Transcript Vergunning voor geavanceerde cel- en weefsel- therapie

ZORG
ADVANCED THERAPEUTICAL
MEDICINAL PRODUCTS (ATMP)
Vergunning voor
geavanceerde
cel- en weefsel­
therapie
Het UZ Gent heeft een vergunning gekregen om ge­
nees­middelen voor geavanceerde therapieën (ATMP’s)
te bereiden. Zulke geavanceerde geneesmiddelen op
basis van celtherapie worden onder meer gebruikt in
de immuuntherapie tegen kanker.
D
e vergunning wordt opgelegd door de veranderde wetgeving, legt prof. dr.
Bart Vandekerckhove
(Laboratorium voor klinische biologie) uit. In het UZ Gent
is hij verantwoordelijk voor de bank
van hematopoietische stamcellen, de navelstrengbloedbank en
de bank voor celtherapie. ‘Tot voor
enkele jaren kon je met eenzelfde
licentie bijvoorbeeld een hoornvlies,
stamcellen of genetisch gemodificeerde cellen transplanteren. Dat kan
niet meer. Zodra de cel- en weefselproducten complexer worden en
bijvoorbeeld worden aangemaakt op
basis van genetische manipu­latie of
kweek, worden ze beschouwd als een
specifiek geneesmiddel, een Advanced Therapeutical Medicinal Product
20
(ATMP). Daarom konden we met onze
vergunningen geen innoverende producten meer aanmaken en zijn we
gegaan voor een ATMP-vergunning.’
CLEANROOMS
Voor die ATMP’s geldt wat volgens de
farmaceutische wetgeving voor andere geneesmiddelen geldt: een farmaceutische unit produceert ze en een
industrie-apotheker geeft ze vrij voor
menselijk gebruik. ‘Om geneesmiddelen te mogen produceren, heb je een
GMP-vergunning nodig’, zegt Sarah
Vanrenterghem, industrie-apotheker bij de Apotheek in het UZ Gent.
‘GMP staat voor Good Manufacturing
­Practices. Dat zijn Europese richtlijnen
die de kwaliteit en de veiligheid van
geneesmiddelen moeten waarborgen.
De productie van
ATMP’s stelt heel
zware eisen aan de
steriele cleanrooms
waarin ze worden
bereid.
prof. dr. Bart Vandekerckhove
Die GMP-vergunning wordt verleend
door het FAGG, het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, na een grondige
inspectie. We hadden al een GMPvergunning voor het bereiden van
vloeistoffen en capsules. Maar voor
cel- en ­weefseltherapieproducten
CMV-SPECIFIEKE T-CELLEN
waren de validatie-eisen nog veel
uitdagender. Ik heb trouwens bij professor ­Vandekerckhove een opleiding
gevolgd om te weten wat celtherapie
precies is, zodat ik als qualified person de ATMP’s met kennis van zaken
kan vrijgeven.’
‘Om de productievergunning te
kunnen krijgen, moet je aantonen
dat je een product van consistente
kwaliteit kunt afleveren’, zegt prof.
dr. Vandekerckhove. ‘Het ziekenhuis
wordt dus als een farmaceutisch bedrijf beschouwd. We moeten aan dezelfde eisen voldoen, weliswaar met
een kleiner budget. De productie van
ATMP’s stelt onder meer heel zware
eisen aan de steriele cleanrooms
waarin ze worden bereid: lucht­
zuiverheid, gevalideerde omkleed- en
reinigingsprocedures, permanente
monitoring van de apparatuur …
Na een eerste inspectie moesten we
de nieuwe cleanrooms herinrichten
en de unit voor celtherapie compleet
afscheiden van de rest. In samenwerking met de Apotheek zijn we
erin geslaagd om alle verbeterpunten weg te werken. Daarvoor kregen
we ook steun vanuit het speerpunt
­Immunologie van het UZ Gent.’
Met de GMP-vergunning mag het
UZ Gent dus geneesmiddelen voor
geavanceerde therapieën produceren.
Voor elk product is nog een afzonderlijke vergunning nodig. ‘Maar de basis
is er’, zegt prof. dr. Vandekerckhove.
‘Onderzoekers in het UZ Gent die
zich op celtherapie richten, kunnen
daarmee aan de slag – ik denk bijvoorbeeld aan plastisch chirurgen die
vetcellen willen kweken.’
Voor een eerste therapeutisch product heeft het UZ Gent intussen al
een productievergunning verkregen.
‘Het gaat om een vorm van anti­
virale celtherapie die wordt ingezet
bij stamceltransplantaties,’ legt prof
dr. Tessa Kerre (dienst Hematologie) uit. ‘Als de donor sterk verschilt
van de patiënt, bestaat er een groot
risico op afstotingsreacties. Daarom
worden de stamcellen en de afweercellen van elkaar gescheiden en
krijgt de patiënt alleen de opgezuiverde stamcellen toegediend. Na
een dergelijke stamceltransplantatie
heeft de patiënt een verhoogd risico
op virusinfecties, zoals het cytomegalovirus (CMV). CMV is een slapend
virus dat kan worden gereactiveerd
als de specifieke afweer ertegen
wegvalt. Dat is nu net wat gebeurt
wanneer een CMV-positieve patiënt
van een CMV-positieve donor stamcellen krijgt waaruit de afweercellen
werden verwijderd. Het CMV wordt
actief en de bestaande antivirale
middelen voldoen niet altijd.’
‘Een mogelijke behandeling
bestaat erin om afweercellen bij
de donor te oogsten en er de CMV-­
specifieke T-cellen uit te isoleren,
zodat de kans op afstoting vermindert. Dat doen we door de cellen
met het virus te stimuleren, zodat ze
een stofje aanmaken dat we onmiddellijk op de celwand capteren. Die
opgezuiverde virusspecifieke T-cellen
van de donor dienen we dan aan de
patiënt toe. Zo kunnen we de CMV21
ZORG
infectie onder controle krijgen.’
Doordat we de CMV-specifieke
T-cellen in het labo met het virus
stimuleren, worden ze beschouwd
als een ATMP. We hebben dus een
licentie nodig om ze te produceren.
Intussen werd ons studieprotocol
goedgekeurd door alle Belgische
stamceltransplantatiecentra: voor
al die centra zullen de cellen in het
UZ Gent worden geproduceerd. Het
is de bedoeling om in het najaar
met de klinische studie te starten.’
Om de productie­
vergunning te kunnen
krijgen, moet je aan­
tonen dat je een product
van consistente kwaliteit
kunt afleveren.
prof. dr. Bart Vandekerckhove
22
CELVACCIN TEGEN LONGTUMOR
Een tweede celtherapieproduct
waarvoor het UZ Gent een licentie zal aanvragen, is een dendritisch
celvaccin tegen longkanker. Dit is een
vorm van immunotherapie, die het
afweersysteem van de patiënt probeert te mobiliseren tegen zijn ziekte.
‘We weten dat ons immuunsysteem
kankercellen kan aanvallen en opruimen’, zegt prof. dr. Karim Vermaelen
(dienst Longziekten). ‘De dendritische cellen zijn de poortwachters
van ons immuunsysteem: ze geven
de T-cellen instructies om pathogenen op te ruimen of te tolereren. Bij
kankerpatiënten zijn die dendritische
cellen niet betrouwbaar. Uit het bloed
van de patiënt oogsten we daarom
voorlopers van dendritische cellen. Ze
worden massaal opgekweekt tot volwaardige geactiveerde dendritische
cellen die we opladen met extracten uit de tumor van de patiënt. Dat
DC-vaccin zullen we aan de patiënt
toedienen, zodat een krachtige immuunrespons tegen de tumorcellen
wordt opgewekt.’
Dit therapeutisch celvaccin is een
vorm van lichaamseigen therapie, en
meteen een staaltje van gepersonaliseerde geneeskunde, op maat van de
patiënt. ‘We weten dat tumoren muteren en dat hun genetische structuur voortdurend verandert’, zegt prof.
dr. Vandekerckhove. ‘Met de steun
van de Vlaamse Liga tegen Kanker
onderzoeken we daarom een vorm
van celtherapie die het immuunsysteem specifiek tegen die mutaties
richt, zodat ze net als lichaamsvreemde cellen worden afgestoten.
En ook voor leukemie willen we een
antitumorale T-cel-therapie verkennen. Die producten zitten nog in een
onderzoeksfase, maar nu we over
een gecertifieerde cleanroom-infrastructuur en een kwaliteitssysteem
beschikken, wordt veel mogelijk.’