Transcript Epigene^ca - Docenti.unina.it

Epigene'ca
Conce-dibasediepigene'ca
Adattamento
Il mondo è pieno di esseri viventi diversi
che sembrano perfettamente adattati
all’ambiente che li circonda
Diversità
Adattamento
Ada2amento:DarwinvsLamark
Chevalier de Lamark
Secondo Lamark le variazioni che
avvenivano in un individuo a causa
dell’ambiente, si potevano trasferire
attraverso “fluidi vitali” alla progenie
che risultava così più adattata
Charles Darwin
Secondo Darwin le variazioni (che
erano state generate dal caso)
venivano selezionate in base alla loro
capacità di favorire o sfavorire
l’adattamento all’ambiente.
InveritàancheDarwin…
“Questocambiamentosiè
verificatoprincipalmente
adoperadellaselezione
naturalechehaconservato
molte,successivevariazioni
favorevoli.Essaèstata
aiutatainmodoessenziale
daglieffe>ereditari
dell’usoedelnonusodelle
par@”
L’evoluzionedellespecieEdizione6
Unfantasmasiaggiraper…laGene'ca:
L’Epigene'ca
Definizione
•  L’epigene'ca(dalgrecoεπί,epì="sopra"eγεννετικός,genne'kòs=
"rela'voall'eredità")descriveunavarietàdimodificazionireversibiliche
influenzanoilfeno'posenzadeterminarecambiamen'dellasequenzadel
DNA
•  E’unabrancadellagene'cainquanto,“sovrapponendosi”algeno'po,ne
influenzailcomportamentofunzionale.Inoltrequestemodificazioni
possonoesseremito+camentee/omeio+camente(?)ereditabili,equindi
stannoampliandoilconce2odi“ereditabile”chenonèesclusivamente
“gene'co”.
Gene'caeepigene'ca
Cellulediversedellostessoorganismo
hannotu2elostessoDNA
Comesipossonocostruireogge-diversidallostessomanualediistruzione?
Leggendosolounapartedelleistruzioni
Cellulaindifferenziata
Segnalidi
differenziamento
cellulare
EPIGENETICA
L’epigene'caèilmododio2enerediversi
feno'pidallostessogeno'po
Imeccanismiepigene'cigaran'sconocheilfeno'po
cellularedifferenziatosiamito'camentestabile
Ildifferenziamento
cellulareèmantenuto
dameccanismi
epigene'ci
EPIGENETICA
Stabilità
Mito'cadelle
modificazioni
epigene'che
(DNMT1)
Unesempio“musicale”
S'moliambientalisonocapacidi
a-varemeccanismiepigene'ci
•  Imeccanismi
epigene'ci
perme2onoalla
celluladi
“rimodellarsi”sulla
basedeisegnali
ricevu'
dall’ambiente
S'moloambientale
Modificazione
epigene'ca
L’epigene'caèilmododio2enerediversifeno'pidallo
stessogeno'poanchepergliorganismi?
EPIGENETICA
Tornandoallamusica
Lemodificazionidiun
interpretepossonoesseredi
tantosuccessodadeterminare
ilmodoconcuisiinterpreta
quelbranoancheneglianni
(secoli)successivi.
Lemodificazioniepigene@che
possonoessereditanto
successodadeterminareil
faDocheessevengano
trasmessenellegenerazioni
successive,purrimanendo
reversibili?
Meccanismimolecolaridei
cambiamen'epigene'ci
• 
• 
• 
• 
Me'lazionedelDNA
Modificazioniistoniche
Rimodellamentodellacroma'na
miRNA
Tu6convergononelmodularela
trascrizionedelDNA
5-me'l-citosina
•  4-5%delgenomaumano
•  Lamaggiorpartesitrovaneidinucleo'diCpG
(mapuòtrovarsianchefuori)
•  Ilgenomaumanocon'enecirca30milionidi
CpG
•  CpGaggrega'nelleisoleCpG
•  Lame'lazionedelleisoleCpGneipromotori
deigeniègeneralmenteassociataablocco
dellatrascrizionedovutoalreclutamentodi
proteinemethyl-CpGbinding
•  Leme'lazioninelleregioniintragenicheanche
interferisconoconlatrascrizione,seppurein
manieranonancorabendefinita
•  Aumentoaberrantedellame'lazionedelDNA
èdescri2anelcancro
Creazioneemantenimentodella
me'lazione
Durantelosviluppo
Stabilità
mito'ca
L’ambientecicambia
S'moloambientale
Modificazione
epigene'ca
Durantelavitasicambia
Durantel’invecchiamentol’epigenomasimodifica
DNMT1
Ipome'lazionecomplessiva
Iperme'lazionenelleregioni
promotricidimol'geni
denovo
DNMT
Me'lazionigene-specificheemala-e
legateall’età
Normal colon
Atherogenesis:
IFNγ
PDGFA
MMP2-7-9
TIMP
ICAM
ERα-β
EC-SOD
HSD11B2
P53…
(Issa et al. PNAS 1996)
(Hiltunen & Yla-Herttuala
ATVB 2003)
Durantelavitasicambiatu-nella
stessamaniera?
Veramenteeguali
Unpo’menoeguali
Differenzeepigene'cheemergonotragemelli
monozigo'durantelavita
Incremento di differenza di metilazione
•  Verde: area di ipermetilazione
•  Rosso: area di ipometilazione
•  Giallo: area di egual metilazione
Ereditabilitàdellevariazioni
epigene'che
Gliorganismitrasme2onolemodificazioni
epigene'che?
EPIGENETICA
Stabilità
meio'ca?
Nellepianteilproblemanonsipone
Cisonomol+ssimiesempidimodificazioni
epigene+chemeio+camenteereditabili!
Perchéneimammiferinon“dovrebbe”
esistere
Me'lazionedelDNAesviluppo
Reset per
demetilazione
passiva
Sipuò“sfuggire”alreset?
Reset per
demetilazione
passiva
Ereditàepigene'ca
•  Effe6epigene+citransgenerazionali:
–  effe-ambientalisuadul'chemodificanoilfeno'podiunfetoin
sviluppoviaplacentaodiunneonatoviaalla2amento
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendeliana.
•  Ereditàepigene+catransgenerazionaleviagame+:
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendelianaincuièpossibiledimostrareunatrasmissioneviagame'.
Ereditàepigene'ca
•  Effe6epigene+citransgenerazionali:
–  effe-ambientalisuadul'chemodificanoilfeno'podiunfetoin
sviluppoviaplacentaodiunneonatoviaalla2amento
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendeliana.
•  Ereditàepigene+catransgenerazionaleviagame+:
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendelianaincuièpossibiledimostrareunatrasmissioneviagame'.
Inunadonnaincintacisonotre
generazioni
Effe-ambientalisuadul'chemodificanoil
feno'podiunfetoinsviluppoviaplacenta
Effe-dideprivazionealimentarein
utero(uomo)
•  Nell’inverno1944-1945inazis'che
occupavanoiPaesiBassi,bloccarono
tu2elespedizionididerrate
alimentariperpuniregliolandesi,rei
dinonaiutareabbastanzagli
occupan'tedeschi.Ciòdeterminò
unatragicacares'achecolpìcirca
4,5milionidipersonecon22.000
mor'.
Effe-dideprivazionealimentarein
utero
•  Gliindividuiespos'inepocaprenataleallacares'arispe2oailoro
fratellidellostessosessomostrarono,adistanzadi60anni,una
ipome'lazionedelgeneIGF2.
•  Numerosimodellianimali(topi,ra-)hannodimostratolastessa
cosa.Restrizionialimentarinellamammaportavanoneifigliobesità,
insulino-resistenza,ipertensioneeipercolesterolemia
Plas'citàdellosviluppo
•  Unorganismoaggiustailsuoprogrammadisviluppoin
rispostaadunos'moloambientaleinmanierataleda
aumentarelasuafitnessinetàadulta.
•  Unanutrizionepoveradellamadresegnalaalfetochei
nutrien'sonoscarsi.Ilfetoada2ailsuometabolismoa
conservaremegliol’energia(adesempioso2oformadi
grasso)
•  Selapredizionerisultascorre2a(nell’ambientecisonorisorse
alimentari)questodeterminaunmismatchtraindividuee
ambienteconconseguenterischiodimala-emetaboliche
Spiegazioneevolu'va
•  Questo'podiada2amento“prepara”ilfeto
all’ambientechesitroveràdifrontequando
nascerà.
•  Nonpassaallealtregenerazioni.
Ereditàepigene'ca
•  Effe6epigene+citransgenerazionali:
–  effe-ambientalisuadul'chemodificanoilfeno'podiunfetoin
sviluppoviaplacentaodiunneonatoviaalla2amento
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendeliana.
•  Ereditàepigene+catransgenerazionaleviagame+:
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendelianaincuièpossibiledimostrareunatrasmissioneviagame'.
Effe-ambientalisuadul'chemodificanoilfeno'po
diunfetocheasuavoltainfluenzalagenerazione
successiva
Lamammaèimportante
Lariduzionedellecurematernealteralerisposte
comportamentaliinmol'mammifericonunpersistente
effe2osull’asseipotalamo-ipofisi-surrene
Asseipotalamo-ipofisi-surrene(HPA)
Stressdacarenzadicurematernenel
ra2o
•  Lecurematernenei
roditorisistudiano
calcolandoiltempo
chelemamme
spendonoaleccare
eagovernarei
piccoli(lickinge
grooming)
Comeuneffe2ositrasferiscetrale
generazioni
•  Unbuonlivellodicuradeterminaladiminuzionedella
me'lazionedelrece2oredeiglucocor'coidi(GR)con
conseguenteaumentodellasuaespressione.
•  Questosiassociaadunabuonacapacitàdiresistenzaagli
stressneglianimaliadul'
•  Figliechericevonobuonecurematernediventeranno,aloro
volta,buonemamme,dedicandoalorovoltamoltotempoai
figli
•  Figliechericevonoca-vecure,avrannoilgeneiperme'latoe
darannopochecureallefigliechealorovolta…
Laspiegazioneevolu'va
•  Questo'podiada2amentoperme2eallemamme
chevivonoinambien'tranquillieconmolterisorse
dipoterdareadeguatecure.Quandol’ambiente
diventaos'le,ildedicaretroppecureallaprole
potrebbeessererischiosoperlamammaequindi
complessivamentedannosoperilmantenimento
dellaspecie.
•  Questo'podiada2amento,purtrasme2endositra
legenerazioni,nonèmediatodaigame',nonè
permanenteequindimoltoflessibile
Ereditàepigene'ca
•  Effe6epigene+citransgenerazionali:
–  effe-ambientalisuadul'chemodificanoilfeno'podiunfetoin
sviluppoviaplacentaodiunneonatoviaalla2amento
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendeliana.
•  Ereditàepigene+catransgenerazionaleviagame+:
–  feno'pi(opa2erndiespressione)chesonoriscontra'perpiù
generazioniechenonpossonoesserespiega'conl’eredità
mendelianaincuièpossibiledimostrareunatrasmissioneviagame'.
Esempidifuga
Ancoraunesempiodigeniendogeni:
Lostressneiroditori
Idistaccodeipiccolidallamammaèunfa2oredi
stressimportanteneiroditori
Testdeldistacco
Depressione
Ansia
Testdeldistacco
Depressione
Ansia
Depressione
Ansia
Depressione
Ansia
Undistaccocheduramolto
•  Itestdicomportamentodimostrarono
alterazionidelcomportamento(aumento
ansia,tendenzaalladepressione)nonsoloin
F1(topicheavevanosubitoildistacco)ma
ancheinF2eF3.
•  Siccomeitopianalizza'eranomaschi,la
trasmissioneepigene'cadeveessere
avvenutaa2raversoigame'.
Considerazionievolu've
•  Alcunemodificazioniambientalipossonopassare
tralegenerazionia2raversolastabilitàmeio'ca
dellemodificazioniepigene'che(i“fluidivitali”di
Lamark)
•  Quantoquestocon'nellaevoluzionedellespecie
èso2ostudio.Leevidenzeaccumulatesulla
selezionenaturaletendonoafarpensareche
essasiailprincipalemeccanismoechegli
ada2amen'epigene'ciabbianounimpa2o
ancoradadefinire.