NEOPLASIA

Dyah Fauziah, dr, SpPA

1. Definisi

 “New growth”  Willis: massa jaringan yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan normal dan tumbuh terus meskipun stimulus yang menimbulkannya telah hilang.

 Dasar pertumbuhan neoplasma: hilangnya kontrol pertumbuhan normal.

     Sifat neoplasma:    Parasit Autonomi (tdk bisa dikendalikan, tapi punya kendali sendiri) Clonal: seluruh populasi sel dalam tumor berasal dari sel tunggal (single cell) yang telah mengalami perubahan genetik.

Istilah neoplasma dalam medis sering disebut juga sebagai

tumor

.

Tumor (arti sebenarnya): semua tonjolan abnormal pada tubuh. Pada awalnya istilah tumor ini diterapkan pada pembengkakan (swelling) akibat inflammasi.

“Kanker” (cancer)   terminologi umum untuk semua

tumor ganas

.

diambil dari bahasa Latin: kepiting (crab).

Ilmu yang mempelajari neoplasma disebut

onkologi

.

Kanker – “crab” / kepiting

2. Tata Nama & Klasifikasi

 Berdasarkan perilaku klinis, neoplasma dibagi: 

Jinak

(

benign

) 

Ganas

(

malignant

)  Neoplasma (jinak / ganas) mempunyai 2 komponen dasar: 

Parenkim

: sel tumor/neoplastik yang proliferatif, yang menentukan perilaku biologis tumor.



Stroma

: jaringan pendukung parenkim, tidak bersifat neoplastik, terdiri dari jaringan ikat & pembuluh darah  Penamaan neoplasma --- berdasarkan komponen

parenkim

nya.

Komponen Dasar Tumor ( Parenkim & stroma)

 Klasifikasi berdasarkan :  Sifat Biologik  ditentukan oleh parenkim  Jinak: lambat,

berkapsul

, tidak infiltratif, anak sebar (-)  Ganas: cepat, infiltratif, anak sebar (+) -- kematian.

 Intermediate: jinak tetapi destruktif / ganas tetapi metastase lambat.

 Klasifikasi lain: 

Simple neoplasma

 Terdiri dari

satu tipe sel

 Contoh: fibroma, fibrosarcoma, adenoma, adenocarcinoma, squamous cell carcinoma.



Mixed neoplasma (neoplasma campur)

 Terdiri dari

> 1 tipe sel

yang berasal dari

1 germ cell layer

 Contoh:   jinak:

Benign mixed tumor

mamma. dari kelenjar liur,

fibroadenoma

Ganas:

Wilms’ tumor (nefroblastoma)

.



Compound neoplasma (neoplasma gabungan)

 Terdiri dari

> 1 tipe sel

yang berasal dari

> 1 germ layer

 Contoh:

Teratoma

.

Tata nama tumor jinak

 Secara umum dengan menambah akhiran “

oma

” pada sel asal tumor.

 Mesenkimal tumor:  Fibrosit ---------------------- Fibroma Lipid -------------------------- Lipoma Osteosit --------------------- Osteoma Chondrosit ----------------- Chondroma Otot polos ------------------ Leiomyoma Otot bergaris -------------- Rhabdomyoma pembuluh darah ---------- Hemangioma, dst.

 Epitelial tumor --- tata nama lebih kompleks  Berdasarkan sel asal  Adrenocortical adenoma, bronchial adenoma  Arsitektur mikroskopis   Adenoma ginjal Papilloma: squamous cell papilloma, transisional cell papilloma  Bentuk makroskopis  Papilloma: membentuk tonjolan seperti jari pada epitel permukaan    Cystadenoma: membentuk massa kistik Papillary cystadenoma: membentuk papil & menonjol dalam kista Polyp: membentuk tonjolan diatas permukaan mukosa dan menonjol ke dalam lumen (lambung/usus)  Pengecualian:  neoplasma jinak sel epitel plasenta disebut

Mola Hidatidosa

A)-Adenoma thyroid B)-Polyp colon

A)-cystadenoma ovarii, unilokulare B)-cystadenoma ovarii, multilokulare

A)-cystadenoma ovarii B)-papillary cystadenoma ovarii

Tata nama tumor ganas

 Tumor ganas

mesenkimal

: akhiran “

sarcoma

”  Fibrosit ---------------------- Fibrosarcoma Lipid -------------------------- Liposarcoma Osteosit --------------------- Osteosarcoma Chondrosit ----------------- Chondrosarcoma Otot polos ------------------ Leiomyosarcoma Otot bergaris -------------- Rhabdomyosarcoma pembuluh darah ---------- Angiosarcoma, dst.

 Pengecualian:

limfoma

ganas jaringan limfoid (= limfo sarcoma): tumor

 Tumor ganas

epitelial

; akhiran “

carcinoma

”  Contoh:  Adenoma --- adenocarcinoma  Squamous cell papilloma --- squamous cell carcinoma  Cystadenoma --- cystadenocarcinoma  Pengecualian: 

Hepatoma

= hepatocellular carcinoma 

Basalioma

= basal cell carcinoma 

seminoma

= carcinoma dari testicular epithelium 

Choriocarcinoma

= neoplasma ganas dari epitel plasenta (bentuk ganas dari Mola Hidatidosa) 

Melanoma

= tumor ganas sel melanosit (jinak: nevus)

A)-papillary cystadenoma ovarii B)-papillary cystadeno carcinoma ovarii

3. Karakteristik Neoplasma Jinak & Ganas

 Neoplasma dapat dibedakan menjadi jinak / ganas,

berdasarkan

:  Differensiasi & anaplasia  Kecepatan pertumbuhan (rate of growth)  Invasi lokal (local invasion)  Metastasis (anak sebar)

3.1 Differensiasi & anaplasia

 Differensiasi: derajat kemiripan sel neoplastik (sel parenkim tumor) dengan sel normal. Makin mirip – makin baik differensiasinya.

 Well differentiated  Moderately differentiated  Poorly differentiated  undifferentiated  Semua tumor jinak --- tersusun dari sel neoplastik yang mirip dengan sel normal (well differentiated)  Tumor ganas bisa: well differentiated s.d undifferentiated.



Anaplasia

--- menunjukkan pertumbuhan ke arah tingkatan lebih rendah atau hilangnya differensiasi struktural & fungsional suatu sel normal.

 Anaplasia --- hallmark of malignant transformation (

petanda tumor ganas

).

 Ciri-ciri morfologik sel anaplastik 

Pleomorfik

: ukuran & bentuk bervariasi (variation in size & shape). Sel bisa berukuran >> besar atau << kecil.



Morfologi inti sel tidak normal

   Inti sel

hiperkromatik

(karena DNA >>) Rasio inti : sitoplasma (

N/C ratio

) (hampr 1:1) (normalnya N/C ratio 1:4 atau 1:6) Butiran

kromatin kasar



Nukleoli (anak inti) nyata / prominent



Mitosis

: jumlah > & didapatkan

mitosis atipik

.

 Hilangnya polaritas: gangguan orientasi susunan sel dalam jaringan.

Sel anaplastik:



DYSPLASIA

 Artinya: disordered growth.

 Terutama pada sel epitelial, ditandai oleh hilangnya uniformitas individual sel & hilangnya orientasi arsitektur normal sel dalam jaringan.

 Morfologi:  Pleomorfisme (+) ( ukuran + bentuk bervariasi )  Inti hiperkromatik (+) ( DNA >>> )  Mitosis meningkat ( jumlah > + didapatkan mitosis atipik )  Derajat dysplasia  Displasia ringan (mild dysplasia)  Displasia sedang (moderate dysplasia)  Displasia berat (severe dysplasia) = Carsinoma insitu.

Dysplasia cervix

3.2 Kecepatan pertumbuhan (rate of growth)

 Secara umum:  Kebanyakan tumor jinak: tumbuh lambat.

tergantung hormon & supply darah contoh: leiomyoma uterus akan tumbuh cepat jika estrogen >> (kehamilan)  Kebanyakan tumor ganas: tumbuh cepat.

 Secara umum, kecepatan pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat differensiasinya – kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat daripada tumor jinak.

3.3 Invasi lokal (local invasion)

 Tumor jinak  Tumbuh

lokal

& tidak mempunyai kemampuan untuk menginfiltrasi, menginvasi jaringan sekitarnya.



Berbatas jelas kapsul

dengan jaringan sekitar, mempunyai (simpai) ataupun

pseudocapsul

(simpai semu).



Tidak metastasis

(tidak beranak sebar)  Pengecualian: hemangioma (tumor jinak pembuluh darah) – tidak berkapsul & tumbuh seperti infiltratif dalam jaringan.

Leiomyoma uteri

 Tumor ganas:  Tumbuh

progresif

,

invasi & infiltrasi

jaringan sekitarnya.

ke  Batas tidak jelas &

tidak berkapsul

 pengecualian: tumor ganas yang tumbuhnya lambat bisa terlihat berbatas jelas pada makroskopis, namun secara mikroskopis akan terlihat pertumbuhan yang infiltratif ke jaringan sekitar.

 Beberapa kanker dapat tumbuh dari suatu lesi preinvasif, disebut sebagai

Carcinoma insitu

.

 Biasanya terjadi pada cervix, kulit, mamma.

 Ca insitu menunjukkan gambaran sel ganas tetapi tidak menginvasi membran basal (basal membrane intak).

3.4 Metastasis

 Adalah anak sebar ke jaringan yang jauh dari tumor asal.

 Merupakan

petanda keganasan yang paling kuat

diantara tanda lain:  Tumor

jinak --- tidak metastasis

 Tumor

ganas --- metasatasis

 Metastasis:  Percontinuatum – lewat rongga  Limfogen  Hematogen

 Metastasis

per continuatum

:  Lewat rongga tubuh (body cavity)  Contoh: Ca ovarium --- ke peritoneum Ca colon --- ke cavum peritoneum Ca paru --- ke cavum pleura  Metastasis secara l

imfogen

:  Terutama pada

carcinoma

 Pola penyebaran metastasis kelenjar limfe mengikuti rute normal dari lymphatic drainage.

contoh: Ca mamma - metastasis KGB axilla Ca paru – metastasis ke KGB hilus Ca nasofaring – metastasis KGB colli

 Metastases secara

hematogen

 Terutama pada

sarcoma

 Dapat juga terjadi pada carcinoma  Renal cell ca --- vena renalis  Penetrasi ke vena > arteri, karena arteri memiliki dinding > tebal – lebih tahan.

 Invasi pada vena --- sel tumor mengikuti aliran vena --- metastasis sering terjadi pada

paru & hepar

.

Hepar yang mengandung metastasis kanker

Perbandingan antara tumor jinak & ganas (contoh: leiomyoma >< leiomyosarcoma)

4. Epidemiology

 Epidemiologi kanker (study tentang pola kanker pada populasi) dapat memberikan pengetahuan tentang:  Penyebab / asal kanker  Faktor resiko terjadinya kanker  Hubungan antara lingkungan, faktor herediter, faktor kebudayaan dengan terjadinya kanker.

4.1 Insidens Kanker

4.2 Faktor geografik & lingkungan

  Faktor geografik & lingkungan merupakan salah satu faktor penting dalam terjadinya kanker.

Perbedaan geografik kanker  Ca mamma > sering di AS & Eropa daripada di Jepang diet >>> lemak   Ca lambung 7x lebih banyak di Jepang daripada di AS Ca Liver – sering di Afrika konsumsi alkohol  Ca nasofaring – sering di Cina makan ikan asap / asin

 Faktor Lingkungan Merokok --- Ca. paru Sirih --- Ca bibir / rongga mulut Kawin muda ---- Ca. cervix Makanan ikan asap/asin – Ca. Nasofaring Konsumsi alkohol --- Ca liver Diet >>lemak --- Ca. colon, Ca. mamma

4.3 Umur (age)

 Secara umum, frekuensi kanker meningkat dengan meningkatnya umur, terkait dengan akumulasi mutasi somatik & penurunan sistem imun.

 Kebanyakan kematian akibat kanker terjadi antara umur 55-75 tahun.

 Pada anak-anak dibawah usia 15 tahun -- kanker menyebabkan kematian sekitar 10% dari seluruh total kematian pada anak.

 Kanker penyebab kematian pada anak yang tersering adalah: leukemia, tumor CNS, limfoma, soft tissue sarcoma, & bone sarcoma.

4.4 Herediter

 Faktor herediter juga berperan dalam terjadinya kanker.

 Inheredited Cancer Syndromes:  Mutasi pada single gene – meningkatkan resiko terjadinya tumor  Contoh: Retinoblastoma Neurofibromatosis tipe 1& 2

 Familial Cancers:  Contoh: Ca colon, Ca mamma, Ca ovarium.

 Ciri khas: tumor terjadi pada usia > muda, tumor terjadi pada 2/ > hubungan keluarga, tumor bilateral / multiple.

 Autosomal Recessive Syndromes of Defective DNA Repair:  Contoh: Xeroderma pigmentosusm – terjadi gagngguan DNA repair – Ca kulit.

5. Karsinogenesis: Dasar Molekular Pembentukan Kanker

 Oncogen: gen yang produknya berkaitan dengan terjadinya transformasi neoplastik (genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells)  Prinsip fundamental:  Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter.

 Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal suatu single cell yang telah mengalami kerusakan genetik.

 Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan:  Pencetus pertumbuhan --- protooncogen (protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes)  Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor genes / antioncogenes  Gen pengatur apoptosis Ketiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik.

 Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes).

Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.

Skema dasar molekuler terjadinya kanker:

6. Penyebab Kanker (Carcinogen)

 3 golongan karsinogen:  Bahan kimia  Radiasi  Agen biologik  Virus  Mikroba lain.

6.1 Karsinogen Kimia

 Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk bahan kimia natural maupun synthetic.

 Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct) menyebabkan kanker.

 Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak langsung (

indirect

) --- disebut

procarcinogens

--- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (

ultimate carcinogens

) -- menyebabkan kanker  Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker.

6.2 Karsinogen Radiasi

   Sumber radiasi:    Sinar ultra-violet (matahari) Sinar X nuklir Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma, basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel:   Inaktifasi enzim, perubahan protein Induksi mutasi Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA - - kerusakan DNA --- gangguan DNA repair --- kanker.

Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi. Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia - - inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.

6.3 Karsinogen Agen Biologik

 Virus oncogenic: penyebab kanker  RNA virus  DNA virus  Virus RNA  Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan T cell leukemia / lymphoma.

mekanisme: infeksi HTLV-1--- stimulasi proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi klonal sel T.

 Virus DNA:  Human Papilloma Virus (HPV)    Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts).

Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan

ca. cervix

 Epstein-Barr Virus (EBV)  menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase, carcinoma nasofaring.

 Hepatitis B Virus (HBV)  Menyebabkan Hepatocellular carcinoma  Human Herpes Virus 8 (HHV-8)  menyebabkan Kaposi sarcoma penderita HIV  muncul pada

 Helicobacter Pylori (HP)  Bukan virus, tetapi suatu bakteri.

 Menyebabkan infeksi lambung & ulkus lambung (peptic ulcer)  Berhubungan dengan terjadi ca. lambung & limfoma lambung.

 Mekanisme:  Infeksi HP --- gatritis kronis --- gastric atrophy -- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung.

 Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B -- limfoma lambung.

7. Gambaran Klinik Neoplasia 7

.1 Efek tumor pada host

 Kanker lebih mengancam jiwa pasien daripada tumor jinak, namun baik tumor ganas maupun jinak keduanya dapat menyebabkan morbiditas & mortalitas, dikarenakan lokasinya & gangguan pada organ sekitar, efek pada aktifitas fungsional (seperti sintesis hormon), & perdarahan serta sekunder infeksi.

 Kanker juga dapat menyebabkan cachexia (adanya penurunan berat badan)

 Efek lokal  Adenoma hipofise kecil (dia.1cm) --- dapat menyebabkan kompresi & merusak kelenjar lain sekitarnya --- terjadi hypopituitary.

 Tumor hipofise --- mendesak chiasma opticum --- visus menurun  Leiomyoma pada dinding a.renalis -- menyebabkan renal ischemia--- hipertensi  Carcinoma pada common bile duct, diameter kecil --- menyebabkan obstruksi bilier  Ameloblastoma --- menyebabkan destruksi tulang  Tumor ganas: infiltratif --- nekrosis & perdarahan --- anemia & infkesi.

 Efek Metabolik  Adenoma / carcinoma dari ß cells of the islets of the pancreas --- hyperinsulinisme  Adenoma / carcinoma pada korteks adrenal - - kortikosteroid >> --- retensi Na, hipertensi, hipokalemia.

 Tumor parathyroid --- PTH >> -- parathyroidisme.

 Cancer cachexia: suatu keadaan pada penderita kanker (advance / stadium lanjut) dimana terjadi penurunan berat badan, anorexia dan anemia, akibat kelainan metabolisme.

7.2 Grading & Staging kanker

 Grading    

Derajat keganasan

tumor Dilhat secara mikroskopis, berdasarkan  Differensiasi sel  Jumlah mitosis Kriteria grading pada berbagai kanker – berbeda-beda.

Contoh: Adenocarcinoma grade I / II / III, Squamous cell ca – Broders grade I-IV.  Staging   

Stadium kanker

, penting untuk menentukan prognosis.

Berdasarkan pemeriksaan klinis & radiologis, kadang juga berdasarkan eksplorasi saat operasi.

Digambarkan dengan

TNM system



T = Tumor size (ukuran tumor)



N = Nodal metastasis (metastasis KGB regional)



M = Metastasis (anak sebar)

8.3 Diagnosis Laboratorium Kanker

8.3.1 Metode Morfologi  Sitologi  Aspiratif --- Biopsi Aspirasi Jarum Halus / Fine Needle Aspiration Biopsy  Exfoliatif --- Pap smear, sitologi cairan tubuh lainnya.

 Histopatologi  Frozen Section examination / Vries Coupe : pemeriksaan histologi cepat saat operasi – (jaringan dbekukan – dipotong – dicat – dilihat dgn mikroskop). Contoh:  untuk menentukan radikalitas operasi tumor ganas  untuk menentukan jinak / ganas saat operasi

 Imunohistokimia (immunohistochemistry)  Adalah suatu metode dimana antibodi (Ab) digunakan sebagai probe untuk mendeteksi antigen (Ag) dalam potongan jaringan  Flow cytometry  Terutama digunakan pada kasus leukemia & limfoma  Berguna untuk mengetahui DNA content (ploidy) dari sel tumor --- menentukan prognosis

8.3.2 Pemeriksaan Biokimia (biochemical assays)  Menentukan kadar enzim, hormon dan petanda tumor dalam darah.

 Tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis kanker  Berguna untuk:  Deteksi dini (menemukan kasus). Contoh: level PSA dalam darah tinggi --- curiga ca. prostat.  Menilai efektifitas terapi. Contoh: level CEA tinggi setelah operasi ca. colon --- curiga terjadi kekambuhan / metastasis.

8.3.3 Diagnosis Molekular    Penggunaan teknik molekuler di negara maju telah berkembang, untuk menentukan diagnosis tumor maupun melihat prognosis tumor (memperkirakan perilaku tumor).

Fluorescent in situ hybridization (FISH)   Dapat mendeteksi translokasi Dapat melihat amplifikasi oncogene Polymerase Chain Reaction (PCR)   Untuk membedakan sel limfosit T yang monoclonal (neoplastik) & policlonal (jinak) Dapat melihat amplifikasi oncogene

TERIMAKASIH & SELAMAT BELAJAR

Created by Dyah Fauziah,dr,SpPA November, 2007