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蛋白質藥物 組員:林俊欽.林堃和.劉明華.張洪新 Omalizumab ( Xolair® )簡介 Xolair是有史以來第一個用於治療過敏症狀的 生技藥物，雖然在此之前，也有許多anti-IgE 的藥物為人所提出，但其療效卻很難達到治療 的目的，甚至還會使症狀加劇，為什麼呢？人 體內主要參與過敏反應血球包括的單核白血球 （monocyte）和顆粒白血球（granulocyte）， 如肥大細胞（mast cell）與嗜鹼細胞 （basophil），其表面受器（在單核白血球為 FcεRII，在嗜鹼細胞則為FcεRI）則可與IgE 相連，當外界的過敏原進入到人體內時，會與 此受器上的IgE相結合 經過一連串的訊息傳導過程，會使其中包含有 各類會造成過敏症狀的物質的囊泡（granules） 釋出，產生局部的發炎反應，進而造成過敏症 狀。許多科學家所想出的anti-IgE藥物雖然可 以中和血液中的IgE，但卻也成了另外一種過敏 原，因為它也會和肥大細胞、嗜鹼細胞的受器 上的IgE相結合，而造成過敏反應，因此，這類 anti-IgE藥物不僅無法治療，反而會加劇症狀。 如何達到僅中和血液中的IgE而不與這類細胞的 受器上的IgE相結合，著實為一個複雜難解的問 題。 而Xolair卻巧妙地符合這些要求。原來，這類 白血球的表面受器如FcεRI和FcεRII都與IgE 的CH3區塊（CH3 domain）相連，但彼此結合的 位置並不重疊，而Xolair雖然也和IgE相連，但 結合位一樣位於CH3區塊上，更不可思議的是， 結合的範圍和FcεRI及FcεRII與IgE結合的位 置有所重疊，所造成的結果會導致Xolair與血 液中單獨存在的IgE相結合，但卻不會與這類白 血球上的IgE相連，這恰好達到了上述的要求， 而解決了這個問題。 據美國哮喘、過敏暨免疫學協會（American College of Asthma, Allergy, and Immunology, ACAAI）年會上的報導，用 omalizumab（Xolair）可以有效改善標準治療 難以控制的中重度哮喘的症狀，以降低哮喘急 性發作的次數。Xolair的問世，不僅是治療過 敏症狀根本的方法之一，同時也為長期以來IgE 是否參與哮喘的致病機致這個爭議性問題提供 了明確的證據。 研發者-張子文博士 學歷.經歷: BS＆MS，化學，清大華大學，台灣1966-1972 博士，細胞與發育生物學研究所，哈佛大學，1973-1977 博士後研究員，癌症研究中心，麻省理工學院，1977-1980 細胞免疫監事，奧索製藥公司，1980年-1981年 免疫學研究的副總裁，Centocor公司，公司1981-1985年的 總監 貝勒醫學院分子病毒學教授，1986-1991 公司，休斯敦Tanox公司創始人之一1986年，R＆D副總裁， 1986年至1996年，教授1996-2003年1996-1999年院長，清華 大學生命科學學院教授，2003年至2006年，生命科學學院， 清大主席，生物技術發展中心，台北，2000年至2003年 中央研究院基因體研究中心特聘研究員，2006年至今 榮譽： 基金會為提高優秀獎學金，1997-2002 行政院2002-2006年任命的科學和技術顧問 Xolair發明，2003年，美國FDA批准 清華大學生命科學學院教授，2003年至2006年獲委任 美國過敏，哮喘和免疫學會（ACAAI），2004年學院 “榮譽院士” 自然生物技術的個性誰最顯著的貢獻，在過去的10年 tobiotech入圍。自然生物技術24，291-300，2006 索雷爾的研發，2006年英國，選擇大獎賽GALIEN的優 秀創新獎 從美國科學院過敏症，哮喘和免疫學會（AAAAI）， 2007年的“榮譽院士” 05年雜誌訪談-張子文博士 科學人雜誌：單株抗體發明迄今，已經將近30 年，當初許多人都寄予厚望，但是抗體藥物卻 過了10多年才上市，為什麼呢？而您研發的 Xolair從研究室進入市場，花了將近20年的時間， 很多殷切期盼新藥的人，很想知道為什麼需要 那麼久的時間？ 張子文博士: 一般藥物從發現到上市，通常需要15年以上。 抗癌症和愛滋病藥物，FDA審查的速度才會比較 快；另外，將原有的藥物改良成新藥，也比較 快。氣喘和過敏屬於慢性疾病，所以審查過程 就比較久。抗IgE的藥物是很新的觀念，學界與 臨床醫生很多人持反對意見，因此FDA審查得特 別嚴格，在審核的過程中還曾一度遭到退回， 認為實驗數據不夠，要補資料，這再進行實驗， 又是幾年。FDA的意思是，將來使用這種藥物的 人很多，因此要更嚴格。 單株抗體最初是從小鼠得到的，不過後來發現 以小鼠為來源的抗體藥物，在注射多次之後， 會引發人類的免疫反應，也就是人體會產生能 辨認小鼠抗體的抗體，把來自小鼠的抗體中和 掉了。所以，單株抗體都要人源化，也就是讓 它變成非常近似人類的抗體，才能當成藥物， 而這個過程，要等到抗體工程技術發展出來之 後才能達成，所以整個過程並不容易。一個藥 物從研發到進入市場，要經過三期的臨床測試 以及審核，通常都需要很久的時間，大約10多 年。而Xolair又是過敏與氣喘領域第一個單株 抗體藥物，所以FDA審核的特別嚴格，這是很正 常的時間。 藥理介紹 當 IgE 和巨細胞及嗜鹼細胞表面具高親和 力的 FcεRI 接受體結合，並和過敏原交叉連 結時，會開始啟動過敏反應，導致這些作用細 胞去顆粒化而釋出組織胺、白三烯素、細胞激 素 ( cytokines ) 及其他媒介物質。這些媒介 物質和過敏性氣喘的病理生理學相關，包括呼 吸道腫脹、平滑肌收縮及改變與發炎過程相關 的細胞活性，並造成過敏性疾病的症狀，例如 支氣管收縮、黏液產生、哮喘、呼吸困難、胸 部緊繃、鼻塞、打噴嚏、搔癢、流鼻水及鼻癢、 流眼淚 Omalizumab 為基因重組的類人化單株抗體，可 選擇性與人類 IgE結合。此抗體 為 kappa 免 疫球蛋白 G1 ( IgG1 kappa ) ，含有人類基本 架構區及可與IgE結合的齧齒類互補決定區。當 omalizumab和 IgE結合後，可以防止IgE和高親 和力的 FcεRI 接受體結合，因此減少了可以 啟動過敏反應的游離 IgE 量 。Omalizumab 的 治療用在遺傳性過敏症病人的身上也會減少嗜 鹼細胞上 IgE 接受體的數量 。 適應症 Omalizumab 為附加療法用於改善已接受高劑量 吸入性類固醇製劑及長效乙二型作用劑治療下 仍有頻繁的日間症狀或夜間覺醒且具有多次重 度氣喘惡化記錄的重度持續過敏性氣喘成人與 青少年( 1 2歲以上 ) 的氣喘控制。這些氣喘 患者必須有經由皮膚測試或體外試驗顯示長期 空氣對中過敏原呈陽性且肺功能降低 ( FEV1 <80 % ) 。Omalizumab僅適用於証實為 IgE媒 介型的氣喘病人 參考文獻: 科學人雜誌-從抗體到藥物──專訪 張子文教授 http://sa.ylib.com/MagCont.aspx?PageIdx=2&Unit=featur earticles&Cate=&id=733&year 新藥介紹：Omalizumab ( Xolair® )-林宸綾 藥師 http://www.tzuchi.com.tw/file/DivIntro/drug/drugletter /63/6305.pdf