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先天性異常 1 遺傳與先天疾病之比較 遺傳 genetic – 藉著基因 gene 傳給後代 – 不一定出生時就出現異常 先天 congenital – 與生俱來 出生時即可發現 • 遺傳疾病 • 出生前感染 • 出生前環境傷害 2 遺傳疾病 因為染色體或基因異常造成的疾病 會傳給後代 在家族中重複出現 亦可能為突變 – 染色體異常 chromosome abnormality – 單一基因異常 single gene disorder – 多基因或多因子異常 multi-gene/factorial 3 染色體異常 數目異常 – 某一對多出一條 trisomy • • • • trisomy 21 (Down’s syndrome) trisomy 18 (Edward’s syndrome) trisomy 13 (Patau’s dynrome) 47XXY (Kleinefelter’s syndrome), 47XXX, 47XYY – 某一對少一條 • 45 X0 (Turner’s syndrome) 結構異常 •第五對 貓叫症候群 4 共同特性 原因及影響 – 多因減數分裂過程失誤引起少數為帶因者 – 嚴重者流產或死胎 – 可持續懷孕至出生者 • 體染色體異常 – 多伴隨多重外觀畸形 行為異常 智能不足等 – 除唐氏症外很少可以存活到成年 • 性染色體 – 多可存活 但伴隨性徵異常 及行為和生育問題 防治 遺傳諮詢 遺傳診斷 早期療育 5 唐氏症 Down’s syndrome – 外觀異常、智能發展和生長遲滯、先天性心 臟病、易罹患白血病 • 顏面扁平 眼小向外上斜出 虹彩上有小點 眼瞼 內眥部半月型之眥皮 鼻梁較塌 舌外吐有溝痕 耳殼下折位於眼瞼線下 上顎窄高拱 • 脖子短 後頸皮厚 四肢短 手掌短寬 斷掌 第五 小指短內彎 腳趾畸形 – 成因： • 高齡產婦減數分裂無分離 trisomy 21 • 染色體異常帶因者（不限年齡）轉位 6 單一基因異常 孟德爾氏異常 – 體染色體隱性 autosomal recessive • 地中海貧血 • 代謝異常 – 體染色體顯性 autosomal dominant • 多囊腎 杭庭頓舞蹈症 軟骨發育不全等 – 性連遺傳或X-染色體遺傳 X-linked • 血友病 • 辨色力異常 • 蠶豆症 G6PD deficiency 7 共同特性 原因及影響 – – – – 突變或家族遺傳 只有單一特性出現異常 遺傳模式清楚 但表現方式變化大 隱性遺傳需雙方為帶因者 顯性遺傳多為突變或成年才出現病徵 防治 – 遺傳諮詢 遺傳診斷 早期療育 – 改變環境 避免危害 如苯酮尿症等待謝異常 8 地中海貧血或稱海洋性貧血 Thalassemia – 甲型為四個製造α-globin基因缺損 • 四個均缺損：嚴重貧血、胎兒水腫死亡hydrops fatalis • 三個損壞：Hb-H，東南亞1%，慢性溶血性貧血， 遇氧化劑加重，有時需輸血。 • 二個缺損：紅血球體積（MCV）小，有時伴有 貧血。帶因者。 • 一個缺損：silent carrier。無症狀帶因者。 – 帶因者盛行率：美國非洲裔5-30%，東南亞 15-30%。台灣4%。 9 地中海貧血或稱海洋性貧血 – 乙型為製造β-globin基因之缺損： • 二個缺損homozygous：慢性溶血性貧血，需終生 輸血並除去鐵質以免破壞內臟，壽命縮短。可經 由骨髓移植治癒。 • 一 個 缺 損 heterozygous ： 帶 因 者 ， 紅 血 球 體 積 （MCV）小，有時伴有貧血。又稱輕型海洋性 貧血。 – 台灣帶因者1.5% 10 苯酮尿症 Phenylketonuria – 是一種基因疾病，不能代謝一種氨基酸 phenylalanine， – 不治療會造成嚴重的不可逆的智能發展遲滯、 以及神經行為異常，如抽搐、顫抖、步態異 常、不自主運動、類似自閉症之精神症狀等。 美國發生率1 in 12000 births。 – 早期發現可以特殊飲食治療。過去建議只限 制4-8年，但最近發現應更久。患者到達生 育期而準備懷孕時尚有胎兒的問題。 11 G6PD deficiency – 葡萄糖六磷酸鹽去氫脢缺乏症/蠶豆症 – 性聯遺傳 X染色體上 – 紅血球細胞磨容易受到特定物質破壞而溶血 • 新生兒黃疸 影響神經智能發展 • 遇到特定氧化劑 可為藥物食物 溶血性貧血 – 台灣盛行率3% 12 多基因異常 常見之畸形 多種慢性疾病 環境與基因之交互作用 13 共同特性 知道有家族性但遺傳模式不明 目前許多醫學研究正在努力 防治 – 產前診斷 新生兒篩檢 – 早期療育 – 遺傳諮詢幫助不大 14 神經管缺損 neural tube defects – 含無腦症anencephalus，脊柱裂spina bifida、 脊髓膜膨出myelomeningocele等，嚴重者下 肢癱瘓、大小便失禁、水腦。 – 各族群發生率不一，缺乏葉酸（綠色業菜類） 的地方比較高。 – 初級預防：多種維生素multivitamin和葉酸 folic acid預防。 – 次級預防：母血篩檢 超音波 15 先天性甲狀腺低下症 congenital hypothyroidism 臨床表現 呆小病 Cretinism – 癡呆 小鼻 低鼻梁 皮膚毛髮乾燥 哭聲沙啞 臍疝氣 腹鼓 便秘 持續黃疸 生長發育遲滯 原因 – 甲狀腺生長異常 發育不全或異位 – 激素形成異常 治療 – 早期發現補充激素 三個月內 16 先天感染 德國麻疹 弓蟲症 巨細胞病毒 性傳染疾病 – 梅毒 – 泡疹 等 17 共同特性 原因及影響 – 懷孕時感染 造成多重器官智能 視力聽力等 發育異常 – 除梅毒外無治療方法 防治 – 避免感染 • 遠離感染源 • 非懷孕期接種疫苗 德國麻疹 – 懷孕期梅毒早期發現早期治療 18 先天性梅毒 – 梅毒螺旋菌Treponema pallidum。早期發現 可以早期治療，根除感染，可避免後遺症以 及傳染給其他人。懷孕早期早期治療發現可 減少胎兒先天感染。 – 治療方法：盤尼西林、四環黴素（非神經梅 毒）。 19 先天性德國麻疹症候群（congenital rubella syndrome, CRS） 孕婦感染德國麻疹，特別是前16週（第 一孕程），會造成流產、死產、先天性 德國麻疹症候群，包括聽力喪失、生長 發展遲滯、先天性心臟病、視力障礙等。 20 環境危害 菸酒 – (吸菸引起體重過輕與早產) – fetal alcoholic syndrome 藥物 – 安全性等級 A, B, C, D, X 環境污染 – 致癌性 carcinogenesis – 致畸胎性 teratogenesis 21 共同特性 原因及影響 – 暴露於環境危害 – 可為個人生活習慣或整體環境污染 – 可造成嚴重多重器官及智能視力聽力損害 防治 – 遠離危害 – 早期療育 22 重要性 2000年衛生統計 先天性畸形 –嬰兒死亡率 • 565人死亡 185.06/100,000 • 佔第二位, 31.58%, 僅次於週產期疾病 –少年死亡率 • 129人死亡 2.91/100,000 • 佔第二位, 10.63%, 次於事故傷害 惡性腫瘤 23 國際分類 先天畸形 740-759 – 神經系統 • 無腦顱症 anencephalus 740 等 • 脊椎裂 spina bifida 等 741 – 感覺器官及臉部 頸部 745-747 – 心臟及循環 • 動脈導管未關閉 patent ductus ateriosus 747.0 • 心室中隔缺損 vetricular or atrial septal defect 745.4 745.5 • 法絡四徵 Tetralogy of Fallot等 745.2 24 國際分類 740-759 – 呼吸系統 748 – 顎裂及唇裂 749 – 消化道 • 氣管食道瘺管食道閉鎖及狹窄T-E fistula 750.3 • 先天性肥大型幽門狹窄 congenital hypertrophic pyloric stenosis 750.5 • 大腸直腸及肛門管閉鎖及狹窄 atresia of … 751.2 • 先天性巨大結腸症 Hirschsprung’s disease 751.3 25 國際分類 740-759 – 生殖器官與泌尿系統 • 隱睪症 undescended testicle or testes 752.5 • 尿道下裂 hypospadia 752.6 • 腎缺失 753.0 囊腫 753.1 – 肌肉骨骼及四肢 • • • • • 髖骨先天脫臼 congenital hip dislocation 754.3 足內翻 varus 754.5 外翻 valgus 754.6 多指或趾 polydactyly 755.0 指或趾融合 syndactyly 755.1 軟骨形成異常 756.4 26 國際分類740-759 – 外皮 757 • 魚鱗癬 ichthyosis congenita 757.1等 – 染色體異常 758 • 唐氏症 Down’s syndrome 758.0 (trisomy 21) • 其他 – 其他 • 內分泌腺體異常 • 連體嬰等 759.4 27 國際分類 其他部分 – 感染 • 先天性梅毒 congenital syphilis 090 • 病毒及披衣菌 070-079 • 弓蟲症 Toxoplasmosis 130 – 內分泌代謝等 • 先天性甲狀腺功能不足 congenital hypothyroidism 243 • 苯酮尿症 phenylketonuria PKU 270.1 • 半乳醣血症 galactosaemia 271.1 28 國際分類 其他部分 – 血液及造血器官 • 遺傳性溶血性貧血 282 – 酵素缺乏所致之溶血性貧血 282.3 蠶豆症 – 地中海型貧血 Thalassemia 282.4 • 血液凝固缺陷 286 – 血友病 hemophilia 第八 九 十一因子 286.0-286.2 – 精神疾病 • 過動症候群 hyperkinetic syndrome 314 • 智能不足 mental retardation 317-319 29 國際分類 其他部分 – 神經及感覺器官 • 錐體外路疾病極不正常動作疾患 333 – 杭庭頓舞蹈症 Huntington’s chorea 333.4 • 嬰兒腦性麻痺 infantile cerebral palsy 343 • 遺傳性及特發性之末稍神經疾病 356 • 先天及遺傳性肌營養不良 359.0-359.1 – 此部分多屬罕見疾病 30 初段預防 婚前健檢 遺傳諮詢 避免暴露 補充營養 – 葉酸 避免神經管缺損 預防接種 – 德國麻疹 預防先天性德國麻疹症候群 （congenital rubella syndrome, CRS） 31 CRS預防 – 1956年以後出生之成人均應接種麻疹疫苗或 證明曾患病。 – 未接種第二劑麻疹疫苗而生活於人口聚集處 如學校者，要接種第二劑。MMR比單純麻 疹疫苗為佳。單純腮腺炎mumps只適合未感 染者。 – 懷孕期德國麻疹預防：所有育齡婦女均應篩 檢。 – 無免疫力未懷孕者應接種德國麻疹疫苗，已 經懷孕者生產後應立即接種以預防先天性德 國麻疹症候群。 32 產前遺傳診斷 母親血液 – 梅毒血清反應 德國麻疹抗體 – 地中海或海洋性貧血 – 母血唐氏症篩檢 超音波 – 形態異常 畸形 羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 – 染色體 基因 代謝等 33 梅毒血清反應 • 所有孕婦、高危險者（性工作者、患有其他性傳 染病含HIV者、曾與梅毒患者有性接觸者）應接 受篩檢（A類建議）。地區發生率和性伴侶數也 應列入考慮。篩檢頻率依臨床決定。 • 所有孕婦第一次產前檢查即應篩檢。高危險孕婦 第三孕程（29週後）應重複篩檢。 • 治 療 後 應 追 蹤 血 清 抗 體 下 降 情 形 。 VDRL （Venereal Disease Research Laboratory）or RPR （rapid plasma reagin）。 34 地中海或海洋性貧血 第一孕程 17週內 – 母親例行檢查 MCV<=80 or MCH<=25 • 正常則不需進一步檢查 • 異常父親檢查 MCV<=80 or MCH<=25 – 正常則不需進一步檢查 – 異常進入基因檢查 – 夫婦為同型帶因者 • 同型胎兒絨毛膜採樣等 • 不同型不必做進一步檢查 35 母血唐氏症篩檢 – 甲型胎兒蛋白（maternal serum α-fetoprotein, MSAFP）同時可做神經管缺損篩檢 – 人 類 絨 毛 膜 促 性 腺 激 素 （ human chorionic gonodotropin, hCG） – 或加上雌三醇（estriol, E3） – 以該族群的中位數為標準，估計降低時異常 的機率。Multiples of median (MoM)。敏感 度、特異性不高。(神經管缺損篩檢是過高) 36 超音波 第二孕程高解像力程超音波： – 唐氏症肱骨和股骨較短、後頸部增厚、其他 形態異常。 – 其他形態異常非唐氏症者 婦產科建議 6, 20, 30-40週 篩檢需配合確診與諮詢，是否終止懷孕 要由父母親決定。 37 羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 –高齡產婦 –母血篩檢異常 –超音波異常 –本人或配偶為帶因者本人或配偶染色體結構 性異常 –曾懷過或生育過先天缺陷兒 三次及以上自 然流產 –家族性遺傳疾病 血親聯姻 38 羊膜穿刺術/絨毛膜採樣 染色體分析 – 羊膜腔穿刺（14-18wk，早期10-13wk），過 去流產機會0.5-0.8%，新近報告降至0.04% – 絨毛膜取樣（chorionic villus sampling, CVS, 10-12wk），流產機會1.0-1.5%，肢體發育障 礙0.03-0.10%。二者敏感度特異性均高。 代謝異常篩檢 標記檢查 39 遺傳諮詢 基因醫學 優生保健 各種專業之團隊 接受諮詢者自己決定之原則 40 新生兒代謝異常篩檢 腳跟血/臍帶血 – 生24小時吃過食物較準確 紅血球表面酵素不足 – G6PD deficiency 蠶豆症 身體代謝激素不足 – 先天性甲狀腺低下症 飲食成分分解酵素不足 – 苯酮尿症 高胱胺酸血症 高半乳糖血症等 41 缺陷兒登記 外觀形態上之異常 出生時及隨後的兒童健康檢查 – 部分問題並非出生時即顯現 – 良好的追蹤與轉介系統 42