Transcript PV SAHTS Tlemcen 2012 COLONA

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)
sa prise en charge actuelle
Pr. Pierre Colonna
Société Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine.
9ème Congrès, Tlemcen: 10-12 mai 2012
• Introduction
• Bases du traitement
• Modalités thérapeutiques
• Traitements ciblés ?
• Conclusion
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)
sa prise en charge actuelle
• Introduction
définition et nosologie
les syndromes myéloprolifératifs
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
2
Du 19ème siècle (description par Vaquez)...
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...en passant par le 20ème siècle (nosologie)...
. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372-375.
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...au 21ème siècle : caractérisation moléculaire)
Nature Reviews Cancer 7, 673-683 (September 2007)
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World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies
(Blood 2007;110:1092–1097)
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas
2. Myeloproliferative neoplasms (MPN)
Classic myeloproliferative neoplasms
Chronic myelogenous leukemia , BCR-ABL1 positive (CML)
Polycythemia vera (PV)
Primary myelofibrosis (PMF)
Essential thrombocythemia (ET)
Nonclassic myeloproliferative neoplasm
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)
Mastocytosis
Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)
4. MDS/MPN
5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA,c PDGFRB,c
or FGFR1c
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Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs classiques
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas
2. Myeloproliferative neoplasms (MPN)
Classic MPN
Chronic myelogenous
leukemia
BCR-ABL1
positive
Polycythemia vera
négative
JAK2V617F 96%
Primary myelofibrosis
négative
JAK2V617F 65%
Essential
thrombocythemia
négative
JAK2V617F 55%
Nonclassic MPN
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)
Mastocytosis
Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)
4. MDS/MPN
5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c
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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)
sa prise en charge actuelle
• Bases du traitement
critères du diagnostic
facteurs de risque & classement à visée thérapeutique
buts et évaluation du traitement
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Critères diagnostiques (OMS 2008)
(Leukemia 2008;22:437-438)
Majeurs
1. Hémoglobine >18.5 g -16.5 g ou Ht dans le percentile 99 (âge, sexe, altitude)
ou Hb > 17-15 augmentation 2 g sans carence martiale
ou masse globulaire >25% normale
2. présence d’une mutation de JAK2 (V617F+++ ou exon 12 ou ...)
Mineurs
1. BM: prolifération des 3 lignées
2. Taux d’EPO subnormal
3. prolifération spontanée de colonies érythroïdes endogènes
1+1 ou 1+2 = Polyglobulie Vraie
Evolution de la Polyglobulie vraie
Etude ECLAP: J Clin Oncol 2005;23:2224-2232
Main outcome events during follow-up (median 2.8 years) in 1638 patients
All causes of mortality 164 (10.0)
Vascular 8.2%
Fatal thrombosis
4.1
Cardiac disease
2.6
Ischemic stroke
0.8
Pulmonary embolism
0.4
Other vascular death
0.3
Hemorrhagic death
0.4
Cancer 6.6%
Fatal cancer
3.3
Acute leukemia/myelofibrosis 1.3
Other cancers
2.0
Other cause 2.2%
Nonfatal thrombosis 169 (10.3)
Arterial 9.6%
Arterial thrombosis
5.3
Myocardial infarction
0.9
Stroke
1.4
Transient ischemic attack 2.0
Peripheral arterial thrombosis1.2
Venous 11.3%
Venous thrombosis
5.4
Deep vein thrombosis
2.3
Pulmonary embolism
0.8
Superficial thrombophlebitis 2.8
Patients with 2 or more events of different types can appear more than once
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Facteurs de risque
• Certains : Age >60 + antécédents cardio-vasculaires
• Probables : Facteurs de risque cardio-vasculaire
(HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme)
• Possibles :
Hyperleucocytose >15.000 (Blood 2007;109:2446-2452)
Rapport JAK2 mutant/JAK2 sauvage (Hematology 2010:129-134)
• Discutables (Etude ECLAP)
Hématocrite >50%
Hyperplaquettose >1.500.000
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Classement pragmatique
selon le risque vasculaire
Blood 2007;109:5104-5111
>60 ans + antécédents
de thrombose
Facteurs de risque
cardio-vasculaire
Risque
OUI
indifférent
ELEVE
NON
OUI
INTERMEDIAIRE
NON
NON
FAIBLE
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Buts et évaluation du traitement
ELN consensus JCO 2011;29:761-770
• But initial : diminuer le risque vasculaire
sans augmenter le risque de transformation
• Evaluation
Type de réponse
Réponse complète
Hte <45 sans saignée
Et plaquettes ≤400.000
ET leucocytes ≤10.000
ET rate normale en imagerie
ET pas de symptômes fonctionnels
Réponse partielle
Hte <45 sans saignée
OU au moins 3 des critères ci-dessus
Echec
Absence de réponse partielle
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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)
sa prise en charge actuelle
• Modalités thérapeutiques
traitement de fond
complications
cas particuliers
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Traitement de fond : consensus actuel
Faible risque
Risque élevé
ou compliance faible,
ou réponse partielle/nulle
Saignées (Ht -> 45%)
Aspirine (75-100 mg/j)
Traitement cytoréducteur :
Hydroxyurée +++ (15-20 mg/Kg/j)
Interféron (intolérance à HU, <40 ans,
grossesse, prurit incoercible)
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Faible risque : les saignées ne sont pas
leucémogènes comme la cytoréduction
PVSG-01 : survie médiane (causes de mortalité)
saignées seules
13.8 y (thromboses)
saignées + 32P
11.8 y (leucémie aiguë)
saignées + chlorambucil 8.9y (leucémie aiguë)
Semin Hematol 1986; 23:132-143
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Faible risque : l’aspirine améliore la
probabilité de survie sans thrombose
ECLAP N Engl J Med 2004; 350:114-124
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Risque élevé : avantages de l’Hydroxyurée
néanmoins associée à un faible risque leucémique à 10-20 ans
• ECLAP
Blood 2005 105: 2664-2670
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Seconde ligne : interféron-alpha
INF-pégylé α2a 34/37 RC
7 RC moléculaires 8-18 mois
Interféron-alpha
CI: affections thyroïdiennes,
psychiatriques
posologie : 3 M ui/jour jusqu’à Ht<45%
puis adaptation des doses
Inconvénients: coût, tolérance
immédiate et à terme
efficacité :
Interféron α2b 50% des cas (Ann
Hematol 2000;79:103-109)
Interféron pégylé (Blood 2008;112:30653042) cf. ci-contre
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Complications
Hémorragies
•rares; cutanéo-muqueuses, digestives; qd plq>1.500.000
•arrêter tout Traitement antithrombose, corriger la thrombocytose (HU)
•ac. tranexamique (Exacyl*)
Accidents thrombo-emboliques
•suivre les recommandations habituelles (Héparine BPM puis AVK)
•divergences sur la durée du traitement
•érythromélalgie : aspirine 300-500mg/j puis 100 mg/j
Prurit résistant
•antihistaminiques
•interféron
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Cas particulier : grossesse
ELN JCO 2011;29:761-770
Pregnancy Risk
• Low-risk pregnancy
• High-risk pregnancy*
Therapy
• 1. hematocrit should be kept to < 45% or midgestationspecific range, whichever is lower;
2. low-dose aspirin;
3. prophylactic dose LMW heparin after delivery until 6
weeks postpartum
• As above, plus:
1. If previous major thrombosis or severe pregnancy
complications: low molecular weight heparin throughout
pregnancy (stop aspirin if bleeding complications)
2. If platelet count > 1,500 × 109/L: consider interferon alfa
3. If previous major bleeding: avoid aspirin and consider
interferon alfa to reduce thrombocytosis
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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)
sa prise en charge actuelle
• XXIème siècle, siècle des traitements ciblés ?
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Protéines kinases : naissance de la
famille JAK et fonction du puîné
Pourquoi le nom de JAK ? 1989 Wilks recherche des CSF : il isole des
enzymes à 2 sites kinases: nommés “just another kinase”s, mais
publié sous le nom de “janus-kinase”
(AF Wilks: The Jak kinases: Not just another kinase drug discovery target
[Review Article] Stem Cell Development Biology, 2008;19:319-328)
Fonction : phosphorylation sur plusieurs voies de signalisation;
nécessaire à l’érythropoièse (embryons de souris knock-out)
Variant JAK2V617F (Janus kinase 2; 9p24) : mutation prévalente dans
les syndromes myéloprolifératifs
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Signaling pathways activated by JAK2
Blood reviews 2011;25:53-63
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Effets de JAK2 et de JAK2V617F
Weinberg, Vascular Medicine 27/04/2010
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Caractérisation actuelle des syndromes myéloprolifératifs classiques
intérêt diagnostique des mutations de JAK2
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas
2. Myeloproliferative neoplasms (MPN)
Classic MPN
Chronic myelogenous
leukemia
BCR-ABL1
positive
Polycythemia vera
négative
JAK2V617F 96%
Primary myelofibrosis
négative
JAK2V617F 65%
Essential
thrombocythemia
négative
JAK2V617F 55%
Nonclassic MPN
Chronic neutrophilic leukemia (CNL)
Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)
Mastocytosis
Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)
4. MDS/MPN
5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c
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JAK2 : intérêt pour la démarche diagnostique (bcr-abl négatif)
A. Tefferi: Am. J. Hematol. 2011;86:293–301
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Modèle moléculaire hypothétique
de transformation leucémique
Levine R L , Gilliland D G Blood 2008;112:2190-2198
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©2008 by American Society of Hematology
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Autre modèle moléculaire hypothétique
de transformation leucémique
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JAK2 : Intérêt thérapeutique dans les
syndromes myéloprolifératifs
•
•
•
•
Rationnel:
Fréquence de la mutation JAK2V617F
Autres mutations (MPL, LNK) en son absence
Mutations de JAK2, MPL & LNK induisent des syndromes
myéloprolifératifs chez la souris
La voie JAK-STAT est importante dans l’expression
cytokinique
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Anti-JAK : incertitudes sur leur
mode d’action
Fibrose médullaire & taux de JAK2V617F
net chez la souris, mais pas chez les patients
Effet ciblé et effet non ciblé:
• certains anti-JAK2 agissent aussi sur JAK1
• les anti-JAK2 « spécifiques » agissent aussi
bien sur JAK2V617F que sur JAK2 sauvage
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Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la
myélofibrose primitive
 2008 phases I, Phase III publiés en 2011, Agrément FDA 26/11/2011
 Phase III publiés en 2012 (NEJM 01/03/2012) : COMFORT-1 & 2
(COntrolled MyeloFibrosis Study with Oral JAK2 inhibitor Treatment),
environ 1/3 de MF post-polycythémie vraie, dose 15mgx2/jour
 Résultats
• Effets positifs : sur les SG et le volume de la rate
• Effets nuls : sur la fibrose et l’anomalie moléculaire
• Effets indésirables : anémie & thrombopénie
• Pas d’effet sur la survie par rapport au meilleur traitement disponible
(best available treatment)
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Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la
polyglobulie vraie
 Phases I/II :
molécule
Nb de pts
CEP-701
39(PV27)
INCB018424
73 (34PV)
Résultats
rate 15/18
saignées 3/5
RC 45%
RP 52%
effets secondaires
tox digestive,
thromboses 5cas
pas de grade 4
6 arrêts (3 EI)
 Phase III en cours pour PV HU résistance/intolérance :
(ruxolitinib vs. best available treatment)
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Les anti-JAK2 : conclusion provisoire
1. Amélioration des SG et de la splénomégalie
2. Amélioration de l’hémogramme et diminution des
saignées
3. Pas d’amélioration de la fibrose ni de réduction de JAK2
muté
4. Amélioration clinique en présence ou non de JAK2V617F
5. Effets secondaires habituels : anémie, thrombopénie,
troubles digestifs
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Bibiographie succinte
G. Finazzi, T. Barbui. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109:5104-5111
J.J.Kiladjian. Syndrome myéloprolifératifs Philadelphie-négatifs. Hématologie 2007;13(spécial 1):
55-58
A. Tefferi ,W. Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential
Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-582.
A. Tefferi. JAK inhibitors formyeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood
2012;119:2721-2730
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