 38 03, e-mailadres: [email protected] en [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: 68Ga-PSMA-PET/CT-scan, lymfekliermetastasen, multiparametrische MRI, nano-MRI-USPIO, prostaatcarcinoom
Keywords: 68Ga-PSMA PET/CT scan, lymph node metastases, multiparametric MRI, nano MRI USPIO, prostate cancer
273
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
8
Inleiding
De incidentie van prostaatcarcinoom in Nederland is
ongeveer 138 op 100.000 mannen per jaar.1 Voor de diagnostiek en stadiëring van prostaatkanker zijn (nieuwe) beeldvormende technieken steeds belangrijker. Lokale stagering en het opsporen van lymfekliermetastasen
is van groot belang voor het maken van behandelkeuzes. De aanwezigheid van lymfekliermetastasen werd
eerder beschouwd als teken van een slechte prognose,
waarbij geen curatieve behandelmogelijkheden meer
waren. Door gebruik te maken van predictienomogrammen die gebaseerd zijn op Gleason-score, prostaatspecifiek antigeen (PSA) en het klinische stadium
van prostaatkanker kan de aanwezigheid van kliermetastasen worden ingeschat en worden besloten of een
lymfeklierdissectie dient te worden uitgevoerd. Bij patiënten met intermediair of hoogrisicoprostaatkanker
(Gleason-score ≥7 of PSA ≥20 ng/ml en klinisch stadium ≥T3) en een klinische verdenking op lymfekliermetastasen (ingeschat met behulp van nomogrammen) is
een bilaterale pelviene lymfeklierdissectie (PLKD) de
gouden standaard voor de detectie van lymfekliermetastasen. Aangezien lymfekliermetastasen zich in 41%
van de gevallen buiten het standaard dissectiegebied
bevinden, is de uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie van belang, anders is er een aanzienlijke kans om
lymfekliermetastasen te missen.2 Een alternatief is om
een uitgebreidere lymfeklierdissectie uit te voeren. Helaas worden op deze manier ook niet altijd alle metastasen gevonden en neemt hierbij de operatietijd en het risico op complicaties, zoals een lymfocèle, toe.3
Het is bekend dat patiënten met kleine lymfekliermetastasen (LM <8 mm) een significant betere metastasevrije vijfjaarsoverleving (79% versus 16%) en ‘overall
survival’ (81% versus 36%) hebben dan patiënten met
grote lymfekliermetastasen.4 Ook hebben meerdere
studies aangetoond dat patiënten met een laag volume
lymfekliermetastasen een betere prognose hebben na
een radicale prostatectomie en een PLKD. De vijfjaarsziektevrije overleving bij patiënten met micrometastasen is 94%.5 Deze patiënten konden eerder niet worden opgespoord voorafgaand aan een behandeling.
Ten slotte is het ook bij de groep patiënten met een
biochemisch recidief van belang om nauwkeurig en
in een vroeg stadium lymfekliermetastasen op te kunnen sporen. Waar vroeger patiënten met een biochemisch recidief standaard met androgeendeprivatietherapie (ADT) werden behandeld, blijkt nu uit
diverse studies dat salvage-lymfeklierdissectie of lymfeklierbestraling een geschikte therapie is bij patiën-
ten met oligometastasen (gelimiteerde hoeveelheid
lymfekliermetastasen). Uit diverse studies is gebleken
dat patiënten met oligometastasen een betere prognose hebben dan patiënten met uitgebreide gemetastaseerde ziekte.6 Schweizer et al. lieten in een studie zien
dat de overleving van patiënten met <3 kliermetastasen superieur was ten opzichte van patiënten met >3
kliermetastasen (hazardratio 0,5; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,29-0,85). De mediane ‘overall
survival’ van patiënten met oligometastasen was 6,6
jaar (95%-BI 5,8-8,5 jaar).6,7 Deze resultaten geven
nieuwe inzichten in de behandeling van patiënten
met een biochemisch recidief en oligometastasen.
Door de betreffende klieren zorgvuldig te detecteren,
zouden de aangedane klieren (indien ≤3) chirurgisch
kunnen worden verwijderd of stereotactisch kunnen
worden bestraald, waardoor patiënten een betere
kans op overleving hebben.7 Het opsporen van kleine
metastasen kan leiden tot gerichte behandeling en
daarom verbeterde overleving. Hiervoor zijn echter
wel richtlijnen nodig die adviezen geven over de selectie van patiënten voor bepaalde beeldvormende
technieken en die behandelconsequenties verbinden
aan de op beeldvorming gevonden metastasen.
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
Beeldvorming
Idealiter zouden zowel kleine lymfekliermetastasen
als oligometastasen preoperatief of vroeg in de situatie van een biochemisch recidief moeten kunnen
worden opgespoord om het beleid te kunnen bepalen. Er zijn beeldvormende technieken om verdachte lymfeklieren op te sporen, maar de conventionele
MRI- en CT-scan zijn onvoldoende specifiek en sensitief. Hovels et al. lieten zien dat bovengenoemde
technieken een gelimiteerde sensitiviteit hebben van
respectievelijk 39% en 42%.8 Vanwege deze matige
resultaten worden de conventionele MRI- en CTscan nu niet gebruikt voor het opsporen van lymfekliermetastasen.
Vanwege deze tekortkomingen zullen nieuwe beeldvormende technieken een steeds belangrijkere rol
spelen bij bepaling van beleid bij primaire prostaatkanker en biochemische recidieven. Dit artikel biedt
een overzicht van 3 veelbelovende beeldvormende
technieken die in de praktijk invloed zullen hebben
op de behandeling en uitkomsten van patiënten met
prostaatkanker. Toekomstige studies moeten uitwijzen welke techniek het meest toepasbaar is en aan
welke criteria een patiënt moet voldoen om in aanmerking te komen voor deze beeldvorming.
2 74
THERAPIE ACTUEEL
A
B
Figuur 1. mp-MRI (klier tussen iliacabifurcatie).
Nieuwe beeldvormende technieken
De ontwikkeling van nieuwe detectietechnieken heeft
de mogelijkheid gecreëerd om lymfekliermetastasen
in een vroeg stadium te detecteren. Vroege detectie
van verdachte lymfeklieren en het onderscheid maken in lokale of afstandsmetastasen is belangrijk voor
de therapiekeuze. De ‘ultrasmall superparamagnetic
particles of iron oxide’ (USPIO, gebruikt bij de nanoMRI) en de 68Gallium-‘Prostate Specific Membrane
Antigen’ (68Ga-PSMA) PET/CT-scan (‘Positron Emission Tomography and Computerized Tomography’)
zijn beeldvormende technieken die veelbelovend zijn
voor het detecteren van kleine en laagvolume lymfekliermetastase.
Multiparametrische MRI (mp-MRI)
(zie Figuur 1)
Een mulitparametrische MRI (mp-MRI) is een combinatie van een anatomische T2-gewogen MRI gecombineerd met ten minste 2 functionele MRI-technieken
zoals een dynamische contrastversterkende MRI
(DCE), een diffusiegewogen MRI (DWI) of MR-spectroscopie (MRS). Over de jaren heen heeft de mpMRI zich ontwikkeld tot een belangrijk onderdeel bij
de evaluatie en stadiëring van prostaatkanker tijdens
de primaire diagnostiek. Het draagt zowel bij aan een
betere stadiëring van de primaire tumor en dus een
betere lokale therapie, als aan de beslissing tot en uitgebreidheid van een lymfeklierdissectie. De mp-MRI
is echter niet geheel betrouwbaar als het gaat om het
opsporen van kleine lymfekliermetastasen.
Cornud et al. hebben in een prospectieve studie laten
zien dat de diagnostische accuratesse van de mp-MRI
275
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
voor kapseldoorbraak een sensitiviteit en specificiteit
heeft van respectievelijk 55% en 96%. Voor zaadblaasinvasie (pT3) bedraagt de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 83% en 99%.9
MRI-lymfografie met USPIO (zie Figuur 2)
MRI-lymfografie, beter bekend als nano-MRI, is een
techniek waarbij gebruik wordt gemaakt van een lymfeklierspecifiek contrastmiddel zoals Combidex®/­
Sinerem. Combidex®/Sinerem is een met dextraan
­gecoat ijzerpartikel (ferumoxtran-10) met een gemiddelde grootte tussen 20-15 nm, dat het mogelijk
maakt om kleine metastasen in lymfeklieren (<2 mm)
te detecteren.10
Ferumoxtran-10 wordt met 0,9%-NaCl gemengd tot
een oplossing waarna het intraveneus kan worden
toegediend. Na intraveneuze toediening kan het middel binden aan macrofagen die via afferente vezels in
de lymfeklieren terechtkomen. In gemetastaseerde
klieren waar gezond lymfeklierweefsel wordt vervangen door kankercellen zullen zich geen gelabelde macrofagen bevinden. Door de afwezigheid van gelabelde macrofagen zullen lymfeklieren met metastasen,
en dus de afwezigheid van de ijzernanopartikels in de
macrofagen, een scherper/intenser signaal geven op
de MRI (een negatief contrastbeeld).11
Harisinghani et al. beschreven in een studie dat de
nano-MRI een significant hogere sensitiviteit heeft
dan de conventionele MRI of nomogrammen (risico
voorspellen op aanwezigheid van lymfekliermetastasen, deze voorspelling is gebaseerd op de PSA en
Gleason-score) om lymfekliermetastasen aan te tonen
(90% vs. 35,4%; p<0,001).10
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
8
Figuur 2B. MLR-lymfografie met USPIO.
1 klier blijft wit (rood) > metastase. De grotere klier wordt
zwart (groen) > geen metastase.
Figuur 2A. MLR-lymfografie zonder USPIO.
Uit andere recente literatuur blijkt dat er 3 voordelen
zijn met deze nieuwe diagnostische technieken: een negatieve nano-MRI sluit de noodzaak van een PLKD uit,
een positieve nano-MRI ondersteunt de keuze en uitgebreidheid van een PLKD. Als laatst kan een positieve
nano-MRI de mogelijkheid voor curatieve opzet van de
behandeling benadrukken bij patiënten met laag­
volumelymfekliermetastase(n).11 In principe kan deze
techniek zowel worden toegepast in de primaire diagnostiek en behandeling (radicale prostatectomie en
klierdisssectie of een klierdissectie gevolgd door in opzet curatieve radiotherapie), als ook in de ‘salvage’-setting (diagnostiek bij biochemisch recidief na chirurgie
of radiotherapie). Toekomstig onderzoek zal moeten
uitwijzen wat de klinische meerwaarde is van nanoMRI in de primaire setting en in de ‘salvage’-setting.
Ga-PSMA-PET/CT-scan)
(zie Figuur 3 en 4 op pagina 277)
Prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) is een
prostaatspecifiek membraaneiwit dat onder andere
voorkomt op prostaatepitheel. Het komt ook voor in
extraprostatisch weefsel zoals speekselklieren, proximale renale tubuli en in de mucosa van het duode68
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
num.12 De receptorexpressie van PSMA op prostaatkankercellen is echter significant hoger dan de
expressie in gezond weefsel. Door hoge expressie op
prostaatkankercellen is het mogelijk om met behulp
van een radioactieve tracer een lokaal recidief en/of
metastasen op te sporen.13
68
Gallium-‘Prostate Specific Membrane Antigen’ (68Gallium-PSMA) is een radioactief gelabelde peptide dat
bindt aan het membraaneiwit PSMA. De 68Ga-PSMAPET/CT-scan is gevoelig voor het detecteren van lokale
prostaatkanker en van lymfeklier- en botmetastasen.
Lymfekliermetastasen
Budeaus et al. hebben in een retrospectieve studie gekeken naar de mogelijkheid om met de 68Ga-PSMAPET/CT-scan lymfeklieren preoperatief te detecteren
bij patiënten met hoogrisicoprostaatcarcinoom die
vervolgens een radicale prostatectomie moesten ondergaan.14 De sensitiviteit, specificiteit, positief-voorspellende waarde en negatief-voorspellende waarde
waren respectievelijk 33,3%, 100%, 100% en 69,2%.14
De mediane grootte van de gedetecteerde versus de
niet-gedetecteerde lymfeklieren met de 68Ga-PSMAPET/CT-scan was 13,6 versus 4,3 mm (p<0,05).14 In
deze serie waren de meest gedetecteerde positieve
lymfeklieren op de 68Ga-PSMA-PET/CT-scan niet histologisch bewezen. Deze studie laat zien dat de 68GaPSMA-PET/CT-scan toch zijn beperkingen heeft voor
lokale stagering voor radicale prostatectomie.
Biochemisch recidief
Voor patiënten met een biochemisch recidief kan vol-
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
276
THERAPIE ACTUEEL
Figuur 3A. Conventionele CT-scan.
Figuur 3B. 68Ga-PSMA PET/CT-scan.
Para-aortale klier links duidelijk herkenbaar. Verder is te
zien dat de darm, nieren en de rechterureter aankleuren.
Figuur 4A. Conventionele CT-scan.
Figuur 4B. 68Ga-PSMA PET/CT-scan.
Interaortocavaal klier is hier niet herkenbaar.
PSMA: aankleuring interaortacavale klier.
gens de richtlijn een choline-PET/CT worden gemaakt.
Hiermee kan herstagering en evaluatie plaatsvinden
voor eventueel ‘salvage’-therapie. Vroege detectie en
het onderscheid maken in lokale of afstandsmetastasen
is belangrijk voor de therapiekeuze.
Afshar-Oromieh et al. hebben in een studie de 68Ga-PSMA-PET/CT-scan vergeleken met de standaard 18-fluoromethylcholine-PET/CT voor het diagnosticeren van
tumor bij patiënten met een biochemisch recidief.15
Uit deze studie werd geconcludeerd dat de resultaten
voor het detecteren van lymfekliermetastasen voornamelijk bij een laag PSA beter waren bij de 68Ga-PSMAPET/CT-scan vergeleken met de choline-PET/CT.
Giovacchini et al. beschrijven dat de waarde van de
choline-PET/CT beperkt is voor de detectie van een
recidief prostaatkanker bij patiënten met een PSAwaarde <2,5 ng/ml. In deze studie was de kans om
het recidief op te sporen 19% bij patiënten die een
PSA-waarde <1,0 ng/ml hadden.16­Aangezien formeel
sprake is van een biochemisch recidief bij een PSAwaarde vanaf 0,2 ng/ml, is het belangrijk om te bepalen vanaf welke waarde de 68Ga-PSMA-PET/CT-scan
betrouwbaar kan worden ingezet.
277
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Conclusie
Uit onderzoek blijkt dat patiënten met kleine lymfekliermetastasen en een beperkt aantal metastasen een
betere overleving hebben. Het is bij hoogrisicopatiënten de moeite waard om te zoeken naar lymfekliermetastasen voordat een behandelkeuze wordt gemaakt.
Nieuwe beeldvormende technieken maken het mogelijk om lymfekliermetastasen in een vroeg stadium te
detecteren. Dit zet ons voor zowel een diagnostisch
als een therapeutisch dilemma: kunnen patiënten met
kleine en beperkte metastasen met chirurgie of met
behulp van stereotactische radiotherapie worden
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
8
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Er zijn nog geen strikte selectiecriteria voor patiënten met verdenking op lymfekliermetastasen bij wie
preoperatief beeldvorming moet worden gedaan.
2.
De vraag welke beeldvorming moet worden gedaan en wanneer is nog niet te beantwoorden.
3.
De mp-MRI is geschikt voor het beoordelen van de lokale uitgebreidheid en een inschatting van de uitgebreidheid van de uit te voeren lymfeklierdissectie.
4.
Preoperatief en bij biochemisch recidief na een radicale prostatectomie (met schone snijvlakken) is
­nano-MRI een mogelijkheid om kliermetastasen aan te tonen.
5.
Bij een patiënt met een lage PSA-waarde valt het maken van een 68Ga-PSMA-PET/CT-scan te overwegen
om lymfekliermetastasen preoperatief op te sporen, ook bij een biochemisch recidief.
6.
De nieuwe beeldvormende technieken worden nu in enkele gespecialiseerde centra aangeboden. Overweeg patiënten met verdenking op kliermetastasen te verwijzen voor deze technieken voorafgaand aan
een operatie of bij een biochemisch recidief.
­ ehandeld om de oncologische uitkomsten en overleb
ving te verbeteren? En zo ja, hoe selecteer je patiënten
die hiervoor in aanmerking komen? Studies zullen de
meerwaarde en inzetbaarheid van deze technieken
voor de klinische praktijk moeten uitwijzen.
In de richtlijnen worden nog geen adviezen gegeven
over de indicatie van de verschillende technieken en
welke patiënten hiervoor in aanmerking komen. In
de toekomst zal verder onderzoek meer bewijs moeten leveren voor de klinische toepasbaarheid en implicaties.
gional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a
systematic review of the literature. Eur Urol 2015;67(5):852-63.
7. Schweizer MT, Zhou XC, Wang H, et al. Metastasis-free survival is associated with overall survival in men with PSA-recurrent prostate cancer treated with deferred androgen deprivation therapy. Ann Oncol 2013;24(11):
2881-6.
8. Hövels AM, Heesakkers RA, Adang EM, et al. The diagnostic accuracy of
CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate
cancer: a meta-analysis. Clin Radiol 2008;63(4):387-95.
9. Cornud F, Rouanne M, Beuvon F, et al. Endorectal 3D T2-weighted 1mmslice thickness MRI for prostate cancer staging at 1.5Tesla: should we reconsider the indirects signs of extracapsular extension according to the
Referenties
D’Amico tumor risk criteria? Eur J Radiol 2012;81(4):591-7.
1. Landelijke richtlijn prostaatcarcinoom versie 2.0. Te raadplegen via www.
10. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, et al. Noninvasive detection of
nhg.org/prostaatcarcinoom.pdf.
clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med
2. Heesakkers RA, Jager GJ, Hövels AM, et al. Prostate cancer: detection of
2003;348:2491-9.
lymph node metastases outside the routine surgical area with ferumoxtran-
11. Fortuin AS, Smeenk RJ, Meijer HJ, et al. Lymphotropic nanoparticle-en-
10-enhanced MR imaging. Radiology 2009;251(2):408-14.
hanced MRI in prostate cancer: value and therapeutic potential. Curr Urol
3. Finelli A, Gill IS, Desai MM, et al. Laparoscopic extended pelvic lympha-
Rev 2014;15(3):389.
denectomy for bladder cancer: technique and initial outcomes. J Urol
12. Silver DA, Pellicer I, Fair WR, et al. Prostate-specific membrane antigen
2004;172(5):1809-12.
expression in normal and malignant human tissues. Clin Cancer Res
4. Meijer HJ, Debats OA, Van Lin EN, et al. A retrospective analysis of the
1997;3(1):81-5.
prognosis of prostate cancer patients with lymph node involvement on MR
13. Hijazi S, Meller B, Leitsmann C, et al. Pelvic lymph node dissection for no-
lymphography: who might be cured. Radiat Oncol 2013;8:190.
dal oligometastatic prostate cancer detected by 68Ga-PSMA-positron emis-
5. Fleischmann A, Schobinger S, Schumacher M, et al. Survival in surgically
sion tomography/computerized tomography. Prostate 2015;75:1934-40.
treated, nodal positive prostate cancer patients is predicted by histopatho-
14. Budäus L, Leyh-Bannurah SR, Salomon G, et al. Initial experience of
logical characteristics of the primary tumor and its lymph node metastases.
(68)Ga-PSMA PET/CT imaging in high-risk prostate cancer patients prior to
Prostate 2009;69:352-62.
radical prostatectomy. Eur Urol 2016;69(3):393-6.
6. Ost P, Bossi A, Decaestecker K, et al. Metastasis-directed therapy of re-
15. Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016
278
THERAPIE ACTUEEL
imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-choline-based PET/
CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014;41(1):11-20.
16. Giovacchini G, Picchio M, Coradeschi E, et al. Predictive factors of [(11)
C]choline PET/CT in patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(2):301-9.
17. Eder M, Eisenhut M, Babich J, et al. PSMA as a target for radiolabelled
small molecules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013;40(6):819-23.
18. Wang L, Hricak H, Kattan M, et al. Combined endorectal and phasedarray MRI in the prediction of pelvic lymph node metastasis in prostate cancer. Am J Roentgenol 2006;186(3):743-8.
19. Winter A, Henke RP, Wawroschek F. Targeted salvage lymphadenectomy in patients treated with radical prostatectomy with biochemical recurrence: complete biochemical response without adjuvant therapy in patients
with low volume lymph node recurrence over a long-term follow-up. BMC
Urol 2015;15(1):10.
Ontvangen 14 maart 2016, geaccepteerd 3 oktober 2016.
279
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
Jaargang 13 - nr. 8 - december 2016