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Curso de Preparación para
Exámenes de Postgrado
Anemias, leucemias y linfomas
Alejandro Román González
Medicina Interna
U de A
Anemia
• Disminución en el nivel del Hb desde un nivel
basal del paciente
• Problemas:
• Desconocemos el nivel basal de Hb del
paciente.
• Nivel de Hb “normal” puede tener anemia
• Ej: EPOC con Hb usual de 18 quien ahora tiene
Hb de 12.
Anemia
•
•
•
•
Hb <13.5 en hombres
Hb <12 en mujeres
Valores en africo-americanos son más bajos
Fumadores y altas alturas tienen valores más
altos
Depende de la localización
geográfica!!
Epidemiología
• 90% de los problemas hematológicos tienen
anemia
• 90% de las anemias son microciticas
Clasificación
Morfológico
• Microcitica
• Normocitia
• Macrocitica
Dinámico
• Regenerativa
• Arregenerativa
Hallazgos sugestivos
Presentaciones agudas
Causa
Laboratorio
Palidez aguda,
palpitaciones, síntomas
crónicos gastrointestinales
Sangrado oculto
Trombocitosis, neutrofilia,
caída en Hb, reticulocitosis
(tiempo dependiente)
Agudamente enfermo,
ictericia. Esplenomegalia a
veces
Hemolisis extravascular
Hiperbili indirectta.
Coombs. , anemia
normocitica
Palidez, purpura, dolor de
garganta, esplenomegalia
Leucemias
Blastos
Cansancio, malestar
general, disnea
Anemia
Presentación
Causa/mecanismo
Laboratorio
Pica, koiloniquia, disfagia,
sangrado
Anemia por deficiencia de
hierro
Hipocromia, microcitosis,
VSG baja
Esteatorrea, alergia,
anemia por déficit de
hierro con rta a hierro IV
Mala-absorción.
Enfermedad celiaca
Anemia microcitica
Dieta irregular, pobre en
carne, mala higiene dental,
pobreza
Dieta deficiente en hierro
Anemia microcitica
Anciano, ictericia, glositis,
cambios neurológicos
Deficiencia de vitamina
B12
Anemia macrocitica,
macrocitos ovales,
pancitopenia, B12 bajo,
poli-segmentación de
neutrófilos
Embarazos múltiples,
alcoholismo, glositis, no
alteración neurológica
Deficiencia de folatos, a
veces asociación con
ferropenia
Mixto de anemia macro y
micro
Anciano, vive solo con
hallazgos a los previos 2
Anemia combinada :
ferropenia, déficit de B12 y
fólico
Ver arriba
Presentación
Causa/mecanismo
Laboratorio
Joven, ictericia, palidez,
esplenomegalia, cálculos
biliares, historia familiar
Hemolisis extravascular
crónica por defectos de
membrana (ej
esferocitosis)
hiperbili no conjugada.
Coombs negativo.
Enfermos crónicos (ej AR)
Anemia por enf crónica
Test propios de la
enfermedad, VSG alta
Palidez, prurito, HTA
Falla renal crónica,
deficiencia de EPO
Enfermedad renal crónica
Palidez, dolor óseo,
oliguria, falla renal
Mieloma múltiple
Anemia normocitica,
aumento en la VSG
Esplenomegalia gigante,
palidez, purpura
Leucemia mieloide crónica, Blastos
mielofibrosis
Dolor óseo severo, palidez,
perdida de peso, neoplasia
de base
Metástasis ósea
Leuco-eritroblastico
ADE (RDW)
• Índice de anisocitosis
• Normal <14%
• Anemia por deficiencia de hierro usualmente
tiene RDW elevado (menos en casos severos)
• Talasemia el RDW es normal
• Test no específico ni sensible para la etiología
de la enfermedad
• Sensible para decir que “algo anda mal”
Aproximación diagnostica a las
anemias
•
•
•
•
•
•
•
Hb
VCM
Recuento de glóbulos rojos
ADE
Recuento de reticulocitos
Extendido de sangre periférica
Interprete todos los valores juntos
Recuento de reticulocitos
• Reportado en porcentajes
• Debe corregirse para el valor del hematocrito y
el grado de anemia (IPR)
• IPR=
• Reticulocitos(%) x (HCT ÷ 45) x (1 ÷ tiempo
maduración)
• Tiempo de maduración
Anemia microciticas
•
•
•
•
Anemia por deficiencia de hierro
Anemia de enfermedad crónica
Talasemia
Anemia sideroblastica
Anemias normociticas
Anemia macrociticas
Anemia microcitica
Anemia por deficiencia de hierro
• Causa más común de anemia en el mundo
• Causa es variable dependiendo de la edad
• En adultos casi siempre implica pérdida de
sangre
• A veces hay factores múltiples
• Absorción de hierro debe ser > 1 mg/día
• Inhibidores de la absorción
Inhibidores de la absorción de hierro
•
•
•
•
•
•
Antiácidos
Secreción pancreática excesiva
Fitatos (espinaca)
Tanatos (te, pan)
Cereales
Fármacos
Diagnóstico
•
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•
•
•
Ferritina baja: marcador más sensible
Aumento en la transferrina
Saturación de transferrina <15%
Hierro sérico bajo
VSG baja
Gold estándar: biopsia de médula ósea
Anemia por deficiencia de hierro
• Aumento en requerimientos
– Crecimiento (infancia-adolescencia)
• Menstruación
– Historia menstrual es poco predicitiva
– Uso de ACOS disminuye pérdida de hierro
– Uso de DIU aumenta pérdida (excepto Mirena)
– Pérdida promedio 30 cc de sangre
– 85 cc en el 10% y >118 cc en el 5%
 Embarazo
Aumento en las pérdidas
• Pérdidas gastrointestinales
• Sangrado oculto:
– Anemia por deficiencia de hierro con posible
causa gastrointestinal. Usualmente sangre oculta
positiva
• Sangrado oscuro:
– Sangrado gastrointestinal con endoscopia
normal/colonoscopia normal
Disminución en la absorción
•
•
•
•
Enfermedad celiaca
H pylori
Gastritis atrófica autoinmune
IRIDA (iron refractory IDA)
Anemia deficiencia de hierro
• Hombres adultos: siempre descarte TGI
• En términos generales se inicia con
colonoscopia y luego endoscopia
• Mujeres pos-menopáusicas se estudia como
hombre
• Mujeres pre-menopáusicas: historia
ginecológica detalladas
Tratamiento
• Tratar la causa
• Hierro oral
– Adherencia?
– Efectos GI: constipación, náusea, epigastralgia,
distensión, gases, diarrea, pérdida del apetito
– Tomar con estomago vacio
– Si no tolera, con estomago lleno
– Ácido ascórbico aumenta la absorción
Hierro venoso
•
•
•
•
Intolerancia al hierro oral
Mala-absorción de hierro
Pérdidas exageradas
Anemia enfermedad renal para uso con EPO
Anemia por enfermedad crónica
•
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•
•
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•
Cualquier enfermedad o inflamación crónica
> 6-8 semanas de duración
Bloqueo en la incorporación de hierro
Microcitosis o normocitosis
Hb usualmente nunca <9
ADE normal o mínimamente elevado
Formación de roleaux
Anemia por enfermedad crónica
• Hierro sérico disminuido
• Transferrina normal o disminuida (RFA
negativo)
• % de saturación disminuido
• Ferritina normal o disminuida
• Aumento en VSG y RFA
Talasemias
•
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•
•
•
•
Defecto cuantitativo en la síntesis de globina
Microcitosis
ADE normal
Poiquilocitos
Beta: Electroforesis de Hb anormal.
Alfa talasemia: electroforesis de Hb son
normales. Requiere PCR.
• Menor: casi siempre asintomática
• Mayor: paciente severamente enfermo
• Intermedia Hb 9-10
Anemia macrocitica
• Eritropoyesis megaloblastica por defectos en la
síntesis del DNA
• Desordenes en elementos lipidicos de la
membrana del eritrocito
• Eritropoyesis hiperestimulada con alteraciones en
la maduración
• Reticulocitosis
• Mielodisplasia
• Aglutinación
• Fármacos
Megaloblastosis
• Deficiencia de vitamina B12
– Anemia perniciosa
– Gastrectomía
– Enfermedad de Crohn
• Deficiencia de acido fólico
– Embarazo
– Alcoholismo
– Fármacos
Desordenes membrana lípidos
• Enfermedad hepática crónica
• Alcoholismo
• Hipotiroidismo
Otras
• Alteración en maduración: aplasia medular
• Reticulocitosis
Aproximación a la causa
• VCM >128: autoaglutinación
• >120: Autoaglutinación y megaloblastosis
• VCM 108-118: autoaglutinación,
megaloblastosis, enfermedad hepática,
alcoholismo, hipotiroidismo
• VCM<108: todas las anteriores, reticulocitosis,
aplasia
Megaloblastosis
• Puede tener pancitopenia
• Ovalocitos, eritrocitos segmentados, en gota,
punteado basofilo y formación de Roleaux
• Trombocitopenia, neutropenia
• Neutrófilos polisegmentados
• Eritropoyesis ineficaz o hemolisis
intramedular: niveles muy elevados de DHL
(2000)
Anemia normocitica
•
•
•
•
•
•
Descartar todas las causas
Endocrinas
Post-hemorrágicas
Anemia renal
Anemias combinadas
Hemolíticas
Laboratorio básico para un paciente
anémico
•
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•
•
•
•
•
•
•
Hemoleucograma
Extendido de sangre
Reticulocitos
Ferritina
B12-acido fólico
TSH
Perfil hepático
VSG
Cr y BUN
Anemias hemolíticas
• Primarias
• Secundarias
• Intravascular
• Extravascular
• No autoinmune
• Autoimune
• Fría
• Caliente
Anemia hemolítica
Anemia hemolítica autoinmune
• Ddisminución de la vida media + aumento de la
destrucción de los eritrocitos
• Mediadas por anticuerpo con o sin activación del
complemento
• Depuración acelerada por el hígado y el bazo de
los eritrocitos
• IgG (1,3), IgM e IgA  Calientes o fríos
• Antígenos Glicoproteinas y Rh, Polisacáridos
Lewis o ABH
•
•
•
•
•
•
•
Anemia hemolítica adquirida más común (< Malaria)
1-3/100.000/año
En todas las edades
Un poco más frecuente en mujeres
Cursos agudos o crónicos con reactivaciones
80% de las AHAI son por Acs Calientes
10 -20% Enfermedad de Aglutininas frías
• Acs Calientes 1:100.000
• Acs Fríos 1:1.000.000
– Edad pico 60 años
Causas - Calientes
• Idiopáticas (50%)
• Asociadas a
– LES (10%), AR, Escleroderma, Dermatomiositis, Colitis
Ulcerativa, tiroiditis
– Sarcoidosis
– Infecciones virales  VEB, VIH
– Leucemia linfocítica crónica (11%)
– Linfoma no Hodking (3%)
– Ca Ovario
– Medicamentos  Cefalosporinas, AINES, Quinina,
Penicilina, Fludarabina
• Bifásica – Hemolisina de Donath – Landteiner 
Lues Mycoplasma
Causas - Frías
• Idiopáticas
• Asociadas a
–
–
–
–
–
–
–
–
Macroglobulinemia de Waldenström
Infecciones virales  VEB, Mycoplasma pneumoniae
Infecciones bacterianas  Listeria monocytogenes
Leucemia linfoide crónica
Linfoma linfocítico bien diferenciado
Linfoma B de bajo grado
Linfoma Linfoplasmocitario
Adenocarcinomas
Clínica
• Anemia  Disnea, Palidez, Astenia Fatiga,
Ictericia, orina hiperpigmentada
• Acrocianosis
• Odinofagia con comidas frías
• Petequias, hematomas, sangrados por
mucosas
Diagnóstico
• HLG  Anemia, macrocitosis (Trombocitopenia)
• Reticulocitosis
• ESP  Policromatofilia, Anisocitosis, esferocitos.
Aglutinación de Eritrocitos
• Hiperbilirrubinamia Indirecta
• AST y LDH  aumentada
• Haptoglobina  disminuida (S 95%)
• Hemoglobinuria  Intravasculares
COOMBS DIRECTO +
Coombs
Directo
• Sanos 1:1000 – 1 -36.000  Coombs +
– RR Ca 2.14 y Ca Hematológico 8.3
• Fraccionado
– IgG, IgM, IgA, C-3
Indirecto
• Rastreo de anticuerpos irregulares
• Anticuerpo fríos
• Permite Titular
TRATAMIENTO
Primea línea
• Esteroides
• Prednisolona o Metilprednisolona
• Dosis  1 mg/kg/día
– Hb > 10
– Hto 30%
• 3 semanas
• Iniciar desmonte
– 3 a 4 meses con dosis 5 mg/día  STOP
• Segunda línea
Esteroides
• 80% respuesta parcial o completa con Hb 9 a 10
g/dl
• Usualmente requieren dosis de mantenimiento
• 40 – 50 % < 15 mg/día
• 15 a 20% > 15 mg/día
• Cura < 20%
Antes de iniciar un medicamentos de segunda línea
replantear el diagnóstico ¿Idiopática?
Segunda línea
• 3 tipos de pacientes
1. Refractarios o dosis de esteroides necesarias >
15mg/día
2. Requerimientos entre 15 mg/día y 0.1 mg/kg/día
3. Requerimientos < 0.1 mg/kg/día
• 1 y 2 Pasar a segunda línea
• 3 Continuar con esteroides
RITUXIMAB ó ESPLENECTOMÍA
Esplenectomía
• En todos los que no tengan contraindicaciones
• Respuesta parcial o completa en 2/3 a corto plazo
• Una proporción importante permanecen en remisión
• Las recurrencias mejoran con dosis bajas de esteroides
• Riesgo de infecciones, TEP o Hipertensión pulmonar
• Cura +/- 20%
Rituximab (Off-label)
•
•
•
•
Ac anti CD20
Dosis 375 mg/m2 en los días 1, 8, 15 y 22
Repetir c/ 1 a 3años
Respuesta parcial o completa +/- 82% (50/50)
• Riesgos: Infecciones, Leucoencefalopatía
multifocal
Otros
• Inmunoglobulina
• Danazol  respuesta en un 60 a 70%
• Azatioprina o Ciclofosfamida Respuesta < 1/3
• Micofenolato y Ciclosporina  pocos
estudios, pero buena respuesta
Tercera línea
• Recurrencia post Esplenectomía
– Rituximab
– Esteroides
• En tratamiento con Rituximab
– < 1 año  Esplenectomía
– > 1 año  Nueva dosis de Rituximab
• Dosis altas de ciclofosfamida (50 mg/kg/día x 4
días)
Ac Fríos
• Esteroides y esplenectomía Inútiles
• Evitar la exposición al frío
• Clorambucil
• Rituximab
– Eculizumab
– Bortezomib
Anemia en la enfermedad renal crónica
• Anemia normocitica o microcitica hipoproliferativa
• Secundaria a la deficiencia de eritropoyetina
• Debe reponerse los niveles de hierro antes del
inicio de la terapia con EPO
Metas en anemia renal en HD
•
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•
•
•
•
•
Hb 10-12
EPO dosis 50-300 u/kg en tres dosis semanales
Usualmente 100 u/kg
Dosis variable
Ferritina
Saturación de transferrina >20%
Ferritina >200 mg/dl
Hierro sucrosa en el tto de la anemia
renal
•
•
•
•
•
Venofer ampollas 20 mg/ml (5 ml)
Diluido en salino
Pasar lento (>15 minutos)
Menos riesgo de alergia
100 mg IV cada hemodiálisis hasta 1000 mg en
pacientes con deficiencia de hierro (ferritina
<200 y sat de transferrina <20%)
Casos clínicos anemias
• Señor de 51 años de edad, AP de DM2 e HTA
desde hace 7 años
• Hemograma:
• Leucocitos 6300 N 61.4% L 24.8% resto normal
• Hb 7.7 VCM 22.6 MCH 29.2
• Plaquetas 211000
Leucemias
Leucemias agudas
• Proliferación clonal de progenitorores
hematológicos
• Aumento de blastos en sangre periférica
• Disminución de Hb, plaquetas y neutrófilos
• Leucemia mieloide aguda
• Leucemia linfoide aguda
Factores de riesgo
• Radiación
• Quimioterapia (agentes alquilantes,
inhibidores de la topoisomerasa II)
• Benzeno
• Tabaquismo
• Síndrome mielodisplasicos
• Síndromes mieloproliferativos
• Anemia aplasia
Factores de riesgo
•
•
•
•
•
•
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Síndrome de Down
Síndrome de Klineferter
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom
Ataxia telangiectasia
Manifestaciones clínicas
• Citopenias
– Fatiga (anemia)
– Infección (neutropenia)
– Sangrado (trombocitopenia)
Evaluación diagnóstica
• Extendido de sangre: anemia,
trombocitopenia
• HLG 50% pacientes con leucocitosis
• 50% hemoleucograma normal
• Blastos circulantes
• Bastones de Auer (LMC)
• Citogenética
• Citometría de flujo
Evaluación diagnóstica
•
•
•
•
•
•
•
•
Médula ósea:
Hipercelular con blastos >20%
Citogenética
Citometría de flujo
Anomalías citogenéticas especificas son dx
Estudios de coagulación para descartar CID
PL en LLA
PL en LMC con síntomas
Leucemia mieloide aguda
• 12000 casos por año
• Edad media 65 años
• >80% de los casos de leucemias en adultos
agudas
Clínica adicional
•
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•
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•
Leucostasis (blastos >50000)
Ocluye la microcirculación
Hipoxemia local y hemorragia
Cefalea, visión borrosa
ICT/ECV
Disnea, hipoxia
Retinopatía por hiperviscosidad
Leucemia linfoblastica aguda
•
•
•
•
4000 casos por año
Edad media 10 años
2do pico en la vejez
Presentación como leucemia aguda (>20%
blastos)
• Linfoma linfoblastico (masa y menos de 20%
de blastos)
• Morfología sin gránulos
Citogenética
•
•
•
•
•
Cromosoma filadelfia t (9:22) 25%
Clasificación:
-Precursor de células B (75%)
-Precursor de células T (20%)
Linfoma Burkitt (5%)
Clínica
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•
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•
Dolor óseo
Linfadenopatia
Hepato-esplenomegalia
Compromiso en SNC (neuropatías craneales,
nausea, vomito, cefalea)
• Masa mediastinal anterior
• Síndrome lisis tumoral
Leucemia mieloide crónica
•
•
•
•
•
•
•
Neoplasia mieloproliferativa
Asociada con el cromosoma Filadelfia
Traslocación 9:22
Genera una proteína de fusión
BCR-ABL
4300 casos
50 años
Clínica
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•
•
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•
•
Asintomática (laboratorio)
Fatiga, anorexia, perdida de peso, diaforesis
Petequias y sangrado
Esplenomegalia
Artritis gotosa
Dolor óseo
Leucostasis: (cefalea, priapismo, déficit
neurológicos)
Laboratorios
•
•
•
•
•
•
•
•
Leucocitosis >100.000 (70%)
Anemia normo-normo
Trombocitosis (30%)
Fosfatasa alcalina es baja
Vitamina b12 elevada
Extendido formas mieloides
BMO: hipercelularidad
Cromosoma Filadelfia en el 95%
Fases
• Fase crónica
– menos del 10% de blastos. (a fase aguda en 5
años) (asintomática)
• Fase acelerada
– 10 a 19% de blastos
• Fase blástica
– 20% o más son blastos
– Crisis blastica: fiebre, adinamia, esplenomegalia
Tratamiento
•
•
•
•
•
Inhibidores de la tirosina kinasa
Trasplante de médula ósea
Hidroxiurea
Busulfan
Hidroxiurea
Inhibidores de la tirosina kinasa
•
•
•
•
•
•
Imatinib
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
Efectos adversos:
Nausea, diarrea, dolor muscular, citopenias,
disminución fosforo, falla cardíaca
Leucemia linfoide crónica
• Acumulación monoclonal de linfocitos B
maduros incompetentes
• 10000 casos anuales
• Edad media 65 años
• Leucemia de adultos más común
• No asociación con radiación, químico o drogas
Manifestaciones clínicas
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuentemente asintomática
Linfocitosis
10-20% fatiga
Síntomas B
Adenopatía 80%
Hepatoesplenomegalia 50%
Anemia hemolítica autoinmune
Trombocitopenia
Manifestaciones clínicas
•
•
•
•
Aumento de infecciones
Falla medula ósea
Gammapatía monoclonal en el 5%
Transformación a linfoma agresivo en el 5%
Evaluación diagnostica
•
•
•
•
Linfocitos en sangre periférica (5000)
Clonalidad en citometria de flujo
Medula ósea (infiltración linfocitica)
Tratamiento paliativo
Linfomas
generalidades
• Desorden de linfocitos residentes en tejidos
linfoides
• Hodgkin se distingue del no Hodgkin por
células de Reed-Sternberg
• Síntomas B ( no en todos)
Linfoma Hodgkin
• Descrito en 1832 por Thomas Hodking
• 7 pacientes con esplenomegalia y adenopatías
• 1865. Dr Samuel Wilks describe síntomas B
asociados a linfoma
• 1878: Células gigantes patognomónicas
• 1898-1902: Carls Sternberg y Dorothy Reed
contribuyen a la definición microscópica
Generalidades
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•
•
•
•
•
•
Enfermedad rara
Linfoma de células B
Incidencia anual de 2-3 casos por 100.000
Dos picos: tercera década y luego de los 50 años
Mas hombres que mujeres
Jóvenes: tipo nodular esclerosante
EBV esta involucrado en el proceso de
transformación
• Historia familiar
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias
crónica
• Se desarrolla en un grupo de nódulos
linfáticos y se disemina linfaticamente y luego
vía hematológica
• En términos generales es de buen pronostico,
potencialmente curable
Sitios de compromiso
Clínica
•
•
•
•
•
•
Fiebre
Sudoración nocturna
Perdida de peso
Fiebre de Pel-Ebstein
Prurito, fatiga, dolor luego de alcohol
Adenopatía
Adenopatías
Diagnostico
•
•
•
•
•
Biopsia escisional del ganglio
Biopsia y aspirado de médula ósea
TAC cuello, tórax, abdomen y pelvis
Laboratorio completo
18 FDG PET scan
Clasificación de Ann Arbor
Clasificación de Cotswolds
Clasificación de Cotswolds
Pronostico
Problemas
• Prevenir toxicidad a largo plazo
Linfomas no Hodgkin
•
•
•
•
66000 casos por año
Edad 65 años
85% con de origen en células B
Asociaciones
– HIV
– Sjogren
– AR
– LES
– Infecciones (EBV-HTLV-H pylori)
Tratamiento
•
•
•
•
Depende del tipo histológico
Indolentes vs agresivos
Agresivos
Burkitt