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LA CUTE E IL SONNO: Interazioni fisiologiche e patologiche
Giuseppe CIANCHINI
Servizio di Dermatologia
Ospedale Cristo Re, Roma
Nonostante il fatto che il sonno occupi circa un terzo della vita umana, ci sono relativamente pochi
studi che riguardino i rapporti tra problemi dermatologici e sonno.
I disturbi del sonno (ad esempio come conseguenza del prurito) in corso di patologie
dermatologiche possono influenzare negativamente in maniera molto importante la qualità della vita
e sono stati associati con diverse condizioni psicopatologiche, incluso un aumento del rischio di
suicidio.
D’altro canto, patologie di altra natura e correlate con disturbi del sonno (ad esempio deprivazione
di sonno o apnee notturne) possono esacerbare una coesistente patologia dermatologica (Figura 1).
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Clinicamente, possiamo identificare numerosi collegamenti tra il sonno e i disturbi dermatologici :
1) il ruolo della cute nella normale fisiologia del sonno, particolarmente nella termoregolazione
e nell’addormentamento
2) l’effetto dei ritmi circadiani endogeni e degli ‘oscillatori’ periferici circadiani sulla
sintomatologia cutanea; per esempio il naturale calo dei livelli di cortisolo durante le ore
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serali, fenomeno che può contribuire a spiegare l’osservazione che molti pazienti con
dermatosi infiammatorie riferiscono aumento del prurito durante le ore serali e notturne
3) l’effetto dei sintomi cutanei, quali il prurito, l’iperidrosi, i disturbi della termoregolazione,
sul sonno e sulla qualità del sonno e della vita dei pazienti e dei loro familiari conviventi:
molto spesso disturbi dermatologici si associano ad insonnia e difficoltà nel mantenere il
sonno, frequenti risvegli notturni da parte di un bimbo affetto da dermatite atopica possono
seriamente disturbare il sonno degli altri membri della famiglia, inoltre lesioni cutanee
particolarmente estese possono interferire con la possibilità dei familiari di accarezzare e
cullare il bimbo nel portarlo a dormire;
4) il possibile effetto di disturbi primitivi del sonno, quali insonnia, apnee del sonno,
privazione di sonno, disturbi dei ritmi circadiani sui disturbi dermatologici
5) la comorbidità di alcuni disturbi dermatologici con disordini psichiatrici (disordini
depressivi maggiori e stress post traumatici), anch’essi associati a turbative del sonno.
Lo stress psicologico è spesso associato con disturbi del sonno, perciò l’insonnia può precedere una
esacerbazione di dermatosi stress – reattive
L’INNERVAZIONE CUTANEA
La cute e gli annessi cutanei sono abbondantemente innervate da una densa rete di fibre nervose
sensoriali afferenti ed efferenti del sistema nervoso autonomo. Le differenti terminazioni sensitive
afferenti della cute trasmettono le sensazioni per il tatto, il dolore, il prurito, la temperatura ed altri
stimoli fisici. Le fibre nervose efferenti del sistema nervoso autonomo, per lo più simpatico,
giocano un importante ruolo nel mantenimento della omeostasi cutanea regolando la funzione
vasomotoria e pilo motoria e l’attività delle ghiandole sudoripare apocrine ed eccrine. A differenza
di molti altri organi e sistemi, l’attivazione del sistema nervoso autonomo della cute durante il
sonno si manifesta soprattutto con segni di attivazione simpatica, cui conseguono contrazione delle
fibre muscolari lisce dei muscoli pilo erettori ed aumento della attività delle ghiandole apocrine in
funzione termoregolatoria ed apocrina. Ciò è associato a variazioni della conduttanza cutanea, che
può essere considerato un attendibile indice del tono del sistema nervoso simpatico nell’uomo.
Il risveglio dal sonno da parte del SNC può avvenire spontaneamente oppure a seguito di un’ampia
serie di stimoli patofisiologici, tra cui apnee del sonno, prurito, dolore. Il risveglio è associato ad
aumento dell’attività del sistema nervoso simpatico e può essere associato a transitorio aumento dei
valori pressori, della frequenza cardiaca e della attività del sistema simpatico cutaneo.
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Una analisi quantitativa degli stadi del sonno e dei risvegli può fornire un indice di severità per
alcuni disturbi del sonno e può essere utile come misura oggettiva di valutazione dell’efficacia di
interventi terapeutici (per esempio in dermatosi pruriginose che interferiscono con il sonno).
I RITMI CIRCADIANI E LA CUTE
Tra i più markers più comunemente usati per monitorare le variazioni biologiche temporali
nell’arco delle 24 ore, figurano i ritmi circadiani della temperatura corporea e dei livelli ematici di
cortisolo e di melatonina. La luce del giorno è il principale stimolo che influenza il sistema
circadiano nell’uomo.
a) La temperatura corporea centrale e il ruolo della cute nella termoregolazione
Il nucleo soprachiasmatico del talamo esercita un importante ruolo nel regolare numerose funzioni
fisiologiche, compreso il ritmo circadiano della termoregolazione della temperatura corporea
centrale (core body temperature, o CBT). La CBT viene mantenuta intorno ai 37°C e subisce delle
fluttuazioni nell’arco delle 24 ore. La CBT è più alta durante le ore diurne rispetto alle ore notturne,
si alza al mattino, in corrispondenza pressappoco al risveglio, continua leggermente ad aumentare
fino a raggiungere un breve periodo di plateau durante la metà del giorno e successivamente
aumenta ancora fino alle prime ore della sera, dopo le quali essa diminuisce progressivamente fino a
raggiungere i valori minori nelle prime ore del mattino. Questo pattern persiste se un individuo è
insonne o sonnolento, un lavoratore diurno oppure notturno. Il sonno insorge più facilmente
durante la porzione declinante della curva della CBT, nel momento in cui il calo della temperatura è
più veloce.
La caduta della CBT correlata al sonno è inoltre regolata attivamente dalla diminuzione della
produzione metabolica di calore e da un aumento della perdita di calore corporeo attraverso
aumento della vasodilatazione e della sudorazione.
La cute è un organo estremamente importante nella termoregolazione, intesa come quel processo
coinvolto nel mantenimento della CBT al livello ottimale per favorire le funzioni fisiologiche.
Infatti se la funzione di termoregolazione è disturbata a causa di un disturbo cutaneo e il calore non
è dissipato in maniera fisiologica attraverso la periferia corporea, l’insorgenza del sonno può essere
ritardata e il paziente può sperimentare una diminuzione del sonno ristoratore ad onde lente.
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In generale, più corta è la latenza per l’induzione del sonno, più lungo è il sonno e più alta ne è la
qualità quando l’addormentamento avviene al momento in cui la CBT è bassa e il livello di
melatonina è alto.
Descritto originariamente da Aschoff negli anni 50, il meccanismo della termoregolazione
coinvolge un sistema costituito da un ‘core’ o zona centrale, dove la temperatura viene mantenuta in
prossimità dei 37°C, ed un ‘shell’ periferico, dove la temperatura varia in un range più ampio. La
temperatura del ‘core’ è regolata attraverso variazioni nella temperatura da parte dello ‘shell’, che
include le zone cutanee distali tra cui la cute di mani, piedi e volto. La CBT viene mantanuta dai
meccanismi che regolano da un lato dalla produzione di calore corporeo e dall’altro la perdita
periferica di calore.
I termo recettori per il freddo (sensibili a temperature comprese tra i 20 e i 30°C) e per il caldo
(temperature al di sopra dei 30°C) presenti nella cute registrano le variazioni di temperatura e di
conseguenza variano l’intensità del loro segnale che attraverso vie neuronali ascendenti, raggiunge
diverse aree cerebrali, tra cui l’area preottica dell’ipotalamo anteriore, che rappresenta uno dei siti
più importanti nel meccanismo della regolazione della temperatura corporea. Regolazione che
avviene shuntando il sangue attraverso anastomosi arterovenose nella ‘shell’ o a livello delle aree
cutanee periferiche. Allorchè la componente comportamentale della termoregolazione (ovvero
l’idratazione, la manipolazione dell’ambiente circostante, ecc) non è sufficiente, la risposta del
sistema nervoso autonomo viene attivata: la perdita di calore corporeo che si ottiene attraverso
vasodilatazione periferica e la sudorazione raffredda il ‘core’, laddove sotto stimolo freddo si
innesca la termogenesi attraverso il brivido.
Negli individui sani la propensione al sonno aumenta allorchè la temperatura cutanea nelle zone
distali aumenta relativamente alla cute delle zone prossimali, ovvero allorchè il gradiente termico
distale/prossimale (distal-to-proximal degree, o DPG) è maggiore.
Il DPG non è un marker dell’insorgenza del sonno ma ne è un fattore coinvolto in maniera critica:
esperimenti condotti utilizzando termocoperte hanno dimostrato che aumenti di 0,4°C della
temperatura corporea durante il sonno notturno sopprimono in maniera statisticamente significativa
i risvegli notturni e determinano uno shift verso gli stadi più profondi del sonno sia in individui
giovani che anziani. Gli anziani in particolare mostrano una risposta più spiccata.
Poiché nei processi di invecchiamento avvengono alterazioni nei meccanismi di regolazione del
flusso ematico periferico, è possibile che ciò comporti diminuzione nella capacità di aumentare la
perdita di calore periferico e di conseguenza di ridurre la CBT.
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La psoriasi è stata associata a problemi di termoregolazione e alterazioni nella capacità di dissipare
calore. Le problematiche nella termoregolazione e le alterazioni nel DPG presenti nella psoriasi ed
in altre condizioni patologiche dermatologiche possono di provocare difficoltà nell’insorgenza del
sonno e nel mantenimento di una sufficiente quota di sonno ristoratore ad onda lenta.
b) Oscillatori circadiani periferici
Oltre al pacemaker circadiano centrale localizzato nel nucleo soprachiasmatico, il sistema
circadiano è composto da ‘oscillatori periferici’ in gran parte degli organi, inclusa la cute.
L’orologio circadiano, sia se localizzato a livello del nucleo soprachiasmatico sia perifericamente, è
un sistema cellulare complesso, caratterizzato da proteine ad espressione regolata che danno origine
ai ritmi circadiani. I geni dell’orologio’ circadiano sono espressi anche nelle cellule della cute, la
quale riceve la quota più elevata di esposizione alla luce solare e mostra una grande variazione nel
ritmo circadiano della proliferazione delle cellule epidermiche.
Uno dei fattori più importanti che mostrano una ritmicità circadiana a livello della cute è la barriera
dello strato corneo.
Numerosi studi hanno dimostrato la presenza di un ritmo circadiano della trans epidermal water
loss (TEWL) o perdità di acqua trans epidermica, del ph della superficie cutanea, della temperatura
cutanea nella maggior parte dei siti anatomici indagati, evidenziando maggiore permeabilità cutanea
durante le ore serali e notturne piuttosto che al mattino.
La maggiore quota di TEWL serale suggerisce che la funzione di barriera della cute non sia ottimale
in quel periodo, e la TEWL è associata con maggiore intensità del prurito nei soggetti affetti da
dermatite atopica. Anche i flussi ematici cutanei mostrano una ritmicità circadiana, con minore
quota di flussi ematico cutaneo durante le ore del mattino e valori maggiori durante il pomeriggio e
le prime ore della sera, con un secondo picco in tarda serata prima dell’addormentamento.
Questi ritmi circadiani appaiono mantenuti durante trattamenti farmacologici con corticosteroidi
topici di media e alta potenza nella cute del soggetto normale. Ciò può condurre ad importanti
considerazioni terapeutiche e consigliare l’impiego di topici idratanti ed emollienti nelle ore serali e
notturne oppure l’applicazione di topici corticosteroidei nelle ore serali tardive, allorchè si registra
un aumento delle attività pro infiammatorie.
Il pattern di variazione circadiano del prurito, dove la soglia è più bassa nelle ore serali prima di
coricarsi, riflette verosimilmente complessi fattori a loro volta regolati in maniera circadiana quali i
livelli di cortisolemia più bassi, la diminuzione della funzione di barriera epidermica, l’aumento
della TEWL e del DPG di temperatura corporea.
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c) Melatonina
E’ il marker del tempo biologico maggiormente utilizzato nell’uomo. I livelli ematici di melatonina
sono normalmente più alti durante le ore notturne e più bassi durante il giorno. L’esposizione alla
luce nel momento in cui i livelli di melatonina endogena sono alti porta a brusca riduzione della
sintesi di melatonina e a una diminuzione dei livelli di melatonina circolanti.
La melatonina è stata implicata nei meccanismi di crescita dei capelli, nel controllo del melanoma,
nei processi di guarigione delle ferite, nella soppressione del danno indotto da esposizione a raggi
UV della cute, possiede proprietà oncostatiche e antimutageniche, e parecchi studi hanno ipotizzato
una correlazione tra attività lavorative condotte prevalentemente durante le ore notturne e aumento
di rischio per numerose neoplasie.
d) Cortisolo
La secrezione di cortisolo, l’ormone pituitario di maggior interesse in dermatologia, è regolata in
maniera circadiana ed è massima al mattino, con un declino progressivo durante la giornata,
raggiungendo i valori più bassi la sera dopo l’inizio del sonno. Tale progressivo declino serale e
notturno indica che le proprietà anti infiammatorie del cortisolo sono al loro minimo durante questo
periodo e ciò può correlarsi molto fedelmente alla nozione comune che fino al 65% dei pazienti con
dermatosi infiammatorie, tra cui dermatite atopica, orticaria cronica e psoriasi riferiscono un
aumento del prurito durante le ore notturne.
PERDITA DI SONNO, SISTEMA IMMUNITARIO E DISTURBI DERMATOLOGICI
Una delle più importanti funzioni della cute è quella di generare e di mantenere le doti di
permeabilità e di funzionalità della barriera cutanea, la quale è localizzata a livello dello strato
corneo esterno, e che previene da un lato una eccessiva perdita di acqua corporea e dall’altro
l’ingresso di sostanze e microrganismi provenienti dall’esterno. Un elegante studio di Altemus e
coll. effettuato attraverso metodiche di tape stripping ha dimostrato che una sola notte di privazione
dal sonno è in grado di inibire le funzioni di ripristino della barriera cutanea umana. Alterazioni
della funzione di barriera cutanea sono riscontrabili in numerosi disturbi cutanei, quali psoriasi e
dermatite atopica e possono inoltre esacerbare dermatiti eczematose da contatto sia irrtative che
allergiche.
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La perdita di sonno può, oltre a deprimere il recupero delle funzioni di barriera cutanea, aumentare
l’attività delle cellule NK così come il livello plasmatici di citochine proinfiammatorie quali
intereukina 1 beta e TNF alpha, a loro volta inportanti nella regolazione del sonno NREM.
La riduzione del 25-50% del normale periodo di sonno di circa 8 ore è stata associata con l’aumento
di mediatori dell’infiammazione, i quali possono contribuire in soggetti predisposti allo sviluppo
futuro di sindrome metabolica, probabilmente a seguito dell’attivazione del sistema nervoso
autonomo secondaria alla privazione di sonno. Questa condizione potrebbe contribuire
all’insorgenza di sindrome metabolica in alcune condizioni dermatologiche, quali la psoriasi, che
interferiscono con il sonno.
Disturbi nel ritmo circadiano del sonno possono inoltre potenzialmente condurre a problemi di
termoregolazione e di integrità della funzione di barriera dello strato corneo, anch’essi sotto
controllo circadiano.
ISTAMINA
L’istamina è il maggiore neurotrasmettitore coinvolto a livello cerebrale nel risveglio. I neuroni
istaminergici mostrano attività elevata durante gli stati di aumentata vigilanza e sono silenti nelle
fasi NREM e REM del sonno.. Nel SNC l’attivazione dei recettori H1 dell’istamina è un fattore
chiave nel controllo del risveglio e nella regolazione del ritmo sonno-veglia; nella periferia,
l’istamina è rilasciata dai mastociti ed è un mediatore del prurito, del dolore cutaneo, della
vasodilatazione, dell’essudazione di plasma e della conseguente formazione di edema. La sedazione
causata dai classici antistaminici H1 di prima generazione, in grado di oltrepassare la barriera
emato-encefalica ne è una conferma.
Periodi di veglia prolungati, come nei disordini da stress post traumatico e nei disturbi da panico,
possono condurre a disturbi del sonno e a sintomatologie cutanee per altri versi inspiegabili, tra cui
orticaria cronica idiopatica e stati di prurito diffuso sine materia.
STUDI DI NEUROFISIOLOGIA
Gli studi sull’insonnia e sulle correlazioni tra disturbi del sonno e condizioni patologiche cutanee
sono stati condotti impiegando la polisonnografia e, più recentemente, l’actigrafia. Quest’ultima
metodica appare particolarmente sensibile per misurare in maniera oggettiva il grattamento durante
il sonno ed ha dimostrato una buona correlazione con gli studi di videoregistrazione notturna ed
anche con diversi indici polisonnografici.
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Numerosi studi condotti per lo più in pazienti affetti da dermatite atopica e da lichen simplex
cronico, condizioni caratterizzate da intenso e cronico prurito, hanno indicato una maggiore quantità
di risvegli notturni, soprattutto durante le fasi NREM, con episodi di grattamento più frequenti nelle
fasi di sonno 1 e 2 NREM. Inoltre tali pazienti avevano una significativa riduzione della durata
della fase 4 ed una più breve latenza verso il sonno REM rispetto ai controlli.
DISTURBI DEL SONNO E ASSOCIAZIONI CON CONDIZIONI DERMATOLOGICHE
Diversi pazienti affetti da insonnia secondaria a condizioni patologiche soffrono di disturbi quali
pemfigoide bolloso o eritrodermia, condizioni caratterizzate da prurito diffuso e da disturbi nella
termoregolazione corporea, così come prurito e disturbi nella termoregolazione sono spesso presenti
in soggetti affetti da psoriasi e da dermatite atopica.
Nella psoriasi, oltre al prurito, i più significativi indici predittivi di disturbi del sonno appaiono il
dolore a livello delle articolazioni e spesso della cute nonchè l’impatto della patologia sulla
percezione di benessere, molto di più che l’estensione della superficie cutanea coinvolta o l’indice
di massa corporea.
Difficoltà nel sonno e comorbidità psichiatriche appaiono comuni nell’orticaria cronica.
Uno dei sintomi cardinali in numerose condizioni patologiche cutanee è il prurito, che
caratteristicamente tende a peggiorare durante le ore serali e notturne, contribuendo in maniera
significativa a disturbare il sonno nelle dermatosi pruriginose. Storicamente, il prurito che
determina risveglio notturno è stato prevalentemente associato a condizioni patologiche di tipo
medico organico, piuttosto che psicologico. Considerando però che diverse patologie pruriginose
cutanee, come la psoriasi, la dermatite atopica, l’orticaria, possono essere associate in maniera
significativa con disturbi psicologici, appare sempre necessario valutare attentamente quale può
essere il contributo della condizione psicologica o addirittura psichiatrica nella genesi dell’insonnia.
E’ stato ad esempio dimostrato come la malattia depressiva possa aumentare la percezione del
prurito nelle patologie summenzionate e d’altro canto i disturbi del ritmo sonno-veglia associati alla
malattia depressiva possono essere confusi con l’insonnia causata dal prurito.
In bambini affetti da dermatite atopica,
i disturbi nel sonno conseguenti alla patologia e
direttamenti correlati alla sua gravità possono causare rilevanti ripercussioni nel resto della
famiglia, con alterazioni comportamentali, perdita di sonno e aumento dello stress percepito dagli
altri membri del nucleo famigliare. Nel bambino affetto inoltre le alterazioni del sonno conseguenti
al prurito e al grattamento notturno possono determinare astenia diurna, alterazioni caratteriali,
diminuita capacità di concentrazione e di rendimento scolastico: un questionario condotto da
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Camfferman su 77 ragazzi di età compresa tra 6 e 16 anni ed affetti da eczema atopico e su 30
controlli ha indicato come i bambini affetti da eczema atopico erano affetti da alterazioni del sonno
in maniera maggiore che i controlli, inoltre avevano un maggior grado di disordini da iperattività e
da deficit di attenzione, nonché un comportamento maggiormente oppositivo, lo studio non ha però
chiarito se i problemi comportamentali diurni fossero direttamente correlati alla gravità dell’eczema
oppure all’impatto dell’eczema sulla qualità del sonno.
Uno studio epidemiologico tedesco pubblicato nel 2010 e condotto su 13000 bambini tra i 3 e i 17
anni, ha dimostrato una stretta correlazione tra eczema atopico e disordini da iperattività e deficit di
attenzione nei bambini con disturbi del sonno, ma non in quelli senza problemi nel sonno.
Nella sindrome delle apnee ostruttive del sonno (OSAS), i frequenti risvegli provocano attivazione
del sistema nervoso simpatico, la quale, a sua volta, altera l’omeostasi del network
neuroimmunoendocrino cutaneo, condizione capace di far precipitare condizioni patologiche
cutanee, quali ad esempio la psoriasi, in individui predisposti geneticamente, attraverso la
secrezione di neuro peptidi pro infiammatori.
In casi di narcolessia (ipersonnia di origine centrale) sono stati dimostrati alterazioni della
temperatura cutanea diurna e un maggiore DPG rispetto alla popolazione di controllo. Uno studio su
casistica limitata ha suggerito una associazione tra narcolessia e alopecia areata.
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