Transcript 下載/瀏覽

發展原位成膠和可注射的
Pluronic-PAA液態栓劑
指導老師: 林 鴻 儒 博士
學生: 曾 昭 智
日期: 98/10/21
上學期報告:
Development of in situ-gelling and mucoadhesive
acetaminophen liquid suppository
前言
•台灣近年來由於飲
食西化的關係,直腸
癌發生比例逐年增高，
且有年輕化趨勢。
•根據衛生署統計在
95年台灣直腸癌已成
為十大癌症發生率第
二名。
http://sites.google.com/a/cgmh-mi.com/kelnm/_/rsrc/1237173913230/research/nucltechblog/page-17/tumor.jpg
• 在目前臨床研究中，直腸癌的治療方式都
以手術、化療做為第一線的治療。
• 化療藥物劑量大，毒性強，在殺死體內癌
細胞時也會破壞體內正常組織，如體內的
骨髓、腸胃道、生殖系統和毛囊等器官，
以及造成各種副作用，如噁心、嘔吐、拉
肚子、口腔黏膜潰爛、掉髮、白血球和血
小板降低等。
• 為了改善以上問題本實驗利用少量藥物經
栓劑定點釋放方式來降低副作用並增強治
療效果。
• 一般的栓劑在常溫下為固
體，所以塞入人體時會有
異物感。
• 固體栓劑塞入人體後，在
體溫下會迅速溶化，因此
部分栓劑會從肛門滲出。
• 固體栓劑沒有黏附性，藥
物會移到直腸上端而受到
首過效應。
• 另外，固體栓劑在體內會
迅速溶化沒有緩釋藥物的
作用。
http://www.innerbody.com/image/digeov.html
http://www.bioon.com/biology/biomed/368375.shtml
•本實驗為了改善固態栓劑的缺點而製備
Pluronic-PAA液態栓劑。
•液態栓劑有下列幾個特點:
(1)在生理狀態下能快速形成凝膠。
(2)有適當的凝膠強度，給藥後不會滲出。
(3)有適當的生物黏附力，可避免栓劑移到
直腸上端。
(4)具有緩釋藥物的功能。
材料
•
•
•
•
•
1. Pluronic 栓劑基質
2. Acrylic acid (AAc) 增加凝膠強度和黏附力
3. N,N,-methlenebisacrylamide (NMBA) 交聯劑
4. Ammonium peroxodisulfate (APS) 起始劑
5. N,N,N,N，-tetra-methylethylene-diamine
(TEMED) 促進劑
實驗步驟
Pluronic溶液製備
PAA溶液製備
將Pluronic(28%)加入蒸餾
水並放入4℃直到完全溶解
將AAc(1.5%) 、(0.75%)
、(0.375%)加入40ml蒸餾水
溶解後加入促進劑並儲
用NaOH溶液將AAc溶液pH
值調至5.7
存於4℃
取1:1的Pluronic溶液和
PAA溶液攪拌均勻，即得
液態栓劑
之後加入起始劑、交聯劑
攪拌均勻並儲存於4℃
結果與討論
表1 Pluronic14%添加不同AAc濃度之物化特性
適合液態栓劑的凝膠溫必須小於37℃
如果高於37 ℃則無法在體內成膠
AAc含有羧基能和直腸黏膜內的寡糖鏈
結合，形成良好的黏附力
適合液態栓劑的凝膠強度必須大於10s
如果小於10s液態栓劑容易從肛門滲出
A
B
圖1.溫度從4℃升至37℃時Pluronic 14 %添加AAc 0.75 %、0.375 %、0.187 %
之黏度。液態栓劑在(a) 4℃時為液態和(b) 37℃時為固態。
遲滯現象:施加一應力於黏彈性材料時，存於其中的應力會隨著時間
圖2.Pluronic
14 %添加AAc 0.75 %、0.375 %、0.187 %在生理狀態下
而衰減或增加。
(37℃，pH 7.4) 之流變特性。
B
A
C
圖3.Pluronic 14 %添加(A)AAc 0.75 % (B)AAc 0.375 %
(C)AAc 0.187 %之SEM圖(×35)。
0.8
0.7
Weight loss(%)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Plu14%-AAc0.75%
Plu14%-AAc0.375%
Plu14%-AAc0.187%
0.1
0.0
0
5
10
15
20
25
30
35
Time(day)
圖4.Pluronic 14 %添加AAc 0.75 %、0.375 %、0.187 %之降解試驗。
A
B
C
A
B
圖5.液態栓劑添加藍色染料注入兔子直腸。之後在(a)5 min和
(b)6 h解剖兔子觀察。(c)由a、b圖中直腸取出之栓劑。
結論
•綜合以上結論可以得知，添加AAc濃度越高
會加快凝膠時間、提升凝膠強度和生物黏
附力且降低凝膠溫度。本實驗製備的液態
栓劑在活體內能快速成膠且不會移到直腸
上端，又有釋放的功能，將來可發展成更
方便和更有效的直腸藥劑。
未來工作
• 細胞毒性測試
• 細胞毒殺測試
• 液態栓劑加入抗癌藥物做活體外和活體內
藥物釋放。
參考文獻
[1]童倉農，最新藥劑學，國興發行，民國82年。
[2] Huang, C.H., Tokumura, T., Machida, Y., Nagai, T., Formulation of doublelayered suppository for prolonged stay in lower rectum. Yakuzaigaku 47,
42–48. (1987).
[3]Schmolka, I.R., Artificial skin I. Preparation and properties of Pluronic F127 gels for treatment of burns. J.Biomed. Mater. Res. 6, 571–582. (1972).
4] Ch’ng, H.S., Park, H., Kelly, P., Robinson, J.R., Bioadhesive polymers as
platforms for oral controlled drug delivery II: synthesis and evaluation of
some swelling, water-insoluble bioadhesive polymers. J. Pharm. Sci.
74,399–405. (1985).
[5] Choi, H.G., Jung, J.H., Ryu, J.M., Yoon, S.J., Oh, Y.K.,Kim, C.K.,
Development of in-situ gelling and mucoadhesive acetaminophen liquid
suppository. Int. J.Pharm. 165, 33–44. (1998).
[6]Robinson, S.S., Robinson, J.R., Polymer structure features contributing to
mucoadhesion. II. J. Control. Release 12, 187–194. (1990).
謝
謝
大
家
的
聆
聽
生物黏附力測量裝置:(A)修改過之天秤(B)玻璃瓶(C)直腸組織
(D)液態栓劑(E)升降閥(F)燒杯(G)點滴瓶。
凝膠強度測試圖
35g
下降5cm
35g
水膠
水膠