Transcript Le Meilleur de la CROI 2013 - SFLS

le
meilleur
…de la CROI 2013
le
meilleur
…de la CROI 2013
Ce Meilleur de la CROI 2013 est dédié
à notre ami Bernard Masquelier
L'équipe de Rédaction et l'équipe AEI
le
meilleur
L’équipe de rédaction
…de la CROI 2013
Charlotte Charpentier
CHU Bichat
François Raffi
CHU Nantes
Jacques Reynes
CHU Montpellier
Bruno Hoen
Gilles Peytavin
CHU Bichat
CHU Besançon
le
meilleur
…de la CROI 2013
Ce diaporama a été réalisé sous la seule
responsabilité des rédacteurs-auteurs
et reflète le plus fidèlement possible
le contenu des présentations de la CROI 2013
(Du 3 au 6 mars 2013, Atlanta, États-Unis)
le
meilleur
Sommaire
…de la CROI 2013
I.
Epidémiologie - Immunologie
1à7
II.
Pharmacologie
III.
Virologie
18 à 28
IV.
Réservoir, éradication
29 à 47
V.
Mère-enfant
48 à 66
VI.
Traitements antirétroviraux
8 à 17
67 à 128
Essais cliniques
Pays du Sud
Nouveaux antirétroviraux
VII.
Comorbidités, toxicité
129 à 140
VIII.
Iris, infections et cancers
141 à 163
IX.
Co-infection VHB/VHC
164 à 191
X.
Prévention
192 à 198
1
le
meilleur
…de la CROI 2013
I. Epidémiologie - Immunologie
2
le
Cascade de la prise en charge
en France en 2010 (1)
meilleur
…de la CROI 2013
– Déclarations de nouvelles séroposivités (INVS)
– Données de l’assurance maladie (CNAMTS)
– Cohorte hospitalière française (FHDH – ANRS CO4)
Comparaison avec données Etats-Unis (Cohen SM, MMWR 2011,60:1618-23)
Cascade en France vs Etats-Unis
81 80
60
Etats-Unis
74
60
41
40
52
36
81 %
92 %
81 %
86 %
80 %
51 %
88 %
77 %
77 400
80
France
90 100
100
100 100
111 500
n
121 100
•
Estimation du nombre et du pourcentage des personnes VIH+ engagées
dans les différentes étapes des soins, à partir de :
149 900
•
28
20
0
Infectés VIH
Diagnostiqués
En soins
Sous ARV
(> 6 mois)
CV contrôlée
(< 50 c/ml)
Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030
3
le
Cascade de la prise en charge
en France en 2010 (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Engagement dans la prise en charge VIH
par groupe de transmission
100
Répartition des 28 800 personnes
infectées non diagnostiquées
% 97
83
89
82
78
74 76
80
68
78
75
65
69
62
63
66
60
54 52
60
56
49
52
46
43
39
40
UDIV
HSH
Femmes nationalité française
Hommes nationalité française
20
Femmes nationalité non française
Hommes nationalité non française
0
Diagnostiqués
•
•
En soins
Sous ARV
(> 6 mois)
CV contrôlée
(< 50 c/ml)
Un quart des personnes infectées par le VIH en France en 2010 n’est pas prise
en charge médicalement, dont trois quarts ne connaissent pas leur
séropositivité
Disparité selon les groupes de transmission dès le début de la cascade
Supervie V, CROI 2013, Abs. 1030
4
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…de la CROI 2013
Prévalence de transmission de la résistance
aux Etats-Unis sur la période 2007-2010
• Patients nouvellement diagnostiqués entre 2007 et 2010 dans réseau de
surveillance concernant 10 régions aux Etats-Unis (n = 18 144)
• Présence d’au moins 1 mutation de résistance dans 16,2 % des échantillons
•  significative de la résistance primaire aux INNTI
Transmission de la résistance (%)
Toutes classes ARV confondues
p = 0,06
18,0
Par classe d’ARV
9,0
8,0
p = 0,03
p = 0,29
14,0
p = 0,01
10,0
6,0
p = 0,67
4,0
6,0
p = 0,84
2,0
0,0
p = 0,08
Résistance
2007
2008
2009
2010
Toute classe
15,0
16,3
16,3
16,7
1 classe ARV
12,6
13,1
13,8
14,3
2 classes ARV
1,7
2,7
2,0
2,0
3 classes ARV
0,7
0,5
0,4
0,4
2,0
0,0
2007
2008
2009
2010
R INNTI
7,1
8,2
8,1
8,6
R INTI
6,3
7,4
6,8
6,1
R IP
4,7
4,3
4,3
4,8
Kim D, CROI 2013, Abs. 149
5
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…de la CROI 2013
•
Les ARV actifs sur le VHB protègent
de la contamination VHB (1)
Etude monocentrique observationnelle de cohorte (OLVG Amsterdam) avec
sélection des patients ayant une sérologie VHB négative (Ag HBs, Ac HBs
et Ac HBc négatifs) à l’inclusion dans la cohorte et une deuxième sérologie
disponible
Tous patients (n = 2 942)
HSH (n = 2 280)
1er prélèvement
VHB négatifs
Tous patients (n = 871) [29,6 %]
HSH (n = 590)
Infectés VHB
(n = 1 498) [50,9 %]
Vaccinés VHB
(n = 389) [13,2 %]
2ème prélèvement
VHB négatifs
Tous patients (n = 530) [60,8 %]
HSH (n = 349)
Infectés VHB
(n = 35) [4,0 %]
HSH (n = 33)
Vaccinés VHB
Tous (n = 171) [19,7 %]
HSH (n = 136)
Non testés
(n = 184) [6,3 %]
Non disponibles
(n = 135) [15,5 %]
HSH (n = 72)
Heuft M, CROI 2013, Abs. 33
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6
Les ARV actifs sur le VHB protègent
de la contamination VHB (2)
• Après un suivi médian de 7 ans, 35 séroconversions HBc chez
33 HSH, 1 homme hétérosexuel et 1 femme
Probabilité de non survenue d’une séroconversion VHB
selon l’exposition aux ARV actifs (avec ou sans TDF) chez les HSH
100
p = 0,004
80
p < 0,001
60
40
Traitement ARV actif sur VHB avec TDF
Traitement ARV actif sur VHB sans TDF
Pas de traitement ARV actif sur VHB
20
0
0
2 000
4 000
6 000
Jours
Heuft M, CROI 2013, Abs. 33
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7
Risque d’acquisition du VIH après une IST
• Réseau de surveillance des IST et du VIH en Floride
• Janvier 2000 – Décembre 2009, recensement chez les personnes
âgées de 13 à 59 ans
– De tous les cas de Chlamydia (n = 257 347), gonocoque
(n = 67 784) et syphilis (n = 3 325) chez les femmes
– De syphilis (n = 161 498) chez les hommes (73 % HSH)
– Exclusion des patients VIH connus ou avec VIH dans les 2 mois
suivant
• Recherche notification diagnostic VIH dans les 2 mois suivant IST,
jusqu’en décembre 2011
– Les femmes avec syphilis et les femmes noires > 20 ans
avec gonocoque ont un risque élevé d’infection VIH ultérieure
(0,3 à 1,6 % par année-personne)
– Les hommes avec syphilis ont un risque de contracter le VIH
de 21 % à 8 ans
Peterman T, CROI 2013, Abs. 1070
8
le
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II. Pharmacologie
9
le
Diffusions génitale et colorectale
de dolutégravir chez des sujets sains (1)
meilleur
…de la CROI 2013
• Deux études ouvertes, destinées à évaluer la diffusion de DTG dans
le tractus génital et le tissu colorectal chez 8 femmes et 12 hommes
volontaires sains recevant DTG en dose unique et doses répétées
Schéma des études
DTG 50 mg dose unique
J 2-4, 5 ou 6
DTG 50 mg qd
Femmes
J1
J5, 6 ou 7
DTG 50 mg qd
Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h
FCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h
TC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h
(2 sujets par point)
DTG 50 mg dose unique
Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h
FCV : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h
TC et TV : 3, 6, 12 ou 24 h
(2 sujets par point)
J 2-6
DTG 50 mg qd
DTG 50 mg qd
Hommes
J1
J7
J8
DTG 50 mg qd
Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18, 24 h
FS et FR : 0 et 1, 2 h ou 3, 18 h ou 6, 24 h
TR : 1, 3, 6, 12, 18 ou 24 h
(2 sujets par point)
Plasma : 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 , 24 h
FS et FR : 1, 6, 18 h
FS et FR : 3, 12, 24 h
TR : 3, 12 ou 24 h ou 1, 6 ou 18 h (2 sujets par point)
FCV : fluides cervico-vaginaux - FS : fluide séminal - FR : fluide rectal - TC : tissu cervical – TV : tissu vaginal – TR : tissu colorectal
Greener B, CROI 2013, Abs. 531
10
le
Diffusions génitale et colorectale
de dolutégravir chez des sujets sains (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Profils PK médians dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (ng/ml), le tissu
cervical et le tissu vaginal (ng/g) de DTG chez des femmes après doses répétées
10 000
Plasma
1 000
Tissu vaginal
Tissu cervical
100
Fluide cervico-vaginal
10
1
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72 Heures
Profils PK médians dans le plasma, les fluide séminal (ng/ml) et rectal (ng/écouvillon)
et le tissu rectal (ng/g) de DTG chez des hommes après doses répétées
10 000
1 000
Plasma
Fluide séminal
Tissu rectal
Fluide rectal
100
10
1
0,1
0,01
0
4
8
12 16 20 24 Heures
Greener B, CROI 2013, Abs. 531
11
le
meilleur
…de la CROI 2013
Diffusions génitale et colorectale
de dolutégravir chez des sujets sains (3)
• Conclusions
– Les concentrations plasmatiques médianes (IQR) de DTG sont
de l’ordre de celles déjà publiées c’est-à-dire en doses répétées :
• Femmes : ASC0-72h ≈ 77,8 μg.h/ml ou /g (61,6-84,5)
• Hommes : ASC0-24h ≈ 41,3 μg.h/ml ou /g (24,9-40,0)
– Les expositions dans les fluides cervico-vaginal et séminal
représentent moins de 10 % des concentrations plasmatiques
• 94 % des concentrations du tissu génital féminin et 100 % de celles du tissu
rectal masculin sont supérieures à la CI90 corrigée par la fixation protéique
(64 ng/ml)
• L’exposition de DTG dans les fluides cervico-vaginaux peut servir de marqueur
de substitution des expositions dans les tissus cervico-vaginaux (rho = 0,46 ;
p = 0,009)
– En revanche, l’exposition de DTG dans le fluide rectal n’est pas
corrélée à celle dans le tissu rectal (rho = 0,43 ; p = 0,17)
Greener B, CROI 2013, Abs. 531
12
le
meilleur
Pénétration de DTG dans le LCR
…de la CROI 2013
•
•
14 patients VIH-1 mis sous ABC/3TC + DTG 50 mg qd
Dosage DTG Plasma et LCR entre H2 et H6 post-dose à S2 et S16
Concentrations de DTG
Valeurs médianes (extrêmes)
S2 (n = 12)
S16 (n = 16)
Total (mg/ml)
2,36 (2,09-5,28)
3,21 (0,64-4,92)
Libre (ng/ml)
17,1 (10,3-24)
23,9 (3,81-32,1)
Fraction libre (%)
0,49 (0,3-0,65)
0,7 (0,5-4,30)
LCR total (ng/ml)
18,2 (4,0-23,2)
13,2 (3,7-18,3)
Rapport LCR/plasma total (%)
0,52 (0,12-0,66)
0,41 (0,3-2)
Plasma
•
•
CV < 50 c/ml
10/12
CV < 2 c/ml
11/12
Les concentrations de DTG dans le LCR sont identiques à celles de la fraction
libre plasmatique
Le passage dans le LCR de DTG est faible (0,4 % - 0,5 %) mais les
concentrations obtenues sont supérieures à la CI50 du virus sauvage = 0,2 ng/ml
Letendre S, CROI 2013, Abs. 178LB
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…de la CROI 2013
13
Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL
dans l’insuffisance hépatique terminale (1)
• Objectifs : évaluer les paramètres PK de RAL chez des patients VIH+
insuffisants hépatiques terminaux
• Méthode
– Critères d’éligibilité :
• CV < 50 c/ml sous traitement ARV depuis au moins 6 mois
• Candidat à la transplantation
• Traitement ARV : RAL 400 mg bid + (TDF/FTC ou ABC/3TC)
• Scores MELD ou Child-Pugh disponibles
• Données immuno-virologiques disponibles au screening et
3 mois après initiation par RAL
– Mesures des concentrations plasmatiques de RAL :
• A M1
• PK intensive : 0, 1, 2, 3, 5, 7 et 9 heures
• Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques et
métabolite glucuroconjugué (G-RAL)
• LC-MS/MS
– Analyse par méthode non compartimentale (WinNonline v6.0)
Barau C, CROI 2013, Abs. 528
14
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL
dans l’insuffisance hépatique terminale (2)
Caractéristiques des 10 patients :
Fonction hépatique
– 3 femmes
– 50 ans (39-63)*
Médiane (extrêmes)
Inclusion
– 58 kg (48-81)*
Score MELD
12 (5-26)
– 258 CD4/mm3 (57-604)*
Score Child-Pugh
10 (6-14)
– VHC+ (n = 8)
– Liste de greffe (n = 8)
Concentration d’albumine (g/l)
28 (21-42)
M1
11 (7-33)
27 (24-36)
* Médiane (extrêmes)
Profils PK plasmatiques (μM) médians (extrêmes) de RAL (libre et total) et G-RAL
100
10
G-RAL
RAL total
RAL libre
1
CI95 = 33 nM
0
0
2
4
6
Heures
8
10
Barau C, CROI 2013, Abs. 528
15
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai LIVERAL ANRS148 : analyse PK de RAL
dans l’insuffisance hépatique terminale (3)
Paramètres PK plasmatiques (ng/ml) de RAL (total et libre) et G-RAL (médiane, extrêmes)
RAL total
RAL libre
G-RAL
Cmin (ng/ml)
421 (36-8 148)
81 (11-1 314)
720 (82-18 440)
Cmax (ng/ml)
8 759 (889-16 203)
1 574 (176-2 638)
5 072 (606-25 378)
2,0 (1,0-7,0)
2,0 (1,0-7,0)
3,0 (2,0-7,2)
33 451 (5 163-65 972)
6 110 (903-9 863)
20 801 (4 483-163 907)
Tmax (h)
ASC0-9h (ng.h/ml)
• La fraction libre de RAL est de l’ordre de 19 % et ne semble pas
associée aux concentrations plasmatiques d’albumine
• En revanche, la concentration de bilirubine plasmatique est corrélée
à celle de G-RAL (p < 0,0001)
• Le rapport métabolique G-RAL/RAL est de l’ordre de 90 %
• Conclusion : les paramètres PK de RAL (libre et total) et G-RAL
semblent proches de ceux de patients à fonction hépatique normale
avec une importante variabilité PK interindividuelle
Barau C, CROI 2013, Abs. 528
le
meilleur
…de la CROI 2013
16
Interaction PK entre RAL et NVP
chez des patients VIH+ (1)
• Rationnel : parmi les stratégies d’épargne d’IP/r et d’INTI, RAL + NVP
est une alternative intéressante en termes d’efficacité et de tolérance
surtout en maintenance
• Objectif : évaluer l’interaction PK entre RAL et NVP chez des patients
VIH+ recevant cette association
• Méthode
– Traitement stable depuis > 3 mois : RAL (400 mg bid ou 800 mg qd)
+ NVP (200 mg bid ou 400 mg qd)
– Patients VIH+ non cirrhotiques avec une observance > 95 %
– Absence d’interactions connues
– PK complètes : 0, 1, 2, 4, 6, 12h après les dernières prises
– Mesures des concentrations plasmatiques par CLHP-UV-PDA
– Analyse PK par méthode non compartimentale
• Caractéristiques des 31 patients
– 27 hommes, IMC = 25,5 kg/m2, clairance créatinine = 84,4 ml/min,
6 VHC+, 529 CD4/mm3, CV < 20 c/ml, bid (n = 21) et qd (n = 10)
Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 536
17
le
Interaction PK entre RAL et NVP
chez des patients VIH+ (2)
meilleur
…de la CROI 2013
C12h ou C24h plasmatiques de RAL et NVP (ng/ml)
selon le schéma de prise bid (n = 21) ou qd (n = 10)
RAL
1 000
NVP
p = 0,002
10 000
285
152
7 500
100
Médiane
28
10
qd
C24h
5 000
8 020
5 250
7 228
5 969
3 890
3 957
2 500
17
•
IQR3
79
56
bid
C12h
p = 0,88
12 500
IQR1
0
bid
C12h
qd
C24h
Conclusions
̶ L’exposition plasmatique de RAL en qd est significativement plus faible
qu’en bid, 1 patient sur 10 ayant une Cmin < CI95 (15 ng/ml)
̶ Les expositions de RAL en bid et NVP en qd et bid supportent cette
stratégie d’épargne des IP/r et INTI chez des patients VIH+ en maintenance
Montrucchio C, CROI 2013, Abs. 536
18
le
meilleur
…de la CROI 2013
III. Virologie
19
le
Effet du sous-type sur la réponse immunovirologique : étude européenne multi-cohorte
meilleur
…de la CROI 2013
•
9 917 patients des cohortes CASCADE, COHERE, EuroSIDA et PENTA-EPPICC
ayant initié les ARV entre 1998 et 2008, suivis sur 12 mois
2 898 (29 %) infectés par un sous-type « Non-B » :
•
CRF01_AE (27 %) ; C (25 %) ; A (17 %) ; CRF02_AG (15 %)
HR ajusté* pour l’échec virologique
10
Risque
augmenté
1
Différences estimées dans le changement
du nombre de CD4 (mm3)
100
80
60
40
20
0
Meilleure
reconstitution
immune
B
Réf.
C
D
F
Sous-type
G
-80
-120
-160
Tous
Européens
A
B
Réf.
C
D
F
G
CRF02_AG
A
Risque
diminué
CRF01_AE
0,01
CRF02_AG
0,1
CRF01_AE
-40
Augmentation
plus faible
des CD4
Sous-type
* Ajustement sur sexe, âge CD4 et CV pré ARV, VIH résistant, sida, groupe transmission, année calendaire,
type de combinaison ARV et origine géographique
•
•
Pas de différence significative sur le risque d’échec virologique précoce selon
le sous-type
La réponse immunologique est plus hétérogène selon le sous-type
Wittkop L, CROI 2013, Abs. 572
20
le
meilleur
…de la CROI 2013
Emergence d’un nouveau virus recombinant
entre les sous-types B, CRF02_AG et G
• Identification en France d’un virus recombinant B/CRF02_AG/G
chez des homosexuels masculins
• Isolé chez plus de 3 cas non liés  description d’une nouvelle
forme circulante recombinante : CRF56_cpx
Génome entier caractérisé chez 3 patients
5’ LTR
tat
vif
gag
vpu
CRF02_AG
B
3’ LTR
rev
vpr
pol
nef
env
G
• Rapide diffusion d’une nouvelle souche au sein d’un groupe
à risque  Evolution constante de l’épidémiologie
moléculaire du VIH
Leoz M, CROI 2013, Abs. 501
21
le
Prévalence du changement de tropisme
chez les patients naïfs d’ARV
meilleur
…de la CROI 2013
• 225 patients naïfs d’ARV : 2 déterminations
de tropisme (test génotypique) espacées
en médiane de 32 mois
Proportion de virus R5 (%)
100
80
Tropisme
temps 1
Tropisme
temps 2
n (%)
R5
R5
175 (78 %)
60
FPR (%)
10-25
25-50
50-75
75-100
40
X4
X4
33 (15 %)
R5
X4
14 (6 %)
X4
R5
3 (1 %)
20
0
0
•
•
•
2
4
6
8
10 Années
Le seul facteur prédictif du changement de tropisme R5 vers X4 était un taux
de False Positive Rate (FPR) faible (p = 0,01)
Pour les patients R5 au temps 1 : pas de différence du taux de CD4
(498 vs 491/mm3), ni de la présence de variants X4 minoritaires, chez ceux
qui auront ou n’auront pas de changement de tropisme au temps 2
Conclusion : la prédiction du tropisme R5 reste valide 2 ans chez un patient
naïf d’ARV seulement si le FPR est > 50 %
Mortier V, CROI 2013, Abs. 200
22
le
Prévalence de la résistance
à DRV aux Etats-Unis : évolution 2006-2012
meilleur
…de la CROI 2013
• Analyse de la base de données d’isolats cliniques de Monogram®
(n = 78 843 séquences)
• La proportion de virus avec aucune mutation de résistance à DRV
a augmenté entre 2006 et 2012 de :
– 77,7 % à 92,8 % pour l’ensemble des virus
– 39,9 % à 55,0 % pour les virus résistants aux IP
12
Prévalence des mutations à DRV (%)
10
8
6
4
2
V11I
V32I
L33F
I47V
I50V
I54L
I54M
T74P
L76V
I84V
L89V
(p = 0,002)
(p = 0,008)
(p = 0,0008)
(p = 0,0008)
(p = 0,002)
(p = 0,002)
(p = 0,002)
(p = 0,005)
(p = 0,005)
(p = 0,0008)
(p = 0,0008)
0
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
• Diminution globale de la prévalence de la résistance phénotypique
à DRV entre 2006 (8,2 %) et 2012 (2,3 %), p = 0,002
Lathouwers E, CROI 2013, Abs. 590
23
le
Profils de résistance aux INI
aux Etats-Unis : 2009-2012
R263K
F121Y
S147G
T66A/I/K
E92Q/V
G140A/C/S
Q148H/K/R
• Génotype de l’intégrase du VIH
140
chez 1 677 patients en échec
120
d’ARV avec RAL
100
(sous-type B = 98 %)
80
• Résistance aux INI :
60
26 % des échantillons
40
• Profils majoritaires de résistance : 20
Q148H/K/R (36 %), N155H (31 %) 0
E138A/K
Mutations de résistance aux INI (n)
160
Y143C/H/R
…de la CROI 2013
N155H
meilleur
Principales mutations de résistance aux INI
Y143
N155
Q148
21 %
avec d’autres
mutations
(n = 12)
(n = 57)
79 %
Y143C/H/R
seule (n = 45)
20 %
avec d’autres
mutations
(n = 27)
(n = 135)
80 %
N155H seule
(n = 108)
35 %
avec d’autres
mutations
(n = 54)
(n = 155)
1%
Q148H/K/R
seule
(n = 2)
64 %
Q148H/K/R +
G140A/C/S
(n = 99)
Hurt C, CROI 2013, Abs. 591
24
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
K65E : un nouveau chemin de résistance
aux INTI
Analyse de 4 bases de données d’isolats cliniques (n = 23 530)
Prévalence d’une mutation au codon 65 : 2,4 %
Prévalence de mutation au codon 65
0,09
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0,00
%
%
3,5
K65E
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 Années
•
•
1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 Années
K65E détectée chez 15 patients, tous en échec d’INTI
La présence de la K65E n’était pas reliée à :
-
•
•
K65R
3,0
Une association d’INTI spécifique
Un sous-type viral
L’analyse structurale confirme le rôle de la K65E dans la résistance au TDF
Les virus K65E ont une capacité réplicative fortement réduite (5 %) expliquant
leur très faible prévalence
Fourati S, CROI 2013, Abs. 621
25
le
meilleur
…de la CROI 2013
Mutation E138A : impact du sous-type viral (1)
• Objectif : évaluer la prévalence des mutations au codon 138 de la transcriptase
inverse dans les sous-types B et C
Base de données Stanford
Base de données British Columbia
Patients naïfs d’inhibiteurs de la transcriptase inverse
Mutation
Sous-type B
(n = 17 481)
Sous-type C
(n = 6 795)
p
Sous-type B
(n = 3 320)
Sous-type C
(n = 101)
p
E138A
2,0 %
6,1 %
< 0,0001
2,30 %
5,9 %
0,033
E138G
0,2 %
0,3 %
0,22
0,09 %
1,0 %
0,12
E138K
0,1 %
0,2 %
0,095
0,03 %
1,0 %
0,06
E138Q
0,0 %
0,0 %
-
0,00 %
0,0 %
-
Patients ayant reçu des inhibiteurs de la transcriptase inverse
E138A
2,0 %
6,1 %
< 0,0001
2,5 %
5,9 %
0,0083
E138G
0,4 %
0,4 %
1
0,1 %
0,0 %
1
E138K
0,3 %
0,8 %
0,0001
0,2 %
0,9 %
0,094
E138Q
0,6 %
1,1 %
0,0001
0,1 %
0,0 %
1
• La mutation E138A est significativement plus prévalente dans le sous-type C
que dans le sous-type B dans 2 bases de données différentes
Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102
26
le
meilleur
…de la CROI 2013
Mutation E138A : impact du sous-type viral (2)
Niveau de résistance phénotypique des différents mutants
au codon 138 de la transcriptase inverse pour les sous-types B et C
RPV
CI50 (nM)
ETR
Fold change
CI50 (nM)
NVP
Fold change
CI50 (nM)
EFV
Fold change
CI50 (nM)
Fold change
Sous-type B
1,3 ± 0,2
Sauvage
0,3 + 0,1
0,3 + 0,10
2,5 + 0,9
E138A
1,5 + 0,2
x 5,6
2,9 + 0,5
x 2,2
0,2 + 0,10
x 0,8
1,3 + 0,5
x 0,5
E138G
0,7 + 0,4
x 2,5
3,2 + 0,3
x 2,5
0,4 + 0,10
x 1,3
1,2 + 0,3
x 0,2
E138K
0,8 + 0,2
x 3,0
2,8 + 0,3
x 2,2
0,1 + 0,10
x 0,4
1,2 + 0,4
x 0,5
E138Q
1,2 + 0,1
x 4,8
3,9 + 0,1
x 3,1
0,8 + 0,04
x 3,0
2,6 + 0,2
x 1,0
E138R
1,6 + 0,4
x 6,0
5,3 + 1,6
x 4,1
0,5 + 0,10
x 1,8
3,2 + 0,4
x 1,3
Sous-type C
Sauvage
2,2 + 0,7
0,7 + 0,2
0,07 + 0,01
0,5 + 0,1
E138A
7,3 + 1,4
x 3,3
1,9 + 0,4
x 2,9
0,10 + 0,02
x 1,2
0,8 + 0,1
x 1,5
E138G
6,5 + 1,9
x 3,0
1,8 + 0,5
x 2,7
0,14 + 0,01
x 1,9
0,7 + 1,3
x 1,3
E138K
11,8 + 3,6
x 5,4
3,9 + 0,7
x 5,8
0,17 + 0,02
x 2,3
2,1 + 0,4
x 3,6
E138Q
12,5 + 4,8
x 5,7
3,4 + 1,6
x 5,0
0,53 + 0,01
x 7,1
2,6 + 0,4
x 4,6
E138R
10,4 + 3,5
x 4,8
4,6 + 1,3
x 6,8
0,32 + 0,04
x 4,2
1,8 + 0,4
x 3,3
 Spectre de résistance plus élargi pour certains mutants au codon 138 dans le contexte du
sous-type C
Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102
27
le
Sélection in vitro de mutants E138A
en présence de FTC
meilleur
…de la CROI 2013
• Expériences de sélection de résistance in vitro : détection des virus mutants par
séquençage ultra-sensible
Fréquence des mutants (%)
20 nM RPV
90
K101E
K103N
V108I
E138A
E138G
E138K
E138Q
V179D
Y181C
Y188C
G190A
G190S
10 µM FTC
70
Y181C
50
60
70
M184I
60
75
10 nM RPV
+ 10 µM FTC
M184I
60
V108I
40
50
40
Y181C
45
30
30
E138A
20
20
15
10
10
0
0
0
E138A
0
3
6
Jours
9
0
6
12 18 24 30
Jours
E138A
30
0
6
12 18 24 30
Jours
• E138A (sous-type B) se développe préférentiellement aux autres variants
résistants aux INNTI sous pression de sélection du FTC in vitro
• La mutation E138A diminue la sensibilité au 3TC/FTC (Fold change : 6,0 et 4,7 ;
respectivement) ; relevance clinique inconnue
Sluis-Cremer N, CROI 2013, Abs. 102
le
meilleur
…de la CROI 2013
28
Mutation R263K : impact sur la résistance
à DTG selon le sous-type
• Mutation R263K dans l’intégrase : sélectionnée in vitro par DTG, souvent
en association avec la mutation secondaire H51Y
Analyse phénotypique des virus mutants
pour les sous-types B et CRF02_AG
pNL4-3
(Sous-type B)
p97A/G
(CRF02_AG)
DTG
Capacité réplicative
Génotype
Fold change
% du virus sauvage
Sauvage
0,92
-
H51Y
1,30
89 %
R263K
1,00
70 %
H51Y/R263K
16,00
11 %
Sauvage
1,00
-
H51Y
0,90
69 %
R263K
2,20
48 %
H51Y/R263K
3,00
7%
• Le double mutant H51Y/R263K est très délétère pour le virus,
en particulier CRF02_AG
Mesplède T, CROI 2013, Abs. 624
29
le
meilleur
…de la CROI 2013
IV. Réservoirs, éradication
30
le
Identification de nouvelles cellules
du réservoir
meilleur
…de la CROI 2013
• Le réservoir ADN VIH est principalement présent dans les
cellules CD4 latentes, et en particulier dans les sous-populations
CD4 transitoires mémoires (TTM) et centrales mémoires (TCM)
• Description de nouvelles populations cellulaires réservoirs de
l’ADN VIH :
– Cellules T mémoires de la moelle (1)
•
•
•
•
Cellules très peu différenciées à très longue demi-vie
Entretien par la prolifération homéostatique
Niveau plus élevé d’ADN VIH que dans les cellules TCM
Hébergent du virus réplicatif
– Cellules T γδ (2)
• Cellules de longue demi-vie
• Hébergent du virus réplicatif
(1) Buzon M, Abs. 44 ; (2) Soriano-Sarabia N, CROI 2013, Abs. 46
31
le
meilleur
…de la CROI 2013
Induire l’activation des cellules latentes :
un défi
• Rationnel : les stratégies d’éradication du réservoir viral passent
par la réactivation des cellules latentes entraînant l’induction
de la transcription de l’ARN VIH
• Méthode :
– Réactivation de cellules latentes issues de 3 patients VIH+ avec CV
plasmatique indétectable
– Traitement ex vivo des cellules par vorinostat (0,5 μM) pendant 7 j
• Résultats : les fractions de virus réactivés pour les cellules
circulantes de chacun des 3 patients étaient : 1,3 %, 0,4 %, 0,3 %
• Conclusion : seulement une faible fraction des provirus issus
des cellules latentes a pu être induite avec cet HDAC
 facteur limitant pour les stratégies d’éradication
Cillo A, CROI 2013, Abs. 371
32
le
meilleur
…de la CROI 2013
Caractérisation des virus non réactivés
présents dans le réservoir (1)
• Rationnel : parmi les virus non réactivés, il existe très
certainement des virus réplicatifs
• Objectif : caractérisation de ces virus non réactivés présents dans
les cellules CD4 latentes issues de 8 patients VIH+ traités avec
CV plasmatique indétectable
• Méthode :
– Technique d’obtention des virus à partir des cellules latentes
circulantes :
• Isolement viral par co-culture
• Dilution limite  obtention d’un virus clonal
• Séquençage du génome entier
– Comparaison des séquences des virus réactivés (culture Ag p24 +)
et des virus non réactivés (culture Ag p24 -)
Ho YC, CROI 2013, Abs. 43
33
le
meilleur
…de la CROI 2013
Caractérisation des virus non réactivés
présents dans le réservoir (2)
Parmi les virus non réactivés 12,2 %
ont un génome intact et sont réplicatifs
 87,8 % des virus non réactivés ne pourront pas générer de réplication
10,3 %
Insertions/mutations
27,7 % virus hypermutés
(mutations GA dues
à la protéine cellulaire
APOBEC)
12,2 %
Génome viral intact
49,8 %
Délétions internes
Ho YC, CROI 2013, Abs. 43
le
meilleur
…de la CROI 2013
34
Caractérisation des virus non réactivés
présents dans le réservoir (3)
Ratio virus réactivé/virus non réactivé
N° Patient
16 22 19
9
23
10
17
20
Virus réplicatif réactivé (culture, unités infectieuses par million de cellules)
Virus réplicatif non réactivé (= ADN VIH x % génome intact)
ADN VIH total (PCR temps réel, log10 c/106 PBMC)
• La mise en évidence de ces virus réplicatifs non réactivés :
– Indique que la taille du réservoir viral est probablement 40 à 50 fois
plus élevée que précédemment estimée
– Explique les différences observées entre PCR et culture pour
mesurer la taille du réservoir viral
Ho YC, Abs. 43 ; Siliciano R, CROI 2013 Abs. 16
35
le
meilleur
…de la CROI 2013
Les différentes stratégies d’éradication
• Traitement ARV très précoce :
– Chez un nouveau-né (1)
– Chez les patients en primo-infection (2)
• Induction de la transcription de l’ARN VIH par les inhibiteurs
des histones désacétylases (HDAC) :
– Vorinostat (3)
– Romidepsine (4)
• Intensification ARV et immunomodulation :
– Essai ERAMUNE 01 (5)
(1) Persaud D, Abs. 48LB ; (2) Ananworanich J, Abs. 47 ; (3) Elliott J, Abs. 50LB ;
(4) Wei G, Abs. 376 ; (5) Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB
le
meilleur
…de la CROI 2013
36
1er
cas de « guérison fonctionnelle »
chez un nouveau-né infecté (1)
• Enfant né à 35 semaines de
gestation par voie naturelle :
– Test rapide de dépistage du
VIH réalisé au cours du
travail positif chez la mère
(CV = 2 423 c/ml)
– Pas d’administration d’ARV
pendant la grossesse, ni au
cours du travail
• Transfert dans les 30 heures
dans un service spécialisé
– ARN et ADN VIH positifs
(infection confirmée à J2,
J7, J12 et J20)
– Début des ARV :
ZDV/3TC/NVP à la 31e heure
jusqu’à 7 jours puis
ZDV/3TC/LPV/r
de 7 jours à 18 mois
Suivi de la charge virale
19 812 c/ml
100 000
10 000
2 617 c/ml
516 c/ml
265 c/ml
1 000
< 48 c/ml
100
10
0
ZDV/3TC/NVP
H31-J7
20
40
60
80
100
ZDV/3TC/LPV/r
J7-M18
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
le
37
1er
cas de « guérison fonctionnelle »
chez un nouveau-né infecté (2)
meilleur
…de la CROI 2013
• L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois
• Arrêt des ARV à partir de M18
• De nouveau pris en charge à 24 mois
Suivi de la charge virale (c/ml)
100 000
CV plasmatique indétectable
ELISA négatif
ADN VIH indétectable
10 000
1 000
Régime ARV 1 : ZDV/3TC/NVP
(31 heures - 7 jours)
Régime ARV 2 : ZDV/3TC/LPV/r
(7 jours - 18 mois)
100
Arrêt des ARV
10
0
5
10
15
20
25
30 Mois
Arrêt ARV
Batterie d’analyses virologiques ultra-sensibles
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
le
38
1er
meilleur
…de la CROI 2013
Mesure
cas de « guérison fonctionnelle »
chez un nouveau-né infecté (3)
Echantillon
PBMC
Cellules CD4 latentes
ADN VIH total
Enrichies avec des
cellules
CD4 activées
Cellules monocytaires
Virémie
résiduelle
Virus infectieux
Plasma
Cellules CD4 latentes
Age au
moment
du test
Quantité
(pour 1 x
106 cellules)
Nombre de
cellules testées
par puits (nombre
de tests positifs)
24 mois
< 2,7 (0)
122 000 (0/2)
26 mois
4,2# (0)
113 000 (1/6)
24 mois
< 3,5 (0)
96 500 (0/3)
26 mois
< 2,5 (0)
134 000 (0/6)
24 mois
< 2,2 (0)
154 000 (0/6)
26 mois
< 2,6 (0)
130 000 (0/6)
24 mois
37,6* (0)
14 300 (1/3)
26 mois
< 11,5 (0)
29 000 (0/6)
24 mois
1- c/ml
ND
26 mois
< 2 c/ml
ND
24 mois
< 1 pour 22 x 106 IUPM
(aucune détection)
ND
# Seuil de détection = 2,9 c/106 cellules ; * Seuil de détection = 23,3 c/106 cellules
• Pas de virus infectieux détecté dans le réservoir  le « Bébé du Mississipi » ?
• Recul encore limité : 8 mois après arrêt des ARV
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
39
le
meilleur
…de la CROI 2013
Traitement précoce de la primo-infection :
réduction de la taille du réservoir (1)
•
Rationnel : un traitement ARV initié très précocement peut permettre de limiter
la constitution du réservoir
•
68 patients initiant les ARV 2 à 3 j après le diagnostic de la primo-infection
•
Au moment du diagnostic de la primo-infection :
– ADN VIH total plus faible chez les patients au stade Fiebig I
– ADN VIH intégré non détecté chez 22/24 (92 %) des patients au stade Fiebig I
ADN VIH total (c/106 PBMC)
ADN VIH intégré (c/106 PBMC)
p = 0,0007
100 000
p = 0,002
p =0,01
100 000
10 000
10 000
1 000
1 000
100
100
10
10
0
0
Fiebig I
(n = 24)
Fiebig II
(n = 7)
p = 0,0005
Fiebig I
(n = 24)
Fiebig III
(n = 36)
Non détecté
92 %
Fiebig II
(n = 7)
29 %
Fiebig III
(n = 36)
53 %
Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
le
meilleur
…de la CROI 2013
Traitement précoce de la primo-infection :
réduction de la taille du réservoir (2)
40
• A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) :
– ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total
– ADN VIH indétectable : 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde
10 000
ADN VIH intégré dans le colon sigmoïde
(c/106 cellules)
1000
100
10
p = 0,01
0
Fiebig I
Fiebig III
n:
n:
S0
4
8
S24
4
8
• Conclusions
– Initiation des ARV très précoce  taille réduite ++ du réservoir
– Réservoir restreint aux cellules CD4 centrales mémoires
Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
41
le
Impact d’une cure de vorinostat
sur l’induction du réservoir viral (1)
meilleur
…de la CROI 2013
• Vorinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC)
 activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes
• Etude observationnelle à un seul bras non randomisé chez 20 patients
recevant du vorinostat pendant 14 jours (400 mg qd)
Schéma de l’étude
n = 20
J0
1 3
ARV > 3 ans
ARN VIH < 50 c/ml
CD4 > 500 /mm3
7
14 21 28 84
ARV
Vorinostat 400 mg/j qd
*
*
* Biopsie rectale
• Evaluation du niveau d’activation de la transcription du VIH par la
mesure de l’ARN VIH associé aux cellules (ARNcell)
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
42
le
Impact d’une cure de vorinostat
sur l’induction du réservoir viral (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Mesures de l’ARNcell dans le sang pendant la cure
de vorinostat et après l’arrêt
**
**
**
**
**
*
**
1 000
100
*
**
10
0
2
8
Heures
24
7
Jours
14
24
28
> 1 des 4
répliquats est
< seuil de
détection
p < 0,01
p < 0,001
84
Vorinostat 400 mg/j qd
• 18/20 patients (90 %) ont une  significative de l’ARNcell à au moins
un point d’étude sous vorinostat
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
43
le
meilleur
…de la CROI 2013
Impact d’une cure de vorinostat
sur l’induction du réservoir viral (3)
• Tissu rectal
– Pas d’ de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat
– Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH total
• Charges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de
CV détectable, pendant (n = 2), ou après (n = 1) la cure de vorinostat
– 41 c/ml (J1)
– 170 c/ml (J7)
– 40 c/ml (J28)
• Conclusions
– La cure de vorinostat a été bien tolérée
– L’induction de la transcription de l’ARN VIH est modérée
– Stabilité de la taille du réservoir viral
 Insuffisance de cette stratégie pour réactiver efficacement les cellules
infectées latentes
 Stratégies complémentaires nécessaires
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
44
le
Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC :
romidepsine
meilleur
…de la CROI 2013
• Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus latents
ex vivo à des concentrations utilisables in vivo
Activation du VIH (fold change)
Activation du VIH (fold change)
10
10
8
8
6
6
4
4
2
2
8
6
4
0
2
0
6
12
24
48
Romidepsine (RMD)
40 nM, pendant 4h
6
12
24
48
Vorinostat (VOR)
1 μM, pendant 24h
CI50 RMD 500 x > CI50 VOR
(2,8 nM vs 1,3 μM)
Effet durable post-induction
0
Heures 6 12 24 48
post- RMD 3,5 nM
induction
6 12 24 48
6 12 24 48
6 12 24 48
RMD 15 nM
RMD 40 nM
VOR 1 μM
Activation du VIH d’un facteur 6,1 à 48h
après traitement par RMD 40 nM
(= 15 % des doses utilisées in vivo)
• Conclusion : niveau d’activation du réservoir plus élevé en présence
de RMD qu’avec VOR et à des concentrations utilisables en clinique
 résultats en faveur d’une évaluation clinique de cette molécule
Wei G, CROI 2013, Abs. 376
45
le
meilleur
…de la CROI 2013
ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale
et immunomodulation (IL-7) (1)
• Essai multicentrique randomisé évaluant la capacité d’une stratégie
d’intensification (RAL + MVC) et d’immunomodulation (IL-7) à diminuer
la taille du réservoir viral chez des patients en succès virologique
Bras A
(n = 14)
SCREENING
S-4
J0
ARV
+
Intensification
(RAL+MVC)
Randomisation
S8
Bras B
( n = 15)
ARV
+
Intensification
(RAL+MVC)
+ IL-7
à S8, S9, S10
S56
Critère principal
Diminution de l’ADN VIH de 0,5 log10 c/106 PBMC à S56
Critères d’inclusion :
•
•
•
•
•
•
Age entre 18 et 70 ans
Au moins 3 ans de
traitement ARV efficace
sans aucune interruption
ADN VIH compris entre
10 et 1 000 c/106 PBMC
CD4 > 350/mm3
Pas de co-infection VHB
ou VHC
Pas d’antécédent
d’intervention
thérapeutique
immunologique (IL-2, IL-7)
Médiane CD4 à l’inclusion : 558/mm3, nadir : 252/mm3, durée CV < 50 c/ml = 2,3 ans en médiane
2 INTI + INNTI = 59 %, 2 INTI + IP/r = 17 %
Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB
46
le
meilleur
…de la CROI 2013
0,7
ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale
et immunomodulation (IL-7) (2)
Changement à partir de J0 de l’ADN VIH (log10 c/106 PBMC)
RAL + MVC (n = 14)
0,5
RAL + MVC + IL-7 (n = 15)
0,3
0,1
-0,1
-0,3
IL-7
Critère principal
-0,5
8
•
9 10
12
28
Dans le bras IL-7 : Delta ADN VIH J0-S56
36
56
Semaines
= + 0,02 log10 c/106 PBMC (p = 0,09)
= 0,00 log10 c/106 CD4 (p = 0,2)
= + 0,19 log10 c/ml de sang total (p = 0,001)
Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB
47
le
meilleur
…de la CROI 2013
ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale
et immunomodulation (IL-7) (3)
• Impact immunologique de la cure d’IL-7
– Augmentation importante des CD4 (> + 1 000/mm3) mais non
maintenues à S56 (+ 312 mm3)
– Augmentation principalement des cellules T centrales mémoires
– Diminution des cellules CD4 naïves
– Augmentation importante des CD8 sans augmentation de
l’activation immune
• Conclusion
– Echec de cette stratégie à faire diminuer le réservoir viral dans les
PBMC
– Hypothèse : l’augmentation de la sous-population cellulaire T
centrales mémoires, constituant majeur du réservoir viral, a pu
contrecarrer l’effet attendu de la cure d’IL-7
– Analyses complémentaires en cours
Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB
48
le
meilleur
…de la CROI 2013
V. Mère-enfant
le
meilleur
…de la CROI 2013
49
PK et tolérance de RAL
chez les nouveau-nés (1)
• Essai IMPAACT P1097
• Rationnel :
– Comme la bilirubine, RAL est
• métabolisé par UGT1A1 (immature dans les 1ers mois de vie)
• transporté par l’albumine plasmatique
 Compétition entre RAL et bilirubine et risque d’ictère néonatal
• 22 paires mère/enfant (dont 3 sans données PK) :
– Femmes enceintes VIH+ (> 35 SA), recevant un traitement ARV
contenant RAL (400 mg bid) depuis > 2 semaines et maintenu
pendant le travail
– Nouveau-nés (âge > 37 SA, > 2 kg)
• Analyse des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS
– Sang maternel et sang de cordon à 1h après la délivrance
– Sang du nouveau-né à 1-5h, 8-14h, 18-24h et 30-36h après la
délivrance
– Calcul de la t1/2 d’élimination de RAL chez le nouveau-né
Clarke D, CROI 2013, Abs. 974
50
le
meilleur
…de la CROI 2013
PK et tolérance de RAL
chez les nouveau-nés (2)
• Objectifs :
̶
̶
PK et tolérance de RAL
Cinétique d’élimination de RAL
chez le nouveau-né (t1/2)
Anticiper le futur schéma de dose
à administrer aux nouveau-nés
̶
• 19 nouveau-nés :
̶
̶
̶
̶
̶
73 % filles
59 % afro-américains
55 % accouchement par
césarienne
Durée de gestation : 38 (37-40)
semaines*
Poids corporel : 3 080 g
(2 200-4 100)*
Concentrations plasmatiques individuelles
de RAL (ng/ml) à l’accouchement
(19 paires mère/sang de cordon)
10 000
Sang maternel
Sang de cordon
1 000
100
10
0
6
12
Heures
Concentration plasmatique de RAL
18
24
Médiane
(extrêmes)
Sang de cordon (ng/ml)
957 (24-3 974)
Sang maternel (ng/ml)
540 (12-5 809)
Rapport sang de cordon/sang maternel
1,48 (0,32-4,33)
* Médiane (extrêmes)
Clarke D, CROI 2013, Abs. 974
51
le
PK et tolérance de RAL
chez les nouveau-nés (3)
meilleur
…de la CROI 2013
Profils PK plasmatiques (ng/ml) individuels
de RAL chez les nouveau-nés (n = 19)
•
10 000
1 000
100
CI95 = 16 ng/ml
10
0
6
12
18
24
30
36
42
Heures
Délais (heures
Post-accouchement)
Concentration plasmatique
de RAL (ng/ml)
1-5
671 (13-2 672)
8-14
507 (< LOQ-2 280)
18-24
481 (< LOQ-2 106)
30-36
291 (< LOQ-1 402)
Conclusions
– L’exposition plasmatique néonatale
de RAL augmente de x 1,5 environ
3-4 h après la dernière prise
maternelle
– La t1/2 de RAL ≈ 26,6 h (9,3-184) soit
≈ 3 x celle de l’adulte
– Malgré une variabilité importante de
l’élimination de RAL chez le nouveauné, les concentrations sont > CI95
(16 ng/ml)
– Cette surexposition plasmatique de
RAL due à une immaturité de
l’UGT1A1 semble sans conséquence
en termes de tolérance pour le
nouveau-né au cours des 20
1ères semaines de vie
– Les études pharmacogénétiques de
l’UGT1A1 sont en cours
Clarke D, CROI 2013, Abs. 974
52
le
meilleur
…de la CROI 2013
PK et tolérance de MVC
chez la femme enceinte (1)
• Données issues des études PANNA (PK of ARV in HIV-infected
Pregnant Women) [Europe] et IMPAACT P1026 (PK Properties of ARV
Drugs During Pregnancy) [USA, Amérique du Sud, Thaïlande
et Afrique] (NCT00825929 et NCT00042289)
• Objectifs : PK (à l’état d’équilibre) et tolérance chez 13 femmes VIH+
• PK plasma intensives : 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 heures après la
prise de MVC pendant la grossesse (3ème trimestre) et en post-partum
(> 2 semaines après l’accouchement)
• Mesure des concentrations plasmatiques de MVC par LC-MS/MS
• Caractéristiques des patientes (médianes, extrêmes) :
– Au 3ème trimestre : 24 ans (20-41) ; 75 kg (60-128) ; 378 CD4/mm3
(39-1 030) ; ethnie : noire (7) et caucasienne (4) ; traitement associé :
11 IP/r, 1 ETR, INTI (dont 5 TDF)
– A l’accouchement (n = 13) : 39 SA (37-41) ; CV < 50 c/ml (9/10) ;
8 césariennes
– En post-partum (n = 9) : 7 semaines (4,3-13,1); 519 CD4/mm3 (149-1 184) ;
CV < 50 c/ml (8/10)
• Caractéristiques des nouveau-nés (n = 13) : 3 290 g (2 430-3 730)
Colbers A, CROI 2013, Abs. 931
53
le
PK et tolérance de MVC
chez la femme enceinte (2)
meilleur
…de la CROI 2013
• Doses de MVC + IP/r : 150 mg bid (n = 8) ; 300 mg bid (n = 1) ;
300 mg qd (n = 2)
• Autre dose : 300 mg bid (n = 2)
• PK complète à la fois pendant la grossesse et en post-partum chez
7 femmes
Paramètres PK plasmatiques de MVC au 3ème
trimestre de grossesse et en post-partum
Profils PK plasmatiques moyens de MVC (ng/ml)
au 3ème trimestre de grossesse et en post-partum
Paramètres
PK plasma
3ème
trimestre
(n = 9)
Post-partum
(n = 7)
RMG
(IC 90 %)*
400
ASC0-12h
(ng.h/ml)
2146
(908-5 427)
2402
(990-4 620)
0,79
(0,63-0,98)
300
C12h
(ng/ml)
74
(30-239)
94
(33-201)
0,85
(0,72-1,01)
200
Cmax
(ng/ml)
339
(214-890)
464
(238-933)
0,79
(0,61-1,00)
100
Tmax (h)
2,0
(1,0-4,0)
1,5
(0,8-4,0)
-
T1/2 (h)
5,7
(3,0-8,8)
6,92
(3,8-9,7)
0,95
(0,74-1,23)
* Rapports des moyennes géométriques
3ème trimestre
Post-partum
0
0
2
4
6
8
10
12
Heures
Colbers A, CROI 2013, Abs. 931
54
le
PK et tolérance de MVC
chez la femme enceinte (3)
meilleur
…de la CROI 2013
PK plasmatiques individuelles de MVC au 3ème trimestre
de grossesse et en post-partum et selon les doses administrées
18 000
600
ASC0-τ (ng.h/ml)
16 000
Cmin (ng/ml)
500
14 000
12 000
400
10 000
300
8 000
6 000
200
4 000
100
2 000
0
0
3ème
trimestre
Post-partum
3ème trimestre
Post-partum
MVC 150 mg bid + IP/r - MVC 300 mg bid + IP/r – MVC 300 mg bid – MVC 300 mg qd + IP/r
• Conclusions
– L’exposition de MVC est environ 21 % plus faible pendant la grossesse
tout en conservant une demi-vie d’élimination similaire au post-partum
– Bonne tolérance globale de MVC (1 seul EIG à type de dépression ayant
entrainé une hospitalisation pendant la grossesse)
– Aucune anomalie congénitale rapportée
Colbers A, CROI 2013, Abs. 931
55
le
meilleur
…de la CROI 2013
Biodisponibilité d’EFV chez l’enfant allaité (1)
• Rationnel :
– Dans les pays à ressources limitées, l’allaitement des enfants nés
de mères VIH+ traitées par des ARV est recommandé
– Peu de données sur la diffusion des ARV chez l’enfant via ce mode
d’alimentation/exposition
• Objectif : mesurer les expositions plasmatiques d’EFV chez des mères
VIH+ traitées et leurs enfants allaités
• Méthode :
– Etude bi-centrique (Niger)
– Collection de sang total sous la forme de Dried Blood Spots
(DBS, Whatman 903 Protein Saver cards)
– Détermination des concentrations d’EFV par LC-MS/MS
– Analyse statistique univariée et multivariée
• Caractéristiques démographiques (médiane, IQR) :
– 34 mères VIH+ : 31 ans (27-34), 55 kg (52-62) à J0 : 340 CD4/mm3
(36-990)
• Traitement par EFV 600 mg qd + TDF/FTC (n = 22) ou ZDV/3TC
(n = 12) ; durée antérieure d’ARV ≈ 10 mois (2-49)
– 34 enfants allaités sans ARV : âgés de 83 jours (43-200) ; 5,0 kg (4,0-7,0)
Olagunju A, CROI 2013, Abs. 933
56
le
meilleur
Biodisponibilité d’EFV chez l’enfant allaité (2)
…de la CROI 2013
Concentrations sanguines (ng/ml) maternelles et infantiles d’EFV
Concentration
d’EFV (ng/ml)
Maternelle
Infantile
Médiane
(extrêmes)
Intervalle
thérapeutique
(1000-4000 ng/ml)
< 1 000
ng/ml
> 4 000
ng/ml
1 300 (72-62 00)
59 %
29 %
12 %
96 (< 25-2 600)
5%
95 %
0%
Log10 concentration enfant (ng/ml)
Relation entre les concentrations maternelles
et infantiles d’EFV (Test de Pearson)
•
Conclusions
̶
4,0
3,5
̶
3,0
̶
2,5
(r = 0,65 (IC 95 % : 0,31-0,74), p = 2,2.10-6)
2,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
Log10 concentration mère (ng/ml)
Importante variabilité inter-individuelle
des concentrations d’EFV chez les
mères et enfants
Rapport des concentrations sanguines
enfant/mère ≈ 0,06 (IC 95 % : 0,05-0,08)
Analyse multivariée : les concentrations
maternelles d’EFV (p = 2,9.10-7) et le
poids des enfants (p = 0,03) étaient
associés de manière indépendante aux
concentrations infantiles d’EFV
Olagunju A, CROI 2013, Abs. 933
57
le
meilleur
…de la CROI 2013
Diffusion des ARV dans le lait maternel (1)
• Sous-étude PK de l’étude randomisée « Mma Bana » (Botswana)
• Objectifs :
– Comparer les Cmin plasmatiques de LPV au 3ème trimestre de
grossesse et en post-partum (1 mois après l’accouchement)
– Déterminer les Cmin d’ABC, NVP, 3TC et ZDV dans le plasma
et le lait maternel environ 1 mois après l’accouchement
• Méthode :
– Mesure des Cmin dans le plasma par CLHP-UV et dans le lait
par LC-MS/MS
Concentrations des ARV (ng/ml) dans le plasma et le lait maternels
ARV
Cmin plasma 3ème trimestre
de grossesse (médiane)
(n = 6)
Cmin plasma
post-partum (médiane)
(n = 15)
Cmin lait
post-partum (médiane)
(n = 15)
Rapport des Cmin
lait/plasma
LPV
5 510
8 290
60
0,007
ABC
-
67
57
0,85
NVP
-
6 710
1 830
0,27
3TC
-
190
140
0,74
ZDV
-
-
7
-
Shapiro R, CROI 2013, Abs. 932
58
le
meilleur
Diffusion des ARV dans le lait maternel (2)
…de la CROI 2013
Concentrations dans le plasma et le lait maternels (mg/l) de LPV et NVP
au 3ème trimestre de grossesse et en post-partum
Lopinavir
20
10
1
1
0,1
0,1
0,01
Névirapine
20
10
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
0,01
0
2
4
Heures
95th
•
50th
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Heures
5th
Post-partum (plasma)
Lait
Ante-partum (plasma)
LOQ
Conclusions
– Pendant la grossesse, LPV/r à dose habituelle permet des Cmin efficaces
mais 50 % plus faibles qu’en post-partum
– Les Cmin de LPV dans le lait maternel sont négligeables
– Parmi les 5 ARV étudiés, seule NVP entraine des Cmin efficaces chez les
enfants allaités
Shapiro R, CROI 2013, Abs. 932
59
le
meilleur
Diffusion des ARV dans le lait maternel (3)
…de la CROI 2013
Concentrations dans le plasma et le lait maternels (mg/l) de 3TC et ABC
au 3ème trimestre de grossesse et en post-partum
20
5
Abacavir
Lamivudine
1
1
0,1
0,1
0,01
0,01
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Heures
95th
•
50th
Heures
5th
Post-partum (Plasma)
Lait
LOQ
Conclusions
– Les concentrations de 3TC et ABC dans le lait maternel sont de l’ordre
de celles dans le plasma
– Le rapport des concentrations d’ABC lait/plasma ≈ 85 %
Shapiro R, CROI 2013, Abs. 932
le
meilleur
…de la CROI 2013
La tératogénicité des ARV réévaluée
dans la cohorte périnatale française :
13 124 naissances de 1994 à 2010 (1)
60
• Contexte
– Efavirenz
• 1998 : anomalies du tube neural chez le rat
• 2011 : méta-analyse, pas d'association (Ford, AIDS 2011)
• 2012 : EFV autorisé pendant T1 de la grossesse (OMS, DHHS)
– Zidovudine : anomalies congénitales cardiaques
• Objectif : analyse systématique du lien entre différentes anomalies
congénitales et l'exposition aux différents ARV
• Méthode
– Anomalies congénitales
• Considérées dans leur ensemble et par organe/système
• Catégorisées à l'aide des classifications
– EUROCAT :
www.eurocat-network.eu/content/EUROCAT-Guide-1.3.pdf
– MACDP :
ww.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/documents/MACDPcode0807.pdf
– Exposition pour chaque ARV selon le trimestre de la grossesse
– Analyses en régression logistique uni/multivariée ajustée
Sibiude J, CROI 2013, Abs. 81
La tératogénicité des ARV réévaluée
dans la cohorte périnatale française :
13 124 naissances de 1994 à 2010 (2)
le
meilleur
…de la CROI 2013
61
Efavirenz (372 enfants exposés pendant le 1er trimestre)
Toutes anomalies congénitales
Efavirenz
ORa
IC 95 %
Non exposés
1
1er trimestre
1,3
(0,9-1,9)
2ème-3ème trimestre
1,2
(0,1-8,3)
p
Anomalies du SNC
ORa
IC 95 %
p
(1,1-9,1)
0,03
1
0,31
3,2
NA
4 anomalies du SNC : pachygyrie, agénésie des corps calleux, hydrocéphalie, kyste cérébral
Zidovudine (3 267 enfants exposés pendant le 1er trimestre)
Toutes anomalies congénitales
Zidovudine
ORa
IC 95 %
Non exposés
1
1er trimestre
1,4
(1,1-1,8)
2ème-3ème trimestre
1,1
(0,9-1,4)
p
Anomalies cardiaques
ORa
IC 95 %
p
2,5
(1,6-4,2)
0,001
1,6
(0,9-2,6)
1
0,002
Sibiude J, CROI 2013, Abs. 81
le
meilleur
…de la CROI 2013
La tératogénicité des ARV réévaluée
dans la cohorte périnatale française :
13 124 naissances de 1994 à 2010 (3)
62
• Autres ARV
– Didanosine (927 expositions)
• Anomalies de la tête et du cou : ORa : 1,93 (1,1-3,4) ; p < 0,05
– Lamivudine (3 772 expositions)
• Anomalies musculosquelettiques : ORa : 1,40 (1,1-1,94) ; p = 0,04
• Anomalies de la tête et du cou : ORa : 1,96 (1,2-3,2) ; p = 0,03
• Commentaires
– Les résultats sont robustes (analyses de sensibilité)
– Les effectifs permettent une puissance de 80 % pour mettre en évidence
un OR > 1,5 pour la plupart des ARV
– Les anomalies congénitales n'ont été analysées que sur les naissances
vivantes
– L'exposition à d'autres médicaments n'a pas été prise en compte
– Les anomalies du SNC observées sous efavirenz ne sont pas des
anomalies congénitales du tube neural
– L'association entre anomalies congénitales cardiaques et exposition à
zidovudine est forte mais le mécanisme physiopathologique inconnu
Sibiude J, CROI 2013, Abs. 81
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
L'administration de ZDV i.v. per-partum
ne reste utile que chez les femmes
qui accouchent avec une CV ≥ 1 000 c/ml
63
Etude dans la cohorte ANRS EPF CO1-CO11
11 538 dossiers analysés
– 10 984 femmes ont reçu ZDV i.v. per partum
– 644 femmes n'ont pas reçu ZDV i.v. per partum
Facteurs associés avec la non-administration de ZDV i.v. per partum
– Âge de la mère > 35 ans, multiparité
– Accouchement avant terme et accouchement par voie vaginale
– CV VIH indétectable
Taux de transmission du VIH (%) selon CV et administration de ZDV i.v. per partum
15,0
12,0
p = 0,17
p = 0,61
p = 0,01
9,0
6,0
3,0
Pas de ZDV
7,5 %
ZDV i.v.
0,0 %
0,6 %
2,9 %
0,0 % 0,9 %
0,0
< 400 c/ml
400-999 c/ml
≥ 1 000 c/ml
CV au moment de l'accouchement
Briand N, CROI 2013, Abs. 907
64
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai HPTN 046 : névirapine chez le
nouveau-né pendant 6 semaines ou 6 mois (1)
Randomisation
• Essai randomisé double aveugle vs placebo (efficacité
et tolérance) chez des nouveau-nés de mère VIH+ allaités
NVP
6 semaines
Naissance
Poursuite NVP
jusqu'à 6 mois
(n = 759)
Suivi
Placebo
jusqu'à 6 mois
(n = 703)
Suivi
6 semaines
6 mois
18 mois
Allaitement maternel
Traitement ARV arrêté chez la mère après l'accouchement si CD4 > 350/mm3
Mères sous ARV
Névirapine
Placebo
à S6
29 %
29 %
à M18
34 %
39 %
Fowler MG, CROI 2013, Abs. 84LB
65
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai HPTN 046 : névirapine chez le
nouveau-né pendant 6 semaines ou 6 mois (2)
• Enfants en vie, VIH- à 18 mois
– NVP : 97,8 %
Placebo : 96,9 %
p = 0,28
• La prolongation de NVP jusqu'à 6 mois a un effet protecteur
uniquement pendant la durée du traitement et chez les enfants
dont les mères arrêtent les ARV après l'accouchement
Nouveau-nés de mères poursuivant
les ARV jusqu'à 18 mois du n-né
Nouveau-nés de mères ne poursuivant
pas les ARV (CD4 > 350/mm3)
% d'infection par le VIH
4
p = 0,014
p = 0,07
3,3
p = 0,21
3,5
4
2,8
3
p = 0,98
0,5 0,5
0,5 0,5
12 mois
18 mois
3
1,7
2
p = 0,98
1,9
NVP
2
Placebo
1
0,7
1
0,5
0
0
0
6 mois
12 mois
18 mois
6 mois
Fowler MG, CROI 2013, Abs. 84LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai PROMISE (ANRS1274) : LPV/r versus 3TC
comme schéma A de PTME en Afrique
Résultats préliminaires
66
• Schéma de l'essai
– Pays : Burkina Faso, Ouganda, Zambie, Afrique du Sud
– Essai randomisé en aveugle : LPV/r vs 3TC de J7 à l'arrêt de l'allaitement
– Mères non éligibles au traitement ARV (CD4 > 350/mm3)
Intervention de l'essai chez l'enfant : J7 – S50
Protocole national
28
Naissance
1
2
6
10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 Semaines
Calendrier des visites
Traitement maternel
Recommandations
pour l'allaitement
Traitement de l'enfant
Protocole PTME pays
Allaitement maternel exclusif recommandé
Sevrage progressif
Randomisation
Protocole
pays
Essai randomisé
3TC vs LPV/r
ARV poursuivi jusqu'à
fin d'allaitement
PCR VIH enfant
•
Résultats préliminaires (suivi non terminé, aveugle non levé) sur les 763
premiers enfants arrivés en fin de suivi
– 9 transmissions du VIH, dont 6 après 6 mois d'allaitement
– 18 décès, aucun attribuable au VIH
– Survie sans VIH : 98,5 % à S28 et 96,2 % à S50
Tylleskar T, CROI 2013, Abs. 912
67
le
meilleur
…de la CROI 2013
VI. Traitements antirétroviraux
68
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Réponse CD4 et CD4/CD8
après 14 ans de traitement ARV (1)
Etude rétrospective, Londres (Chelsea, Westminster Hospital),
chez 5 715 patients débutant un traitement ARV entre 1998 et 2012
(par INNTI = 70 %, IP = 27 %), et obtenant une CV < 500 c/ml
Probabilité CD4 restant < 500/mm3
selon le taux de CD4 initial
Evolution des CD4/mm3 au cours du temps
selon le taux de CD4 à l’initiation des ARV
≤ 100
301-400
101-200
401-500
900
800
700
600
500
9 ans
400
5 ans
300
10-13 ans
3 ans
200
100
0
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Mois
≤ 100
101-200
201-300
> 500
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
10
20
201-300
301-400
30
40
50
401-500
> 500
60
70
80
90
100
Mois
Devitt E, CROI 2013, Abs. 311
69
le
Réponse CD4 et CD4/CD8
après 14 ans de traitement ARV (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Evolution du rapport CD4/CD8 au cours du temps
selon CD4/CD8 à l’initiation des ARV
≤ 0,25
0,51-0,75
0,26-0,50
> 0,75
1,50
1,25
1,00
0,75
0,50
0,25
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
120
144
168 Mois
• Conclusion : les CD4, mais pas le rapport CD4/CD8, se normalisent
après 14 ans de traitement ARV
• Hypothèses : activation immune persistante et/ou réplication de bas
niveau à partir de réservoirs latents
Devitt E, CROI 2013, Abs. 311
70
le
meilleur
…de la CROI 2013
VI. Traitements antirétroviraux
Essais cliniques
71
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai en infection récente (< 12 mois) : ARV
immédiats pendant 12 mois vs ARV différés
• 113 patients infectés par le VIH depuis moins d'un an (Amérique du
Nord). Randomisation :
– ARV immédiats pendant 12 mois (n = 57)
– ARV différés (n = 56)
• A l'inclusion, pas de différence entre les bras pour :
–
–
–
–
–
–
% primo-infection (17 % vs 23 %)
% hommes (91 % vs 84 %)
% HSH (77 % vs 64 %)
âge médian (35 vs 36 ans)
CD4 à J0 (506 vs 556/mm3)
CV VIH à J0 (4,7 vs 4,6 log10 c/ml)
• Résultat principal
– Le temps avant reprise ou début d'un
traitement ARV permanent ne
diffère pas entre les 2 bras
– Dans la plupart des cas, l'instauration
d'un traitement ARV permanent était
réalisée dans les 2 ans suivant
la contamination
% de patients avant instauration
d'un traitement ARV permanent
1,0
Immédiat
0,8
Différé
0,6
0,4
0,2
Log rank, p = 0,6
0
0
5
10
15
20
Mois
25
30
35
0 = J0 pour ARV différés, M12 pour ARV immédiats
Margolick J, CROI 2013, Abs. 549
le
meilleur
…de la CROI 2013
Etude de l'impact du délai d'instauration
du traitement ARV après la primo-infection
sur la restauration des lymphocytes CD4
72
• Etude observationnelle dans la cohorte AIEDRP de
– 804 patients commençant un traitement ARV moins de 6 mois après
l’infection, avec une médiane de CD4 à 565/mm3
– 379 patients commençant un traitement ARV plus de 6 mois après
l’infection (18 mois en médiane), avec une médiane de CD4 à 387/mm3
– Les 2 groupes étaient comparables pour les principales caractéristiques
démographiques
• La restauration des lymphocytes
CD4 est meilleure pendant les
3 premières années après
l’initiation précoce du traitement
ARV mais les courbes convergent
vers un même plateau à partir
de la 4ème année de traitement
CD4/mm3
800
700
600
500
Traitement précoce
Traitement différé
IC 95 %
IC 95 %
400
0
1
2
3
4
Années sous traitement
Hecht F, CROI 2013, Abs. 563
le
meilleur
…de la CROI 2013
Un taux d'ADN-VIH bas est associé à une meilleure
probabilité de maintenir la CV VIH < 400 c/ml
après interruption des ARV
73
• Dans l’essai ANRS SALTO, 95 patients ayant commencé les ARV tôt
dans l’histoire de leur infection ont arrêté leur traitement
• A M12, seuls 7 patients avaient une CV VIH < 400 c/ml
Facteurs associés au contrôle de la réplication virale 12 mois après arrêt des ARV
Patients avec CV > 400 c/ml à 12 mois
Oui (n = 88)
Non (n = 7)
p
40 (36-46)
33 (25-42)
0,051
18 %
0%
NS
CV avant le début des ARV, log10 c/ml, médiane (IQR)
4,3 (3,9-4,5)
4,2 (3,6-4,4)
NS
Temps depuis le premier traitement ARV, ans, médiane (IQR)
5,2 (3,8-5,9)
5,4 (4,0-6,1)
NS
Durée connue de l'infection VIH à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR)
5,8 (4,5-7,8)
6,3 (2,2-7,3)
NS
Durée connue de l'infection VIH au 1er traitement ARV, mois, médiane (IQR)
1,8 (0,0-26,8)
12,6 (0,2-47,2)
NS
Nadir CD4, /mm3, médiane (IQR)
381 (340-470)
536 (338-692)
0,073
CD4 /mm3 avant le début des ARV,, médiane (IQR)
454 (390-564)
664 (454-756)
0,022
CD4 > 500 /mm3, (%)
71 %
38 %
0,115
812 (682-974)
867 (778-1264)
NS
92 %
100 %
NS
233 (91-602)
< 10 (<10-13)
< 0,001
Age à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR)
Antécédents d'événements sida (%)
CD4/mm3 à l'arrêt des ARV, médiane (IQR)
CD4 > 500 /mm3, (%)
ADN VIH à l'arrêt des ARV, copies/106 PBMC, médiane (IQR)
•
En analyse multivariée, le seul facteur associé avec le maintien d'une
CV < 400 c/ml était la valeur de l'ADN VIH à l'interruption de traitement :
OR = 0,23 ; (IC 95 % : 0,09-0,61) par log2 c/106 PBMC
Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575
74
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai TIPI : traitement intermittent précoce
(CD4 > 500/mm3) (1)
•
Essai ANRS 141, multicentrique, non comparatif
•
Patients VIH-1+, naïfs d’ARV, avec des CD4 > 500/mm3 et
un nadir CD4 > 400/mm3
•
Traitement intermittent antirétroviral avec IP/r qd (préférentiellement
ATV/r) + 2 INTI sur 24 mois (6 mois on, 6 mois off)
•
Critère principal de succès : proportion de patients en analyse ITT ayant une
moyenne de CD4 à M21/24 supérieure ou égale à la moyenne de CD4 à
S-4/J0, sans baisse des CD4 en-dessous de 400/mm3 pendant les 2 ans
•
44 patients inclus et traités
–
–
–
–
–
•
Hommes : 93 %, HSH : 84 %, âge médian : 41 ans
Ancienneté médiane du diagnostic VIH (IQR) : 1,4 an (0,7-2,8)
Nadir CD4 médian : 552/mm3,
CD4 médian à J0 (IQR) : 622/mm3 (544-742)
CV médiane à J0 (IQR) : 4,4 log10 c/ml (4,2-4,8)
13 patients (29 %) ont arrêté la stratégie thérapeutique ou le suivi
Piroth L, CROI 2013, Abs. 562
75
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai TIPI : traitement intermittent précoce
(CD4 > 500/mm3) (2)
Succès sur critère principal chez :
– 55 % des 44 patients
– 65 % des patients ayant respecté
la stratégie
Evolution des CD4/mm3 sur 24 mois (médiane IQR)
1 000
ARV on
ARV off
ARV on
ARV off
900
800
700
600
•
Sous-étude immunologique :
– Tendance à la baisse de l’activation CD8
CD38 entre J0 et M4 (60 à 30 % ; p = 0,12)
– Stabilité des marqueurs de l’inflammation et
de l’activation endothéliale
500
400
01
1213 15 18 21 24
Mois
Evolution CV entre J0 et S24 (médiane IQR)
5,0
•
•
3
6
ARV on
9
ARV off
ARV on
ARV off
Virologie : 1 seule mutation de résistance
(M184) détectée
4,0
Clinique :
3,0
– Pas d’événements cliniques sévères
inattendus ni de symptômes primo-infection
like en période off
– 8 IST et 1 hépatite C aiguë
2,0
0
01
3
6
9
1213 15
Mois
18
21
24
Piroth L, CROI 2013, Abs. 562
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai d’intensification par MVC
pour mauvaise reconstitution immunitaire :
pas de bénéfice CD4 à S48 (1)
76
•
85 patients VIH+ randomisés pour ajout pendant 48 semaines de MVC (n = 42)
ou placebo (n = 43) au traitement ARV en cours
•
Critères principaux d’inclusion
– CD4 < 350/mm3 après au moins 2 ans d’ARV ou CD4 < 200/mm3
après au moins 1 an d’ARV
– CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois
•
Critère principal d’évaluation : gain en CD4
•
Caractéristiques initiales (médiane [IQR]) : âge : 49 [43-57],
durée ARV : 5,1 années [9,9-3,2], durée CV indétectable : 3,5 années [2,2-5,7],
nadir CD4 : 40/mm3 [10-86], CD4 : 237/mm3 [180-286]
•
Résultats
– Pas de différence en gain de CD4 (MVC : + 23/mm3 , placebo : +15/mm3)
– Pas de différence significative entre les 2 bras pour l’évolution des
marqueurs d’activation CD4 et CD8 et du CD14s (MVC : -1,4 μg/l,
placebo : -0,8 μg/l ; p = 0,08)
Van Lelyveld S, CROI 2013, Abs. 555
Essai d’intensification par MVC
pour mauvaise reconstitution immunitaire :
pas de bénéfice CD4 à S48 (2)
le
meilleur
…de la CROI 2013
CD4/mm3
600
77
Maraviroc
Placebo
400
200
0
0
10
20
30
40
50
Semaines
Van Lelyveld S, CROI 2013, Abs. 555
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
78
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (1)
le
Essais randomisés de phase 3, en double aveugle double placebo
Patients VIH+ naïfs d‘ARV
CV ≥ 5 000 c/ml, pas de restriction sur les CD4, DFGe ≥ 70 ml/min
TDF/FTC/Cobi/EVG qd
Essai 102
(n = 700)
TDF/FTC/EFV placebo qd
1:1
TDF/FTC/EFV qd
TDF/FTC/Cobi/EVG placebo qd
TDF/FTC/Cobi/EVG qd
Essai 103
(n = 700)
ATV/r + TDF/FTC placebo qd
1:1
ATV/r + TDF/FTC qd
TDF/FTC/Cobi/EVG placebo qd
S48
Critère
principal
S96
S192
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553
le
meilleur
…de la CROI 2013
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (2)
79
Caractéristiques à l’inclusion et disposition à S96
Age (années), moyenne
Homme
Infection VIH asymptomatique
Ag HBs+ , Ac VHC+
CV (log10 c/ml), médiane
> 100 000 c/ml
CD4/mm3, moyenne
≤ 350/mm3
DFG (ml/min), médiane (Cockcroft Gault)
Arrêt à S96
Pour événement indésirable
Pour manque d’efficacité
Perdu de vue
STB*
(n = 701)
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
ATV/r + TDF/FTC
(n = 355)
38
90 %
82 %
1%,5%
4,78
38 %
377
47 %
114
15 %
4%
1%
4%
38
90 %
84 %
3%,4%
4,78
33 %
382
42 %
114
17 %
7%
1%
5%
39
89 %
83 %
2% ,3%
4,86
40 %
375
46 %
115
15 %
6%
0,3 %
3%
*STB = TDF/FTC/Cobi/EVG
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (3)
le
meilleur
…de la CROI 2013
80
%
Essai 102
IC 95 % de la différence
100
88
84
84 82
En faveur de ATR
STB (n = 348)
ATR (n = 352)
80
En faveur de STB
60
3,6
S48
-1,6
40
Succès =
CV < 50 c/ml
(snapshot)
2,7
20
7
7
6
8
5
9
S96
9 11
-2,9
8,3
0
S48
S96
Succès
Essai 103
8,8
%
100
S48
S96
Non réponse
virologique
S48
S96
- 12 %
0
12 %
Pas de donnée
IC 95 % de la différence
90
87
83 82
En faveur de ATV/r + TDF/FTC
STB (n = 353)
80
En faveur de STB
ATV/r + TDF/FTC (n = 355)
2,7
60
S48
-2,1
40
7,5
1,1
20
5
5
7
7
5
8
10 10
S96
-4,5
6,7
0
STB = TDF/FTC/Cobi/EVG
ATR = TDF/FTC/EFV
S48
S96
Succès
S48
S96
Non réponse
virologique
S48
S96
Pas de donnée
- 12 %
0
12 %
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (4)
le
meilleur
…de la CROI 2013
81
CV < 50 c/ml (snapshot) à S96 selon CV et CD4 à l’inclusion
100
%
85
84
81
80
80
83
79
87
83
83
60
STB (n = 701)
ATR (n = 352)
40
20
368/
433
191/
236
179/
214
172/
214
72/
87
89/
112
47/
54
24/
29
24/
29
ATV/r + TDF/FTC
(n = 355)
0
< 100 000
> 100 000 à 400 000
> 400 000
CV (c/ml)
%
100
80
78
80
61/
78
36/
45
85
84
80
81
29/
34
196/
234
77/
96
100/
124
86
82
82
169/
205
158/
192
60
40
20
319/
370
0
STB = TDF/FTC/Cobi/EVG
ATR = TDF/FTC/EFV
> 50 à < 200
> 200 à < 350
CD4/mm3
> 350
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553
le
meilleur
…de la CROI 2013
82
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (5)
Données de résistance
TDF/FTC/Cobi/EVG
(n = 701)
TDF/FTC/EFV
(n = 352)
ATV/r + TDF/FTC
(n = 355)
36 (5,1 %)
23 (6,5 %)
16 (4,5 %)
Patients analysés
(entre J0 et S96), n
Mutation
Emergence de
résistance, n
Emergence de
résistance
à INI
ou INNTI
ou IP/r
Emergence de
résistance INTI
E92Q
N155H
Q184R
T66I
M184V/I
K65R
S48
S96 (Δ)
13
(1,9 %)
Mutation
S48
S96 (Δ)
S48
S96 (Δ)
+3
(+ 0,4 %)
8
(2,3 %)
+2
(+ 0,6 %)
0
0
11
(1,6 %)
+3
(+ 0,4 %)
8
(2,3 %)
+2
(+ 0,6 %)
0
0
8
3
3
2
+1
+2
0
0
7
0
2
1
0
0
1
0
+2
+3
0
+1
+2
+1
0
+1
12
(1,7 %)
+3
(+ 0,4 %)
2
(0,6 %)
+1
(+ 0,3 %)
0
0
12
4
+3
+1
2
2
+1
+1
K103N
K101E
V108I
Y188F/H/L
M230L
V90I
G190A
P225H
M184V/I
K65R
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553, White K, CROI 2013, Abs. 596
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (6)
le
meilleur
…de la CROI 2013
83
• 4 patients du bras TDF/FTC/Cobi/EVG inclus avec présence à J0
de mutations sur l’intégrase
Mutation
CV initiale (c/ml)
CV S2 (c/ml)
CV S96 (c/ml)
Y143Y/H
34 800
< 50
< 50
T97T/A
13 900
< 50
< 50
T97T/A
22 900
< 50
< 50
T97A
103 000
58
< 50
Rappel : mutations primaires de résistance à TDF/FTC/Cobi/EVG
M
Emtricitabine
184
V
I
K
Ténofovir
65
R
Elvitégravir
T
66
I
A
K
E
92
Q
G
Q
148
R
H
K
N
155
H
White K, CROI 2013, Abs. 596
84
TDF/FTC/Cobi/EVG vs TDF/FTC/EFV
(Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103)
en 1ère ligne - Résultats à S96 (7)
le
meilleur
…de la CROI 2013
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement
STB* (n = 701)
TDF/FTC/EFV (n = 352)
ATV/r + TDF/FTC (n = 355)
Evénement
indésirable
S48
S96 (Δ)
S48
S96 (Δ)
S48
S96 (Δ)
Conduisant à l’arrêt
4%
+1%
5%
+2%
5%
+1%
Rénal
1,0 %
+ 0,4 %*
0
0
0,3 %
+ 0,3 %*
Fatigue
0,3 %
0
0,3 %
+ 0,3 %
0,6 %
0
Nausée
0,3 %
0
0
0
1,1 %
0
Hépatite C
0,3 %
0
0
+ 0,3 %
0
+ 0,3 %
Fièvre
0,3 %
0
0,3 %
0
0
0
Lymphome de Burkitt
0,1 %
+ 0,1 %
0
0
0
0
Diarrhée
0,3 %
0
0
0
0,3 %
0
Eruption cutanée
0,1 %
0
1,1 %
0
1,1 %
0
Aucun cas de tubulopathie proximale entre S48 et S96
* 3 patients TDF/FTC/Cobi/EVG et 1 TDF/FTC + ATV/r avec élévation isolée créatinine sans tubulopathie
*STB = TDF/FTC/Cobi/EVG
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 553
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai ROCnRAL : RAL + MVC en switch
chez des patients en succès virologique
et lipohypertrophiques (1)
85
Essai ANRS 157, pilote, non comparatif
–
–
–
–
Adultes VIH1+ sous-type B ou CRF02_AG
ARV > 5 ans et stables > 6 mois
CV < 50 c/ml depuis > 12 mois
Tropisme R5 sur ADN et nadir
RAL (400 mg bid) + MVC (300 mg bid)
CD4 > 100/mm3
ou tropisme sur ADN et ARN
J0
S24
S48
de la dernière CV détectable, S-4
Analyse principale
quelque soit taux CD4
– Lipohypertrophie clinique
•
Critère principal : survenue d’un échec virologique (2 CV consécutives
> 50 c/ml au cours des 24 premières semaines)
•
101 patients screenés, 48 inclus, 44 analysés
Causes principales de non éligibilité ou d’exclusion de l’analyse : tropisme non R5
(n = 21), nadir CD4 <100/mm3 (n = 14), sous-type autre que B ou CRF02_AG (n = 7)
•
Caractéristiques initiales des 44 patients analysés (médiane, IQR) :
Age : 55 ans (50-60), durée VIH : 20 ans (14-24), durée ARV : 15 ans (13-19), durée
CV < 50 c/ml : 5,2 ans (4,4-7,9), nadir CD4 : 210/mm3 (150-276), zénith CV : 4,8 log10
c/ml, CD4 à J0 : 635/mm3 (546-757)
Katlama C, CROI 2013, Abs. 566
Essai ROCnRAL : RAL + MVC en switch
chez des patients en succès virologique
et lipohypertrophiques (2)
le
meilleur
…de la CROI 2013
86
Nombre de patients à chaque visite
50
44
1*
43
40
41
39
* : échec virologique
1*
34
2*
28
30
39
1*
23
20
19
10
4
0
S-4
•
S0
S4
S8
S12
S16
S20
S24
S32
S40
Fin
Arrêt de l’essai après constat de 7 échecs de la stratégie
• 5 échecs virologiques sur 44 patients (11,4 %, IC : 3,8-24,6) avec
•
– Emergence de mutations de R au RAL (F121Y, Y143C, N155H) chez 3 patients
sur 5
– Switch de R5 vers X4 chez 1 patient sur 5
2 événements indésirables graves conduisant à l’arrêt du traitement
– 1 réactivation VHB, à S16, avec transaminases > 20N (arrêt 3TC chez patient
AgHBs-, anti-HBs-, anti-HBc+)
– 1 éruption cutanée + diarrhée, à S4 possiblement liées aux ARV
•
Conclusion : manque de robustesse virologique de cette association
Katlama C, CROI 2013, Abs. 566
87
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai SAILING : DTG vs RAL chez les patients
en échec virologique – Résultats à S24 (1)
Patients VIH+ prétraités
en échec virologique avec
CV > 400 c/ml
Naïfs d’inhibiteur d’intégrase
Randomisation 1:1
Stratification sur
- CV (>/< 50 000 c/ml)
- Utilisation DRV/r dans TO
- Nombre molécules actives
DTG 50 mg qd + RAL placebo + TO (n = 354)
RAL 400 mg bid + DTG placebo + TO (n = 361)
S24
Analyse intermédiaire
S48
Critère principal : non-infériorité de DTG (CV < 50 c/ml en ITTm-E à S48)
avec borne de non-infériorité à - 12 %
Pozniak A, CROI 2013, Abs. 179LB
88
le
Essai SAILING : DTG vs RAL chez les patients
en échec virologique – Résultats à S24 (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Caractéristiques des patients à l’inclusion, et arrêts à S24
DTG 50 mg qd
(n = 354)
RAL bid
(n = 361)
42 ans (30 %)
43 ans (34 %)
CV médiane (log10 c/ml)
4,17
4,21
CV > 50 000 c/ml
40 %
44 %
CD4/mm3, médiane
205
193
Co-infection VHB/VHC
14 %
18 %
Résistance ≥ 3 classes
48 %
50 %
DRV/r + TDF
18 %
20 %
LPV/r + TDF
11 %
11 %
DRV/r + ETR
9%
11 %
LPV/r
10 %
10 %
ATV/r + TDF
10 %
9%
DRV/r + MVC
6%
5%
n = 48 (14 %)
n = 61 (17 %)
n = 3, n = 15
n = 12, n = 23
Age, médiane (% femmes)
Traitements optimisés les plus fréquents
Arrêt de traitement
pour EI, pour manque d’efficacité
Pozniak A, CROI 2013, Abs. 179LB
89
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai SAILING : DTG vs RAL chez les patients
en échec virologique – Résultats à S24 (3)
%
CV < 50 c/ml (ITTm-E, snapshot)
100
DTG 50 mg qd : 79 %
80
RAL 400 mg bid : 70 %
60
40
Différence* (IC 95 %) : + 9,7 % (3,1 % ; 15,9 %) ; p = 0,003
* Ajustée sur CV J0, utilisation DRV/r, PSS
20
0
J0
4
8
12
16
24
Semaines
Données de résistance
Non réponse virologique
Génotype réalisé
Mutations intégrase
DTG 50 mg qd
(n = 354)
RAL bid
(n = 361)
n = 53 (15 %)
n = 86 (24 %)
n = 14
n = 34
n = 2 [R263K, FC CI50 < 2
pour DTG et RAL]
n = 10 [Y143, Q148 et/ou N155, haut
niveau de résistance phénotypique]
Tolérance bonne dans les 2 groupes, EIG lié au traitement = 2 (DTG) vs 4 (RAL)
Pozniak A, CROI 2013, Abs. 179LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai OPTIONS (ACTG A5241) : un traitement 90
sans INTI n’est pas inférieur à un traitement avec INTI
pour corriger un échec virologique (1)
Schéma de l’essai
CV > 1 000 c/ml
Antériorité de traitement par
et/ou
de résistance à INTI, INNTI
Ag HBs négatif
Cl. créatinine > 50 ml/min
Schéma
thérapeutique
individualisé
avec PSS > 2
et
choix de 2 ou 3 INTI
20 associations possibles
de 3 ou 4 ARV parmi :
DRV/r, ENF, ETR,
MVC, RAL, TPV/r
Randomisation
sans insu
Bras
AVEC INTI
Critère principal : 1 an
Critères inclusion :
Bras
SANS INTI
Critère secondaire : 2 ans
Essai multicentrique aux Etats-Unis
Stratification :
1) Présence de MVC dans le schéma
2) Exposition antérieure à INI ou IF
• Critère principal
– Efficacité : échec thérapeutique (échec virologique ou arrêt de l’attribution
des INTI)
– Tolérance : temps jusqu’à la survenue d’un événement nécessitant l’arrêt
des INTI
Tashima K, CROI 2013, Abs. 153LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai OPTIONS (ACTG A5241) : un traitement 91
sans INTI n’est pas inférieur à un traitement avec INTI
pour corriger un échec virologique (2)
Déroulement des inclusions
Screening
Patients en échec
sous IP/r
Tests de
résistance
et de tropisme
Proposition du schéma
PSS > 2
Accord du site investigateur
Choix des INTI
Randomisation
SANS
versus AVEC
INTI
• Méthodes d'analyse
– Essai de non-infériorité conçu pour écarter l'hypothèse d'une probabilité
d'échec à 1 an sous traitement sans INTI supérieure de 15 % à celle
d'un traitement avec INTI
– Comparaison des probabilités cumulées de survie par Kaplan-Meier
Tashima K, CROI 2013, Abs. 153LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai OPTIONS (ACTG A5241) : un traitement 92
sans INTI n’est pas inférieur à un traitement avec INTI
pour corriger un échec virologique (3)
Principales caractéristiques des patients à l'inclusion
SANS INTI
(n = 179)
AVEC INTI
(n = 181)
Age (ans)
46
46
Hommes
74 %
75 %
Afro-américains
39 %
44 %
CD4/mm3
212
193
CV (log10 c/ml)
4,2
4,2
Nombre d'années sous ARV
12
11
18 %
19 %
3
3
Médianes ou %
Exposition antérieure à INI ou ENF
PSS du schéma proposé
• Principaux schémas utilisés
– RAL + DRV/r + ETR
56 %
– RAL + DRV/r + MVC
14 %
– RAL + DRV/r + ETR + MVC 9 %
– RAL + ETR + MVC
– RAL + DRV/r + ETR + ENF
8%
7%
• Principales associations d’INTI
– TDF/FTC
– ZDV+TDF/FTC
82 %
12%
Tashima K, CROI 2013, Abs. 153LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai OPTIONS (ACTG A5241) : un traitement 93
sans INTI n’est pas inférieur à un traitement avec INTI
pour corriger un échec virologique (4)
Critère principal de jugement "efficacité"
SANS INTI
Résultats
SANS INTI
(n = 179)
AVEC INTI
(n = 181)
Echec du schéma
53 (30 %)
48 (26 %)
3,2 (- 6,1 ; 12,5)
Echec virologique
44 (25 %)
45 (25 %)
-0,4 (- 9,4 ; 8,7)
Arrêt attribution
des INTI
18 (8 %)
10 (6 %)
3,6 (- 1,7 ; 9,0)
-30
Non inférieur
-15
0
Inférieur
15
30
% différence (SANS - AVEC) à 1 an (IC 95 %)
• 90 % des sujets ont participé au moins 42 semaines à l’essai
Tashima K, CROI 2013, Abs. 153LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai OPTIONS (ACTG A5241) : un traitement 94
sans INTI n’est pas inférieur à un traitement avec INTI
pour corriger un échec virologique (5)
• Critère principal de jugement « tolérance »
– Pas de différence entre les 2 bras sur la survenue d'événements
cliniques ou biologiques, graves ou non graves
– 6 décès sont survenus pendant la période de suivi, aucun dans le
bras sans INTI, 6 dans le bras avec INTI
– Dans 2 de ces 6 décès, la responsabilité des ARV n'est pas exclue
• Conclusions
– La probabilité d'échec virologique n'était pas supérieure chez les
patients traités sans INTI
– Cet essai tend à montrer qu'il n'est pas indispensable de maintenir
des INTI dans le schéma thérapeutique de correction d'un échec
virologique lorsque ce schéma comporte 3 ARV présumés
efficaces
– Cette stratégie sans INTI pourrait être moins toxique et moins
coûteuse
Tashima K, CROI 2013, Abs. 153LB
95
le
meilleur
…de la CROI 2013
VI. Traitements antirétroviraux
Pays du Sud
le
2ème
96
Essai SECOND LINE : traitement de
ligne par LPV/r + (RAL ou 2-3 INTI)
meilleur
…de la CROI 2013
• Essai randomisé, 15 pays, 558 patients en échec virologique
(CV > 500 c/ml) d’un 1er traitement avec 2 INTI + INNTI :
LPV/r bid + RAL bid (n = 270) versus LPV/r + 2 ou 3 INTI (n = 271)
• Sélection INTI sur génotype ou algorithme décisionnel
• 45 % femmes, 47 % stade sida, CV médiane : 4,3 log10 c/ml,
≥ 5 log10 c/ml : 20 %, médiane CD4 : 190/mm3
%
100
CV < 200 c/ml (ITT)
83 %
Analyse ITT
CV à J0
80
81 %
60
40
LPV/r + 2-3 INTI
LPV/r + RAL
LPV/r + 2-3 INTI
≤ 5 log10 c/ml
87,6 %
85,8 %
> 5 log10 c/ml
65 %
59,6 %
CV < 50 c/ml
LPV/r + RAL
20
CV < 200 c/ml
71,1 %
70,5 %
0
J0
•
S12
S24
S36
S48
LPV/r + RAL : meilleure remontée des CD4 (+ 167 vs + 133/mm3), de l’Hb et des
neutrophiles, augmentation plus importante du cholestérol total, du HDL et du
LDL-c, mais ratio CT/HDL-c stable ; tendance à moins d’évènements indésirables
Boyd M, CROI 2013, Abs. 180LB
97
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai CLADE : supériorité du suivi avec charge
virale dans un essai randomisé au Kenya (1)
• Essai randomisé ouvert de supériorité à 2 bras conduit dans 7
centres de soins ruraux "de base"
– Bras A (routine) : suivi clinique et CD4 tous les 6 mois, CV pour
confirmer un échec immuno-clinique
– Bras B (CV) : clinique, CD4 et CV tous les 6 mois
• Critère principal : % échec virologique (CV > 1 000 c/ml) à M18
Inclusion et
randomisation
820 patients
Bras A (routine) (n = 410)
Bras B (CV) (n = 410)
Retrait = 1, PDV = 32, décès = 31
Retrait = 1, PDV = 35, décès = 39
Visite M18 (n = 346)
Visite M18 (n = 335)
Analyse per-protocole
(n = 336) (82 %)
Analyse per-protocole
(n = 321) (78 %)
Suivi
Analyse
Sawe F, CROI 2013, Abs. 151
98
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai CLADE : supériorité du suivi avec charge
virale dans un essai randomisé au Kenya (2)
• Résultats (critère principal de jugement = échec viro à M18)
Changement d'ARV : bras A, n = 4 (0,9 %) - bras B, n = 30 (7,3 %)
Analyse intermédiaire
(quand 50 % des sujets à M18)
Bras
Sujets (n)
Echecs (n, %)
A (routine)
213
31 (14,6 %)
B (Charge virale)
195
16 (8,2 %)
p
Analyse finale
Sujets (n)
Echecs (n,%)
336
51 (15,2 %)
321
28 (8,7 %)
0,018
p
0,006
• Risque relatif d'échec (B vs A) : 0,56 (IC 95 % : 0,35-0,89)
(analyse multivariée ajustée sur âge, sexe et CD4)
• Nombre de patients devant être suivis avec CV pour prévenir un échec
virologique à M18 : 15,4
* Analyses de coût-efficacité en cours
Sawe F, CROI 2013, Abs. 151
le
meilleur
…de la CROI 2013
99
Monitorage des CD4 pour le changement de
traitement ARV en Afrique : résultats de DART
• L’essai DART a comparé, dans un essai randomisé en 2003-2004, le
suivi clinique vs clinique + CD4 en Afrique
• A 48 semaines après l’initiation du traitement ARV, le changement
était recommandé si CD4 < 100/mm3 dans le groupe CD4 et si
progression clinique dans le groupe clinique
• Suivi observationnel post-essai 4,6 ans chez 2 946 patients :
625 changements, 179 décès
– Survie identique si suivi des CD4 toutes les 12, 24 ou 48 semaines
– Survie significativement moindre si pas de suivi des CD4
• Conclusion : dans les pays où la mesure régulière des CD4 n’est pas
possible, la survie peut être améliorée en priorisant la réalisation d’une
mesure de CD4 à 1 an, puis si possible 1 fois/an, après le début du
premier traitement ARV
• Limite : ce résultat doit être intégré dans le contexte de l’étude
(médiane des CD4 à l’initiation du traitement ARV = 85/mm3 [31-140])
Ford D, CROI 2013, Abs. 1111
100
le
meilleur
…de la CROI 2013
VI. Traitements antirétroviraux
Nouveaux antirétroviraux
101
le
meilleur
…de la CROI 2013
Nouvelle cible antirétrovirale potentielle :
la liaison LEDGF/p75 - intégrase virale
• Un nouveau type d’INI ciblant l’interaction
de l’intégrase virale avec la protéine
cellulaire LEDGF/p75 : LEDGIN
• Description d’un mécanisme d’action multiple :
– Action précoce par inhibition des interactions protéine-protéine
– Action précoce par inhibition allostérique du site catalytique
de l’intégrase virale
– Action tardive par l’absence d’infectivité du nouveau virion produit
• Les LEDGIN aboutissent à la production de virus
immatures suite à des activités spécifiques antivirales
précoces et tardives par un mécanisme intégrasedépendant
Desimmie B, CROI 2013, Abs. 104
102
le
meilleur
…de la CROI 2013
Inhibiteurs d’intégrase ne ciblant pas
le site catalytique
• Les INI « non-catalytiques » (ININC) se lient à l’intégrase virale au
niveau de la poche LEDGF/p75
 Inhibition allostérique des interactions entre intégrase et ADN viral
Mécanisme d’action des ININC
Capside immature
X
Transcriptase
inverse
ININC
–
–
–
–
Cellule cible
Agissent pendant la production du virus
Ciblent une fonction tardive essentielle dans la formation du virion
Altèrent la conformation/oligomérisation de l’intégrase
Empêchent la formation normale de la capside et impactent son
architecture  capside défective empêchant une transcription inverse
efficace dans la cellule cible
• Mécanisme d’action inédit, indépendant de l’intégration,
et distinct de celui des INI inhibiteurs de transfert de brin
Yant S, CROI 2013, Abs. 103
103
le
meilleur
…de la CROI 2013
MK1439 : essai de phase 1b (1)
• MK1439, nouvel INNTI
– En 1 prise/jour
– CI95 ≈ 19 nM (en présence de 50 % de sérum humain)
– Activité maintenue sur certaines souches résistantes
aux INNTI (K103N, Y181C, G190A)
– Métabolisme hépatique via CYP3A4/5
• Pas d’induction ou d’inhibition significative des enzymes CYP
– PK chez volontaires sains
dose unique jusqu’à 1 200 mg, doses répétées jusqu’à 750 mg qd
• T1/2 de 11 à 16 heures
• Effet modéré d’un repas (ASC + 33 %)
• Etat d’équilibre à J7
– Tolérance phase 1 (n = 140)
• Pas de rash, ni d’intolérance SNC, pas d’évènement
indésirable grave
Anderson M, CROI 2013, Abs. 100
104
le
meilleur
…de la CROI 2013
MK1439 : essai de phase 1b (2)
• Essai randomisé en double aveugle
• 2 groupes de 9 patients VIH+, naïfs d’ARV, CV > 10 000 c/ml
• 7 j de monothérapie de MK1439 qd
– 25 mg (n = 6)
– 200 mg (n = 6)
vs
vs
placebo (n = 3)
placebo (n = 3)
• Evénements indésirables, n = 21 (tous mineurs ou modérés),
dont
–
–
–
–
–
–
–
Céphalées
Diarrhée
Nausées
Rhume
Mal de gorge
Sueurs nocturnes
Diminution appétit
n=5
n=3
n=2
n=2
n=2
n=2
n=1
(1 possiblement lié au traitement)
(1 possiblement lié au traitement)
(possiblement lié au traitement)
• 1 événement indésirable grave (hépatite C aiguë avec élévation
transaminases)
Anderson M, CROI 2013, Abs. 100
105
le
meilleur
MK1439 : essai de phase 1b (3)
…de la CROI 2013
Concentration plasmatique moyenne de MK1439 (nM)
10 000
25 mg qd x 7 j
200 mg qd x 7 j
1 000
100
CI95 en présence de 50 % de sérum humain (19 nM) pour le virus sauvage
10
0
6 12 18 24 3
J1 (heures)
4
5
60
J 3 à J6
(C pré-dose)
12
24
36
48
60
72
J7 (heures)
84
96
108
120
C24h à l’état d’équilibre (J7) = 14 fois CI95 pour la dose de 25 mg, 87 fois pour la dose de 200 mg
Paramètres PK de MK1439 à J7 (6 patients par groupe)
Dose qd
ASC0-24h (mM.h)*
Cmax (nM)*
C24h (nM)*
Tmax (h)**
T1/2 (h)*
25 mg
11,5 + 3,0
845 + 202
267 + 109
1 (1-2)
10 - 16
200 mg
63,6 + 15,8
4 320 + 365
1 650 + 696
2 (1-4)
10 - 16
* moyenne , ** médiane
Anderson M, CROI 2013, Abs. 100
106
le
meilleur
MK1439 : essai de phase 1b (4)
…de la CROI 2013
Evolution CV (log10 c/ml)
0,3
0,0
Placebo qd x 7 j
- 0,3
MK1439 25 mg qd x 7 j
- 0,6
MK1439 200 mg qd x 7 j
- 0,9
(n = 6 par groupe)
- 1,2
- 1,26
- 1,37
- 1,5
- 1,8
J1
J2
J3
J4
J5
J6
J7prédose J724 h
Prélèvements J2 à J6 réalisés en pré-dose
•
La phase 2b est en cours, évaluant 4 doses qd : 25, 50, 100 et 200
mg vs EFV (en association avec TDF/FTC), en double aveugle
Anderson M, CROI 2013, Abs. 100
107
le
Ténofovir Alafénamide (TAF)
meilleur
Prodrogue de ténofovir
…de la CROI 2013
N
O
P
O
HO
OH
N
N
N
N
O
N
O
O
P
O O
O O
O
TFV
Ténofovir
NH2
NH2
NH2
N
N
O
P
O
O
O
N
H O
N
N
O
O
TAF
TDF
Ténofovir Disoproxil Fumarate
Intestin
N
N
Plasma
Ténofovir Alafénamide
Cellules
lymphoïdes
TFV
TDF
TAF
TDF/TFV
TAF
TFV
TAF
Cathépsine A
TFV-MP
TFV-DP
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
108
TDF et TAF : disposition de ténofovir (TFV)
dans le plasma et les CD4
Concentrations
plasma
Ténofovir Disoproxil
Fumarate (TDF)
Prodrogue
Concentrations
cellules cibles (CD4)
NH2
N
O
O
O
P
O O
O
O
N
O
N
TDF
N
O
O
TDF
TFV
TFV
TFV
TFV
TAF
TAF
NH2
N
Ténofovir (TFV)
OH
N
O
P
N
N
O
OH
NH2
N
N
O
O
Ténofovir Alafénamide
(TAF)
Prodrogue
P
O
N
H O
N
N
O
Bam R, CROI 2013, Abs. 540
109
le
meilleur
…de la CROI 2013
Transport actif dans la cellule rénale de ténofovir
(TFV) après administration de TDF ou de TAF
TFV
Sang
OAT (Organic Anion Transporter)
MRP4 (Multidrug Resistant Protein 4)
Urine
TAF
Sang
Urine
OAT1
TDF
TAF
?
TAF
OAT3
OAT1
OAT1
TFV
TFV
MRP4
OAT3
TFV
TFV
MRP4
OAT3
Cellule épithéliale rénale
Sécrétion tubulaire active
Cellule épithéliale rénale
Sécrétion tubulaire active
Bam R, CROI 2013, Abs. 540
110
le
Accumulation intracellulaire rénale
de TAF ou TFV
meilleur
…de la CROI 2013
Accumulation intracellulaire de TAF ou TFV
en présence ou absence des transporteurs OAT
Expression transitoire OAT
Expression stable OAT
100
Rapport
d’accumulation
intracellulaire
79
80
Contrôle
OAT1
OAT3
60
40
20
Rapport
d’accumulation
intracellulaire
100
8,2
1,0
80
60
40
20
1,0 0,4 0,3
0
70
4,2
1,0
0
TFV
TAF
TFV
Accumulation intracellulaire de 3H-TFV et de 3H-TAF
(mol/millions cellules) : effet du probénécide (PBC)
TFV
7
6
5
4
3
2
1
0
TAF
TFV
TFV + PBC
OAT1
OAT2
7
6
5
4
3
2
1
0
TAF
TAF + PBC
OAT1
1,0 0,9 1,3
TAF
• Contrairement à TFV
– TAF n’interagit pas
avec OAT1 ou OAT3
– Le probénécide ne
modifie pas
l’accumulation
intracellulaire de TAF
OAT2
Bam R, CROI 2013, Abs. 540
111
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF n’est pas cytotoxique
pour les cellules rénales in vitro
Effet de l’expression des transporteurs OAT sur la cytotoxicité in vitro de TFV et de TAF
Cytotoxicité (CC50) (mM)
Expression
du transporteur
Ratio vs contrôle
TFV
TAF
TFV
TAF
Contrôle
> 2 000
163 + 42
1
1
OAT1
94 + 71
319 + 56
> 21,3
0,5
OAT3
553 + 174
47 + 17
> 3,6
3,5
Expression
du transporteur
Cytotoxicité (CC50) (mM) TAF
au cours du temps
0,5
Accumulation intracellualire
de 14C TAF (pmol/million cellules)
0,4
6h
16 h
96 h
0,3
Contrôle
> 500
> 500
163 + 42
0,2
OAT3
> 500 313 + 217
47 + 17
0,1
Contrôle
OAT3
0,0
2h
16 h
96 h
• L’accumulation intracellulaire de TAF dans les cellules exprimant
OAT3 ne s’accompagne pas de cytotoxicité
Bam R, CROI 2013, Abs. 540
112
le
meilleur
…de la CROI 2013
PK de TAF et insuffisance rénale sévère (1)
Profils PK plasmatiques (ng/ml) moyens (+ ET) de TAF
1 000
Insuffisance rénale sévère (DFGe = 15-29 ml/min) [(n = 14]
Contrôles appariés * (DFGe > 90 ml/min) [n = 13]
100
10
* Appariements sur sexe, âge, IMC, ethnie
1
0
4
8
12
Heures
Paramètres PK plasmatiques (ng/ml) moyens (CV %) de TAF
•
Paramètres PK
Insuffisance rénale sévère
moyenne (CV %)
Contrôles appariés
moyenne (CV %)
Rapport des moyennes
géométriques (IC 90 %)
ASC0-∞ (ng.h/ml)
513 (47)
267 (49)
1,92 (1,34-2,67)
Cmax (ng/ml)
364 (66)
199 (62)
1,79 (1,24-2,60)
L’exposition supérieure de TAF chez les sujets insuffisants rénaux sévères
comparés aux contrôles semble :
– tenir son origine d’une différence d’absorption intestinale
– peu pertinente cliniquement car < 2 fois
Ramanathan S, CROI 2013, Abs. 529
113
le
meilleur
…de la CROI 2013
PK de TAF et insuffisance rénale sévère (2)
Profils PK plasmatiques (ng/ml) moyens (+/- ET) de TFV
Insuffisance rénale sévère
(DFGe = 15-29 ml/min) [n = 14]
500
Contrôles appariés (DFGe > 90 ml/min) [n = 13]
100
TDF 300 mg (données historiques
à fonction rénale normale) [n = 24]
50
10
1
0
6
12
18
24 48 96 144
Heures
Paramètres PK plasmatiques (ng/ml) moyens (CV %) de TFV
Paramètres PK de TFV
post TAF 25 mg
ASC0-∞ (ng.h/ml)
Cmax (ng/ml)
•
Insuffisance rénale sévère
moyenne (CV %)
Contrôles appariés
moyenne (CV %)
Rapport des moyennes
Géométriques (IC 90 %)
2 070 (47)
343 (27)
5,74 (4,57-7,20)
26 (32)
9,5 (36)
2,79 (2,31-3,37)
L’exposition de TFV consécutive à l’administration de TAF (25 mg du) est 5,7
fois supérieure chez les sujets insuffisants rénaux sévères comparés aux
contrôles mais reste inférieure à celle de TDF chez des sujets à fonction rénale
normale
Ramanathan S, CROI 2013, Abs. 529
114
le
meilleur
…de la CROI 2013
TDF, TAF et rein : en résumé
• L’expression d’OAT1 (transporteur d’efflux aux anions organiques)
et à moindre degré, d’OAT3 favorise de manière significative
l’accumulation intracellulaire et la cytotoxicité de TFV
• Contrairement à TFV, le TAF ne semble pas interagir avec OAT1 ou
OAT3 et seules de légères modifications dans la cytotoxicité de TAF
via OAT sont détectées sur les modèles cellulaires in vitro utilisés
• TAF ne s’accumule probablement pas dans la cellule tubulaire
proximale rénale de manière dépendante d’OAT
• La faible dose de TAF utilisée en clinique générant de faibles
concentrations plasmatiques de TFV, laisse supposer un profil de
tolérance rénale plus favorable que celui de TFV
• Chez l’insuffisant rénal sévère :
– L’exposition supérieure de TAF semble tenir son origine d’une différence
d’absorption intestinale et paraît peu pertinente cliniquement car < 2 fois
– L’exposition de TFV consécutive à l’administration de TAF (25 mg du) est
5,7 fois supérieure comparés aux contrôles mais reste inférieure à celle de
TDF chez des sujets à fonction rénale normale
Bam R, Abs. 540 ; Ramanathan S, CROI 2013, Abs. 529
115
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (1)
Essai randomisé, en double aveugle
n = 112
S48
EVG/Cobi/FTC/TAF qd
170 patients, VIH+
Naïfs d‘ARV
Randomisation 2:1
Stratification sur
CV (>/≤ 100 000 c/ml)
EVG/Cobi/FTC/TDF placebo qd
EVG/Cobi/
FTC/TAF qd
en ouvert
n = 58
EVG/Cobi/FTC/TDF qd
EVG/Cobi/FTC/TAF placebo qd
S24
Critère principal : CV < 50 c/ml snapshot
Dose TAF = 10 mg
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
116
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (2)
EVG/Cobi/FTC/TAF
(n = 112)
EVG/Cobi/FTC/TDF
(n = 58)
34 ans (96 %)
38 ans (98 %)
88 %
91 %
0, 0
0, 0
CV (log10 c/ml), médiane (% > 100 000 c/ml)
4,55 (17 %)
4,58 [28 %]
CD4/mm3, médiane (% ≤ 200)
385 (13 %)
397 [19 %]
115,2
113,3
Age, médiane (% hommes)
Infection VIH asymptomatique
Ag HBs+, Ac VHC+
DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane
Résultats à S24
CV < 50 c/ml
CV non supprimée
CV jamais < 50 c/ml
CV < 50 c/ml puis blip ou rebond à S24
Arrêt pour évènement indésirable
Pas de donnée
Augmentation CD4/mm3
97 (86,6 %)
15 (13,4 %)
2 (1,8 %)
5 (4,5 %)
4 (3,6 %)*
4 (3,6 %)**
163
52 (89,7 %)
6 (10,3 %)
3 (5,2 %)
3 (5,2 %)
0
0
177
* Coxsackie (n = 1), MAC/CMV (n = 1), leucémie aiguë (n = 1), flush + photosensibilité (n = 1)
** Perdus de vue, problème administratif, CV en dehors « fenêtre » S24 (toutes < 50 c/ml)
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
117
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (3)
%
CV < 50 c/ml (ITT, M = E) à S24
100
90
89,7 %
80
86,6 %
70
60
EVG/Cobi/FTC/TAF (n = 112)
50
EVG/Cobi/FTC/TDF (n = 58)
40
30
20
10
0
2
Données de résistance
Génotype réalisé à l’échec
(CV > 400 c/ml à S24 ou à l’arrêt)
Mutation de résistance
4
8
12
16
24
Semaines
EVG/Cobi/FTC/TAF
EVG/Cobi/FTC/TDF
n=1
n=2
0
EVG = 0, INTI = 1 (M184V + K70E)
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
118
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (4)
ASC0-24hTFV-DP dans PBMC (µM.h)
à S4 ou S8 (moyenne + ET)
5,3 X
20
10
EVG/Cobi/FTC/TAF vs EVG/Cobi/FTCTDF
• L’exposition de TFV-DP dans les PMC est
5,3 fois supérieure (IC 90 % = 2,96 - 9,57)
• L’exposition de TFV dans le plasma est
91 % inférieure
0
EVG/Cobi/
FTC/TDF
PK plasma TFV
Moyenne (% CV)
C24h (ng/ml)
ASCtau (ng.h/ml)
EVG/Cobi/
FTC/TAF
EVG/Cobi/FTC/TAF
(n = 19)
EVG/Cobi/FTC/TDF
(n = 7)
11 (18)
83 (27)
326 (15)
3 795 (22)
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
119
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (5)
Evénements indésirables (Résultats à S24)
EVG/Cobi/FTC/TAF
EVC/Cobi/FTC/TDF
Nausée
18 %
12 %
Diarrhée
12 %
12 %
Fatigue
12 %
9%
Céphalées
10 %
10 %
Flatulence
5%
3%
LDL-cholestérol
6%
3%
Cholestérol total
1%
0
Triglycérides
1%
2%
Neutropénie
5%
2%
Amylase
2%
2%
CPK
5%
3%
Evénements indésirables chez > 5 % des patients *
Anomalie biologique grade 3-4
* > 90 % de grade 1-2, aucun EIG relié au traitement
Diminution DMO (DEXA) significativement moindre avec EVG/Cobi/FTC/TAF
(pas de diminution chez 40 % des patients)
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
120
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (6)
Evolution densité minérale osseuse (DEXA) à S24
EVG/Cobi/FTC/TAF
%
EVG/Cobi/FTC/TDF
%
Vertèbre
2
2
0
0
Hanche
- 0,3
- 0,8
p < 0,001
p = 0,002
-2
-2
- 2,0
- 2,5
0
12
Semaines
24
0
12
Semaines
24
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
121
le
meilleur
…de la CROI 2013
TAF vs TDF (+ EVG/Cobi/FTC) :
essai de phase 2 en 1ère ligne de traitement (7)
Evolution des paramètres rénaux à S24
EVG/Cobi/FTC/TAF
EVG/Cobi/FTC/TDF
Augmentation créatinine à S24 (mg/l)
+ 0,7
+ 1,2 (p = 0,02)
Diminution DFGe (Cockroft-Gault) (ml/min) à S24
- 4,8
- 11,8 (p = 0,04)
Normal
98 %
93 %
20-22
0,9 %
5,2 %
15-20
0, 9 %
1,7 %
< 15
0
0
0,9 %
0
0
0
1+
10,8 %
19 %
≥ 2+
2, 7 %
1, 7 %
Phosphore (mg/l) à S24
Glycosurie
1+
≥ 2+
Protéinurie
Aucun cas de tubulopathie proximale, aucun arrêt pour toxicité rénale
Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB
122
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai CVC 202 : Cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S24 (1)
• Cenicriviroc (CVC) : antagoniste CCR5/CCR2
Analyse
principale S24
• Schéma de l’essai (phase 2)
Analyse
finale S48
CVC 100 mg + TDF/FTC + placebo EFV
143 adultes VIH+
• Tropisme R5 (génotype
Randomisation
et phénotype)
2:2:1
• CD4 ≥ 200/mm3
• Stratification sur CV
à J0 < ou > 100 000 c/ml
CVC 200 mg + TDF/FTC + placebo EFV
EFV 600 mg + TDF/FTC + placebo CVC
CVC au petit déjeuner, EFV au coucher
• Critère principal : % CV < 50 c/ml à S24 (ITT, Snapshot)
• Caractéristiques des 143 patients à J0 :
• Hommes : 94 %, caucasiens : 62 %
• Moyenne CD4 : 402/mm3
• CV > 100 000 c/ml : 20 %
Gathe J, CROI 2013, Abs. 106LB
123
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai CVC 202 : Cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S24 (2)
100
% CV < 50 c/ml (ITT – Snapshot)
76 % CVC 100 mg
73 % CVC 200 mg
71 % EFV
80
60
Gain moyen de CD4
40
170/mm3 CVC 200 mg
147/mm3 CVC 100 mg
20
135/mm3 EFV
J0 1 2
4
8
12
16
20
CVC 100 mg (n = 59)
< 5 log c/ml
(n = 49)
CV < 50 c/ml
Non-réponse virologique
Absence de donnée
Dont arrêt pour
évènements indésirables
> 5 log c/ml
(n = 10)
24 Semaines
CVC 200 mg (n = 56)
< 5 log c/ml
(n = 42)
76 %
80 %
< 5 log c/ml
(n = 24)
73 %
60 %
81 %
12 %
10 %
> 5 log c/ml
(n = 14)
EFV (n = 28)
71 %
50 %
71 %
14 %
20 %
10 %
> 5 log c/ml
(n = 4)
75 %
4%
29 %
0%
25 %
12 %
13 %
25 %
0%
2%
18 %
Gathe J, CROI 2013, Abs. 106LB
124
le
Essai CVC 202 : Cenicriviroc vs EFV en association
à TDF/FTC en 1ère ligne – Résultats à S24 (3)
meilleur
…de la CROI 2013
Evolution du MCP1 (ligand CCR2)
1 000
Evolution moyenne du CD14s
(activation monocytaire)
0,4
800
EFV
0,2
CVC 200 mg
600
400
CVC 100 mg
0
CVC 100 mg
200
-0,2
0
CVC 200 mg
EFV
-0,4
-200
12
Semaines
J0
24
12
Semaines
BL
24
Analyse PK-PD : relation Cmin (ng/ml) – Réponse virologique
%
CV < 50 c/ml
Non Réponse virologique
100
80
60
40
20
0
Q1
(13,2-40,1)
Q2
(40,1-70,8)
Q3
(70,8-141)
Q4
(141-400)
Gathe J, CROI 2013, Abs. 106LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
125
Interactions PK entre BMS-663068,
nouvel inhibiteur d’attachement et ATV/r (1)
• BMS-663068 est une prodrogue par v.o. de BMS-626529, nouvel
inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et
interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4
BMS-663068
(Phosphonooxymethyl)
BMS-626529
O
O
OMe
N
O
Ph
O
OMe
N
N
N
O
N
N
O
O
N
O P OH
N
N
N
Ph
N
H
N
N
OH
N
CH 3
CH 3
• BMS-663068 est rapidement hydrolysé en BMS-626529 (actif)
• BMS-626529 est métabolisé majoritairement par des estérases
et en partie par le CYP3A4
• In vitro, il n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450
Zhu L, CROI 2013, Abs. 534
126
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Interactions PK entre BMS-663068,
nouvel inhibiteur d’attachement et ATV/r (2)
Objectif : évaluer l’interaction PK attendue compte-tenu des métabolismes
respectifs de BMS-663068 (600 mg bid) et ATV/r (300/100 mg qd) chez des
sujets sains
Schéma d’étude
Traitements
n=9
A
BMS-068
B
BMS-068/r
D
BMS-068/ATVr
n=9
A
BMS-068
D
BMS-068/ATVr
B
BMS-068/r
n=9
A
BMS-068
C
ATV/r
D
BMS-068/ATVr
n=9
A
BMS-068
D
BMS-068/ATVr
C
ATV/r
Screening
J-21à J-1
J1-5
•
J6-15
Fin d’étude
J27
J16-25
Détermination des concentrations plasmatiques :
– BMS-626529 à 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 12 heures après la prise à J5, J15 et J25
– ATV et RTV à 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après la prise à J15 et J25
•
Calcul des paramètres habituels PK
Zhu L, CROI 2013, Abs. 534
127
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interactions PK entre BMS-663068,
nouvel inhibiteur d’attachement et ATV/r (3)
Profils PK plasmatiques (ng/ml) moyens de BMS-626529 avec ou sans ATV/r et RTV
BMS-663068 600 mg bid + ATV/r (300/100 mg qd)
BMS-663068 600 mg bid + RTV 100 mg qd
BMS-663068 600 mg bid
3 500
3 000
2 500
2 000
1 500
1 000
500
0
• Conclusions
0
2
4
6
8
10
12
Heures
– L’association de RTV 100 mg qd à BMS-663068 (600 mg bid) majore les
Cmax, ASC0-12h et C12h de BMS-626529 de 53 %, 45 % et 44 %
– L’association d’ATV/r (300/100 mg qd) à BMS-663068 (600 mg bid)
majore les Cmax, ASC0-12h et C12h de BMS-626529 de 68 %, 54 % et 57 %
– Les effets de RTV et ATV/r sont sensiblement identiques sur la PK
plasmatique de BMS-626529
– Parallèlement, les Cmax et ASC0-24h d’ATV et RTV sont similaires et les C24h
 légèrement (19 % et 22 %)
Zhu L, CROI 2013, Abs. 534
128
le
meilleur
…de la CROI 2013
Identification d’inhibiteurs de maturation
de 2nde génération
• Les inhibiteurs de maturation : blocage de la protéolyse du dipeptide
CA-SP1  production de capside non mature  virion non infectieux
Protéase
Inhibiteur de
maturation
Particule
virale non
infectieuse
• Les polymorphismes du gène gag impactent l’activité antivirale des
molécules de 1ère génération (bevirimat)  développement d’inhibiteurs
de 2nde génération par modification de la chaîne latérale en position C28
• Avantages des inhibiteurs de 2nde génération :
– Activité in vitro sur des virus sauvage et muté V370A (CI50 2 log10 plus faible
que bevirimat)
– Liaison aux protéines plasmatiques significativement réduite
– Propriétés physico-chimiques favorables au développement d’une future
formulation
Urano E, CROI 2013, Abs. 105
129
le
meilleur
…de la CROI 2013
VII. Comorbidités, toxicité
130
le
meilleur
…de la CROI 2013
Les événements non-sida (ENS) sous ARV sont mieux
prédits par les marqueurs solubles de l'inflammation et de
la coagulation que par les marqueurs de l'activation cellulaire
• Etude cas-témoins nichée dans la
cohorte ALLRT
– Cas (n = 143) = sujets avec CV
toujours < 400 c/ml à partir de S48
de la 1ère ligne d'ARV, développant
un ENS grave
•
•
•
•
25 IDM, 16 AVC
52 cancers
37 infections bactériémiques graves
13 décès non accidentels
– Témoins (n = 315), appariés sur
âge, sexe, CD4, type et durée de
traitement ARV
• Marqueurs solubles de
l’inflammation et de la coagulation
et marqueurs d'activation cellulaire
mesurés avant ARV, un an après
le début des ARV et
immédiatement avant l’événement
non-sida
Marqueur, avant ENS
OR par augmentation d'1 IQR
IL-6
Non ajusté
Ajusté
IP-10
Non ajusté
Ajusté
TNFr-Is
Non ajusté
Ajusté
TNFr-IIs
Non ajusté
Ajusté
CD14s
Non ajusté
Ajusté
D-Dimères
Non ajusté
Ajusté
%CD4+DR+38+
Non ajusté
Ajusté
%CD4+38+
Non ajusté
Ajusté
%CD8+DR+38+
Non ajusté
Ajusté
0,3
1,00
p
2,52 (1,84-3,44)
2,42 (1,76-3,33)
< 0,001
< 0,001
1,44 (1,12-1,86)
1,36 (1,05-1,75)
0,005
0,019
2,18 (1,58-2,99)
2,12 (1,54-2,92)
< 0,001
< 0,001
2,05 (1,52-2,78)
1,98 (1,46-2,67)
< 0,001
< 0,001
1,78 (1,29-2,46)
1,73 (1,25-2,40)
< 0,001
< 0,001
2,56 (1,83-3,60)
2,50 (1,77-3,53)
< 0,001
< 0,001
0,92 (0,74-1,14)
0,82 (0,64-1,07)
0,438
0,140
0,54 (0,34-0,86)
0,56 (0,35-0,90)
0,882
0,566
1,06 (0,87-1,29)
0,95 (0,77-1,18)
0,434
0,836
4,00
Ajustement sur le taux de CD4
Tenorio A, CROI 2013, Abs. 790
le
meilleur
…de la CROI 2013
Exposition à l’aspirine et survenue
d’infarctus du myocarde
chez des patients infectés par le VIH (1)
131
• Hypothèses
– La plus grande incidence des IDM chez le sujet VIH+ pourrait être
liée à une moindre exposition à l'aspirine
– La prise d'aspirine pourrait être associée à une réduction
d'incidence d'IDM
• Méthode : analyse de cohorte (Partners Healthcare)
– 3 698 sujets VIH+ appariés à 33 348 sujets VIH– Variable expliquée : survenue d'infarctus
– Principale variable d'exposition : prise d'aspirine
– Période de suivi : 2000-2009
• Résultats
– L'exposition à l'aspirine est significativement moins importante
chez les sujets VIH+
– Tout particulièrement chez les sujets à haut risque cardiovasculaire
Suchindran S, CROI 2013, Abs. 65
Exposition à l’aspirine et survenue
d’infarctus du myocarde
chez des patients infectés par le VIH (2)
le
meilleur
…de la CROI 2013
HRa* de survenue d’IDM
chez les patients VIH0,1
1
132
HRa* de survenue d’IDM
chez les patients VIH+
10
0,1
1
10
Ensemble
Faible risque CV
Risque CV élevé
Femmes
Hommes
* Facteurs d'ajustement : caractéristiques démographiques, FDR classiques cardiovasculaires, infection par le VHC, maladie thrombo-embolique, fibrillation auriculaire
• La prise d'aspirine est associée à une diminution du risque d’IDM chez
les sujets VIH- mais pas chez les sujets VIH+
Suchindran S, CROI 2013, Abs. 65
133
le
Rosuvastatine et inflammation/activation immune
…de la CROI 2013
chez les patients VIH+ : étude randomisée
meilleur
• Etude randomisée en double aveugle,
– 147 patients VIH, âge médian 46 ans, sous ARV (IP = 50 %) avec
CV < 1 000 c/ml (CV < 50 c/ml : 78 % ), activation T (CD8+CD38+HLA-DR+)
≥ 19 % ou inflammation (CRPus ≥ 2 mg/l), et LDL-c ≤ 1,3 g/l
– Rosuvastatine 10 mg/j (n = 72) vs placebo (n = 75)
Placebo
Modification du %
de CD14dimCD16+TF+
Modification du taux (ng/ml)
de CD14s
100
0
- 200
- 300
- 400
- 700
•
S24
- 20
Modification du taux (ng/ml) de
lipoprotein-associated phospholipase A2
p = 0,0111
0
S24
p = 0,0003
0
- 10
- 20
- 40 0
S24
Diminution significative
̶
̶
̶
•
5
0
-5
- 10
p = 0,0014
0
Rosuvastatine
Du marqueur d’activation monocytaire CD14s (chez tous les patients)
Du % de monocytes CD14dimCD16+ exprimant le facteur tissulaire procoagulant
(monocytes « patrouilleurs », ceux qui traversent l’endothélium)
Du marqueur d’inflammation vasculaire Lp-PA2 (chez les patients sous IP)
Diminution non significative des marqueurs d’inflammation systémique et des
marqueurs d’activation CD4+ ou CD8+
Mc Comsey G, CROI 2013, Abs. 186LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Statines chez les patients VIH+ :
augmentation du risque de diabète ?
134
Cohorte HOPS, 4 692 patients VIH+, suivi médian de 4,6 ans
590 (12,6 %) ont reçu une statine pendant une durée médiane de 2,4 ans
355 diagnostics de diabète
Facteurs associés à la survenue d’un diabète, analyse multivariée ajustée
sur le score de propension à recevoir une statine, 2002-2011 (n = 4 692)
Années sous statine
Age (par 10 ans de plus)
Femme vs Homme
Blanc hispanique vs non hispanique
Blanc non hispanique vs noir non hispanique
Naïf vs non naïf ARV
IMC 25-29 vs < 25 kg/m2
IMC > 30 vs < 25/kg/m2
Utilisation IP
0,1
•
1,1
p = 0,038
1,6
1
Hazard ratio (IC 95 %)
3,1
10
Conclusion : augmentation modeste du risque de diabète sous statine. Le
bénéfice démontré des statines sur la prévention cardiovasculaire justifie leur
utilisation en cas d’indication clinique
Lichtenstein K, CROI 2013, Abs. 767
135
le
Statines chez les patients VIH+ :
impact sur la morbidité et la mortalité
meilleur
…de la CROI 2013
• Etude nationale, Danemark, chez tous les patients (n = 1 738) ayant
débuté ART après 1/1/1998 1
– Utilisation statine associée à une réduction non significative de la mortalité
toutes causes confondues, surtout chez les patients avec co-morbidité
cardiovasculaire, rénale ou diabète
• Etude des Vétérans, aux Etats-Unis 2
– 25 884 patients sous ARV pendant une durée médiane de 6,6 ans
(âge médian à la mise sous ARV = 47 ans)
– Survenue de
•
•
•
•
6 435 décès
2 199 accidents CV (IDM et AVC)
5 011 cancers
610 fractures
– L’exposition aux statines (35 % des patients) est associée :
• à une réduction significative de la mortalité toutes causes confondues,
l’effet étant plus marqué pour atorvastatine et rosuvastatine,
• mais pas à une diminution de l’incidence des événements non sida
(1) Rasmussen L, Abs. 764 ; (2) Drechsler H, CROI 2013, Abs. 765
le
meilleur
…de la CROI 2013
La monothérapie d’IP n’est pas associée
à un risque accru de troubles neurocognitifs
136
• Etude transversale, Madrid, patients sous ARV avec CV < 50 c/ml
depuis > 1 an et sans comorbidités pouvant être responsables de TNC
– 95 sous 2 INTI + DRV/r (n = 25) ou 2 INTI + LPV/r (n = 70)
– 96 sous monothérapie DRV/r (n = 43) ou LPV/r (n = 53)
• Evaluation neurocognitive (7 tests)
– Prévalence troubles neurocognitifs (IC 95 %)
• Trithérapie
• Monothérapie (durée 1 à 2 ans)
• Monothérapie > 2 ans
31,6 % (22,1-41)
25 % (11,3-38,7)
21,4 % (10,5-32,3)
– Analyse multivariée : aucun facteur associé à TNC dans le groupe
monothérapie
• Chez les patients avec TNC, la monothérapie d’IP/r n’est pas associée
avec une fréquence plus élevée de CV détectable ni des taux plus
élevés de marqueurs d’immuno-activation ou de lésions cérébrales
dans le LCR
• Limites méthodologiques majeures : pas d’appariement,
caractéristiques non comparables
Perez-Valero I,CROI 2013, Abs. 406
137
le
Etude NEURADAPT :
évolution des TNC à 2 ans de suivi
meilleur
…de la CROI 2013
• Etude prospective, 96 patients (âge moyen 46 ans),
suivi moyen 22,4 mois : évaluation neuropsychologique (8 domaines)
TNC au cours du suivi
%
30
1ère évaluation
Evolution des patients avec et sans TNC
Suivi
Aggravation
26
% n = 28
25
n = 43
Stable
Amélioration
n = 11
n = 14
100
20
80
16
15
13
60
10
10
40
5
3 3
20
0
ANI
MND
HAD
ANI = TNC asymptomatique
MND = TNC modéré
HAD = démence associée au VIH
•
0
Changement Pas de Changement Pas de
ARV
changement
ARV
changement
Pas de TNC
TNC
Aggravation clinique associée avec un score CPE 2010 plus bas à la première
évaluation (6,9 vs 8,1 ; p = 0,005)
Vassallo M, CROI 2013, Abs. 449
le
meilleur
…de la CROI 2013
Facteurs prédicteurs de néphropathie
chronique et d'insuffisance rénale chronique
terminale sous ARV : étude D:A:D (1)
138
• Méthode
– Inclusion des patients de D:A:D avec ≥ 3 DFG mesurés après
1/1/2004 et sans néphropathie chronique (NC) : DFG < 30
ml/min/1,73 m2, ni insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) :
dialyse chronique ou transplantation rénale
– Suivi jusqu'au premier des événements suivants : NC, IRCT,
6 mois après dernière visite ou 2/1/2011
– Régression de Poisson pour rechercher les liens entre NC/IRCT
et facteurs classiques de risque rénal et exposition aux ARV
potentiellement néphrotoxiques (TDF, LPV/r, ATV/r, autres IP/r)
• Résultats
– 32 756 personnes (suivi = 161 306 années-patient)
– 107 (0,3 %) développent une NC (n = 91) ou une IRCT (n = 16)
– Les principaux facteurs de risque de survenue de NC/IRCT sont le
diabète, l'HTA, le tabagisme, un DFG plus bas à l'inclusion et le
niveau actuel de lymphocytes CD4
Ryom L, CROI 2013, Abs. 810
le
meilleur
…de la CROI 2013
Facteurs prédicteurs de néphropathie
chronique et d'insuffisance rénale chronique
terminale sous ARV : étude D:A:D (2)
139
Ratio d'incidence ajusté de survenue de NC/IRCT par ARV
TDF
LPV/r
ATV
ATV/r
Autre IP
Jamais débuté
Débuté, arrêté
Débuté, en cours
Jamais débuté
Débuté, arrêté
Débuté, en cours
Jamais débuté
Débuté, arrêté
Débuté, en cours
Jamais débuté
Débuté, arrêté
Débuté, en cours
Jamais débuté
Débuté, arrêté
Débuté, en cours
Tous patients
RI (IC 95 %)
DFG < 60 ml/mn à J0
RI (IC 95 %)
Lagged analysis
1,00
1,00 (0,66-1,51)
0,23 (0,13-0,41)
1
1,07 (0,69-1,67)
1,26 (0,79-2,01)
1
1,50 (0,74-3,03)
1,85 (0,92-3,71)
1
1,52 (0,91-2,54)
1,52 (0,92-2,51)
1
1,40 (0,90-2,16)
1,51 (0,54-4,21)
1
0,80 (0,52-1,24)
0,27 (0,12-0,58)
1
0,89 (0,47-1,69)
1,21 (0,65-2,26)
1
1,29 (0,44-3,80)
1,35 (0,53-3,45)
1
2,32 (1,12-4,18)
2,11 (1,08-4,09)
1
1,73 (0,95-3,15)
1,21 (0,28-5,25)
1
1,13 (0,84-1,45)
0,40 (0,20-0,80)
1
1,10 (0,58-2,08)
0,99 (0,52-1,88)
1
1,08 (0,31-3,74)
1,45 (0,57-3,68)
1
1,72 (0,77-3,83)
1,79 (0,91-3,53)
1
1,60 (0,87-2,96)
1,06 (0,24-4,58)
• Conclusion : absence de lien fort entre ARV et NC/IRCT
Ryom L, CROI 2013, Abs. 810
140
le
meilleur
…de la CROI 2013
Réversibilité de l'atteinte rénale après arrêt
de TDF pour dégradation de la fonction rénale
Patients dans CHIC (n = 34 286)
• Etude au sein de la cohorte UK CHIC
• 742 patients ont arrêté TDF pour
cause d'atteinte rénale
– 72,7 % ont une récupération
complète du DFG
– 16,4 % ont eu une récupération du
DFG à 5 % de la valeur initiale
– Seuls 10,8 % ont eu une récupération
incomplète, après un temps médian
de suivi de 1,6 an
Pas d'exposition à TDF (n = 16 759)
Exposition à TDF (n = 17 527)
Exposition à TDF < 6 mois (n = 3 384)
Exposition à TDF > 6 mois (n = 14 143)
Données insuffisantes de créatininémie (n = 1 406)
Suivi créatininémie disponible (n = 13 007)
Traitement par TDF poursuivi (n = 9 919)
Traitement par TDF arrêté (n = 3 088)
Données insuffisantes de créatininémie (n = 2 356)
Suivi créatininémie disponible (n = 742)
Facteurs associés avec une récupération incomplète du DFG
DFG à l'initiation de TDF par 10 ml/min 
OR
2,76
DFG à l'arrêt de TDF par 10 ml/min 
Temps sous TDF (années)
 rapide de DFG sous TDF (oui vs non)
Age (/10 ans)
0,48
1,42
2,13
1,78
Analyse multivariée
IC 95 %
p
(2,11-3,62)
< 0,0001
(0,40-0,59)
(1,21-1,68)
(1,12-4,05)
(1,25-2,54)
< 0,0001
< 0,0001
0,022
0,002
Jose S, CROI 2013, Abs. 813
141
le
meilleur
…de la CROI 2013
VIII. Iris, infections et cancers
142
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Essai CADIRIS :
le maraviroc ne prévient pas l’IRIS (1)
Essai multicentrique (Afrique du Sud et Mexico) randomisé versus placebo
évaluant l’ajout de maraviroc (MVC 600 mg bid) à un traitement standard
(TDF/FTC/EFV) chez des patients naïfs d’ARV ayant des CD4 < 100/mm3 et
indépendamment du tropisme viral
Critère principal : survenue d’un IRIS dans les 24 semaines après l’initiation
des ARV
276 patients randomisés (médiane CD4 : 31/mm3, médiane CV : 5,35 log10 c/ml)
Résultats à S24
MVC
(n = 140)
Placebo
(n = 136)
p
Patients avec IRIS, n (%)
33 (24 %)
31 (23 %)
0,88
7 (5 %)
9 (7 %)
0,81
15 (11 %)
10 (7 %)
0,40
118 + 73
130 + 75
99,4 + 73
118 + 72
0,01
0,20
% avec CD4 > 200/mm3 à S24
35 %
25 %
0,09
% CV < 50 c/ml à S24
75 %
85 %
0,05
Patients avec IRIS sévère, n (%)
Patients avec IRIS
remplissant 5 critères AACTG
Gain moyen CD4 (+ ET)
• S12
• S24
Sierra-Madero J, CROI 2013, Abs. 182LB
143
le
Essai CADIRIS :
le maraviroc ne prévient pas l’IRIS (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Probabilité de survenue d’un IRIS
1,0
0,8
Maraviroc
0,6
Placebo
Log-rank, p = 0,743
0,4
0,2
0
Semaines
0
n
MVC 140
PBO 136
4
8
12
16
20
24
115
115
106
108
103
103
103
101
96
101
96
99
Evolution médiane des CD4/mm3
240
200
160
120
80
40
0
Maraviroc
Placebo
Semaines
0
n
2
4
MVC 140 134 131
PBO 136 134 132
8
12
24
131
128
128
127
127
123
Sierra-Madero J, CROI 2013, Abs. 182LB
144
le
Mécanismes de la reconstitution immunitaire
sous traitement ARV : rappels (1)
meilleur
…de la CROI 2013
Incidence et mortalité de différentes formes d'IRIS (% et IC 95%)
Rétinite à CMV
Cryptococcose neuro-méningée
Incidence
37,7 (26,6-49,4)
19,5 (6,7-44,8)
Mortalité
20,8 (5,0-52,7)
Tuberculose
15,7 (9,7-24,5)
3,2 (0,7-9,2)
LEMP
16,7 (2,3-50,7)
-
D’après une analyse systématique de la littérature (Muller, Lancet ID 2010)
•
Mécanismes possibles de l'IRIS dans la tuberculose
– Avant l'introduction des ARV
• Surexpression du marqueur de dégranulation CD107a sur les cellules NK
• Diminution des récepteurs inhibiteurs sur les cellules T
– Après l'introduction des ARV
• Expansion de lymphocytes T spécifiques produisant de l'IF-
– Au moment de l'IRIS
• Hypercytokinémie (IL-6, IF-, TNF-) pendant les manifestations de l'IRIS
CROI 2013, Session 47
145
le
meilleur
…de la CROI 2013
Mécanismes de la reconstitution immunitaire
sous traitement ARV : rappels (2)
• L'IRIS de la cryptococcose neuro-méningée
– est fréquent (30 %) en Afrique
– est associé à une mortalité très élevée (> 40 % à 10 semaines)
– est à risque majoré de survenue en cas de début précoce des ARV
• Mécanismes possibles de l'IRIS dans la cryptococcose
neuroméningée
– Avant les ARV
• Faible réponse inflammatoire spécifique contre le cryptocoque
• Réponse Th2 inappropriée
• Mauvaise élimination des antigènes cryptococciques sous traitement
antifongique
– Après les ARV
• Activation des réponses inflammatoires
• Activation secondaire de la cascade de la coagulation
– Au moment de l'IRIS
• Orage cytokinique de plusieurs voies de l'immunité innée et adaptative
• Activation de la cascade de la coagulation
• Activation et dégâts neuronaux
CROI 2013, Session 47
146
le
Mécanismes de la reconstitution immunitaire :
IRIS et cryptococcose neuroméningée
meilleur
…de la CROI 2013
• Analyse du LCR à J0 et J14 de l'introduction de l'amphotéricine B chez
167 patients inclus dans l'essai COAT comparant l'introduction précoce
(1-2 semaines) à l'introduction retardée (5 semaines) des ARV (1)
– Caractéristiques du LCR identiques à J0 entre les 2 bras
– A J14, les sujets du groupe ARV précoce avaient
•
•
•
•
plus souvent une pléiocytose ≥ 5/mm3 (58 % vs 40 %, p = 0,047)
moins souvent un taux détectable d'IL-2 (53 % vs 73 % ; p = 0,02)
des concentrations plus élevées de MIP-1α (p = 0,03)
des concentrations plus élevées de CD14s (p = 0,04)
• 66 patients traités pour cryptococcose neuro-méningée en Ouganda (2)
– Prélèvement de sang total et de LCR avant le début des antifongiques
– 36 patients décèdent ou font un IRIS et 30 patients survivent
– Facteurs prédictifs de décès ou IRIS (analyse multivariée)
•  charge fongique dans le LCR (OR = 2,4/log10 CFU/ml ; p = 0,004)
•  taux sanguin de GM-CSF (OR = 1,19 par log2 d'augmentation ; p = 0,014)
•  taux sanguin d'IFN- (OR = 0,806 par log2 d'augmentation ; p = 0,014)
(1) Scriven J, CROI 2013, Abs. 859 – (2) Wiesner D, CROI 2013, Abs. 861
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV
dans la cryptococcose méningée ? (1)
Ouganda, Afrique du Sud
177 patients naïfs d’ARV avec
cryptococcose LCR, sous
antifongique (ampho B + fluco 800
mg/j) depuis 7-11 j, randomisation :
début ARV < 48 h vs ≥ 4 semaines
NB : médiane CD4/mm3 : 19 vs 28
Survie globale
Survie si Glasgow < 15 (n = 24)
1,0
ARV immédiat
0,8
ARV différé
0,6
0,2
0,0
0 1 2
4
6
8
10
n 12 3 2
2
7
2
7
2
7
2
7
12 8 7
ARV immédiat
ARV différé
55 %
0,8
p = 0,03
HR décès = 3,3
p = 0,01
0,6
0,4
•
Mois
Survie si < 5 éléments dans LCR
ARV immédiat
0,4
0 1 2
4
6
8
10
n 88 54 51
47
60
47
60
45
58
44
57
89 71 65
12
1,0
70 %
0,6
HR décès = 3,0
p = 0,05
0,4
1,0
0,8
147
12
Mois
Essai interrompu par le comité indépendant
0,2
ARV différé
0,0
0 1 2
n 31 17 16
28 26 25
4
14
25
6
14
25
8
14
25
10
13
23
12
Mois
Boulware D, CROI 2013, Abs. 144
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai COAT : délai pour l’initiation des ARV
dans la cryptococcose méningée ? (2)
148
• Recommandation des auteurs
– Traiter la cryptococcose de manière optimale
– Préparer le patient au traitement ARV durant l’hospitalisation
– PL de contrôle à S2 : diminuer fluconazole à 400 mg/j et ne
débuter les ARV que si le LCR est stérile
– Débuter les ARV vers la 4ème semaine
– Différer à 5-6 semaines le début des ARV si
• < 5 éléments dans LCR initial
• Glasgow < 15
• Sepsis
Boulware D, CROI 2013, Abs. 144
149
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Prophylaxie INH sous ARV : étude randomisée
1 329 patients sous ARV : randomisation INH x 1/j x 12 mois vs placebo
Réduction de 37 % de l’incidence de la tuberculose
Bénéfice uniquement chez les patients avec IDR ou QuantiFERON négatif
Incidence cumulée TB selon IDR
0.15
Incidence cumulée TB selon QuantiFERON
0.15
IDR+ placebo
IDR+ INH
0.10
0.10
QuantiFERON+ placebo
0.05
0.05
QuantiFERON+ INH
p = 0,83
p = 0,45
0.00
0.00
0
1
2
3
4
0
IDR- placebo
IDR- INH
0.10
1
2
3
4
0.10
0.05
QuantiFERON- placebo
0.05
QuantiFERON- INH
p = 0,06
p = 0,06
0.00
0.00
0
1
2
3
4
Années
0
1
2
3
4
Années
Rangaka M, CROI 2013, Abs. 189LB
le
Durabilité de l’effet protecteur
de la prophylaxie par INH ?
meilleur
…de la CROI 2013
150
• Suivi des patients VIH, avec IDR positive, inclus entre 2005 et 2009,
dans une étude randomisée de prophylaxie par 6 mois d’isoniazide, à
Rio de Janeiro
• 2 135 patients avec IDR+ dont 1 563 ont reçu prophylaxie INH ≥ 1 mois
Patients
Cas de
tuberculose
Ratio d’incidence
(IC 95 %)
475
175
Référence
Ensemble patients
1 563
41*
0,08 (0,06-0,12)
Prophylaxie 6 mois
1 357
32
Référence
206
9
0,49 (0,23-1,17)
IDR+, pas de prophylaxie
IDR+,
prophylaxie
par INH
Prophylaxie incomplète
* Médiane CD4 au début de la prophylaxie INH = 356/mm3 vs 531/mm3 pour les patients ne développant
pas de tuberculose (p < 0,05)
•
La protection de 6 mois de prophylaxie par INH, dans cette région de prévalence
modérée de la tuberculose, se maintient au moins 7 ans, avec toutefois un pic
d’incidence de tuberculose 3 à 4 fois plus élevé dans l’année qui suit la fin de la
prophylaxie (délai insuffisant pour stériliser chez certains patients ?)
Golub J, CROI 2013, Abs. 190LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 151
ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients
VIH+ avec tuberculose - Résultats à S48 (1)
• Essai pilote, sans insu, conduit au Brésil et en France, 155 patients
randomisés
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
+ EFV 600 mg qd (n = 52)
Naïfs d’ARV
CV > 1 000 c/ml
Tuberculose probable ou certaine
Traitement avec rifampicine
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
+ RAL 400 mg bid (n = 51)
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
+ RAL 800 mg bid
+ RAL 400 mg bid
(n = 52)
RHZE 2 mois puis RH 4 mois
S0
RHZE = rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol
S24
S48
Critère principal (ITTm)
CV < 50 c/ml
Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 152
ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients
VIH+ avec tuberculose - Résultats à S48 (2)
EFV 600
qd
(n = 51)
RAL 400
bid
(n = 51)
RAL 800
bid
(n = 51)
129
115
166
5
4,9
4,9
61 %
53 %
51 %
5,7
6
5,9
CV < 50 c/ml (ITTm TLOVR)
67 %
76 %
63 %
Echec virologique
22 %
20 %
22 %
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt
du traitement
n=3
6%
0
n = 3*
6%
n=5
(10 %)
n=2
(4 %)
n=4
(8 %)
88 %
90 %
88 %
Caractéristiques initiales
CD4/mm3, médiane
CV, log10 c/ml, médiane
Tuberculose avec localisation extra-pulmonaire
Délai médian traitement anti-BK et ARV (semaines)
Résultats
IRIS-TB de grade 3 ou 4
Guérison de la tuberculose
* Dont 2 cas d’hépatotoxicité reliés aux anti-BK dont 1 hépatite fulminante nécessitant
une greffe du foie
Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 153
ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients
VIH+ avec tuberculose - Résultats à S48 (3)
%
CV < 50 c/ml (IC 95 %), M = E, Arrêt ARV = E
100
75 %
73 %
65 %
80
60
40
EFV 600 mg qd
RAL 400 mg bid
RAL 800 mg bid
20
0
0 24
8 12 16 20 24
32
40
48 Semaines
• Conclusion : RAL peut être une alternative à EFV chez les patients
VIH+ avec tuberculose traitée par rifampicine
Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853
154
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai REFLATE TB ANRS12 180 :
interaction PK entre RAL et rifampicine (1)
• Rationnel :
– RAL présente un profil métabolique original, évitant les CYP450 et les
interactions potentielles (induction enzymatique de son métabolisme) avec
les inducteurs enzymatiques comme les ansamycines
– Concernant l’association de RAL et rifampicine (RFP), la question de
l’ajustement des doses de RAL pour pallier une éventuelle diminution de
l’exposition plasmatique de RAL et de son efficacité antivirale est testée
dans cette sous-étude
• Objectif : comparer les PK plasmatiques de RAL à deux doses (400 ou
800 mg bid) +/- RFP dans une étude randomisée chez des patients
VIH+ initiant un traitement ARV
• Méthode :
– Groupe 1 (n = 21) : RAL 400 mg bid, 12 hommes, poids médian : 54 kg
– Groupe 2 (n = 16) : RAL 800 mg bid, 13 hommes, poids médian : 58 kg
– Analyses PK plasmatiques à S4 (4 semaines après l’initiation de RAL chez
des patients déjà sous RFP) et à S24 (4 semaines après l’arrêt de RFP) et
S28 (4 semaines après la réduction de dose de RAL de 800 à 400 mg bid)
– Analyse des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS
Sauvageon H, CROI 2013, Abs. 539
155
le
Essai REFLATE TB ANRS12 180 :
interaction PK entre RAL et rifampicine (2)
meilleur
…de la CROI 2013
Profils PK plasmatiques (ng/ml) moyens de RAL avec ou sans rifampicine
RAL 800 mg bid + RFP (S4)
RAL 400 mg bid + RFP (S4)
3 000
RAL 400 mg bid seul (S24)
3 000
2 500
2 500
2 000
2 000
1 500
1 500
1 000
1 000
500
500
0
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Heures
RAL 800 mg bid seul (S24)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Paramètres PK plasmatiques (ng/ml) de RAL avec ou sans RFP (médiane, extrêmes)
RAL 400 mg
+ RFP (n = 21) (S4)
RAL 800 mg
+ RFP (n = 16) (S4)
RAL seul 800 mg
(n = 16) (S24)
RAL seul 400 mg
(n = 21) (S24)
RAL seul 800 mg
(n = 16) (S28)
C0h (ng/ml)
205 (5-4 395)
251 (44-3 223)
441 (15-3 152)
414 (10-2 065)
419 (5-2 016)
Cmax (ng/ml)
3 322 (228-7 920)
4 005 (715-11 211)
6 564 (1 478-10 473)
3 572 (184-11 632)
4 179 (1 194-7 847)
C12h (ng/ml)
142 (10-1642)
164 (56-2 109)
170 (69-940)
260 (24-5 732)
120 (42-742)
ASC0-12h
(ng.h/ml)
10 300
(740-21 835)
15 271
(4 046-39 332)
21 422
(7 749-33 716)
14 814
(672-34 437)
13 408
(4 703-22 846)
•
Conclusion : l’induction enzymatique de RFP sur le métabolisme de RAL via l’UGT1A1
peut être compensée par la majoration des doses de RAL de 400 mg bid à 800 mg bid
Sauvageon H, CROI 2013, Abs. 539
le
meilleur
…de la CROI 2013
156
Essai ACTG A5306 : PK et tolérance
de PA-824 (nouvel anti-TB) (1)
• PA-824 est un nouveau
F
nitroimidazole actif in vitro sur
des mycobactéries résistantes F
• Demi-vie de 16-20 h
• Le métabolisme hépatique de
PA-824 serait minoritaire (20 %
passerait par le CYP3A)
O
F
O
O
N
N
O
N
+
O
-
• Objectif : étudier l’influence d’EFV sur la PK et la tolérance de PA-824
chez 18 volontaires sains
• Schéma de l’étude : phase 1, 3 bras, ouverte, 3 périodes croisées
– Traitement 1A : PA-824 200 mg qd x 7 j, washout pendant 15 j puis
EFV 600 mg qd x 14 j puis PA-824 + EFV x 7 j (n = 9)
– Traitement 1B : EFV 600 mg qd x 14 j puis PA-824 + EFV x 7 j,
washout pendant 15 j puis PA-824 200 mg qd x 7 j (n = 9)
– PK plasmatiques intensives à l’issue de chaque période
– Mesures des concentrations par LC-MS/MS
Dooley K, CROI 2013, Abs. 188LB
157
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai ACTG A5306 : PK et tolérance
de PA-824 (nouvel anti-TB) (2)
Profils PK plasmatiques moyens (+/- ET) de PA-824 (log ng/ml) avec ou sans EFV
7,75
7,50
7,25
7,00
Sans EFV
Avec EFV
6,75
6,50
6,25
0123456
•
8 10 12
24 Heures
Conclusions
– Les ASC0-24h et C24h plasmatiques de PA-824 diminuent de 35 % et 45 %
sous l’effet d’EFV
– Cependant, les concentrations plasmatiques de PA-824 restent > CMI
(15-25 ng/ml) de M. tuberculosis
– Dans une autre étude, de phase 2, des doses de PA-824 de 100, 150 et
200 mg qd pendant 2 semaines ont montré une activité similaire en termes
de bactéricidie précoce
– La pertinence clinique de ces résultats reste à évaluer dans des études de
multithérapies anti-tuberculeuses appropriées
Dooley K, CROI 2013, Abs. 188LB
158
le
Risque de cancer et ARV (IP et INNTI) :
étude D:A:D (1)
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Suivi 2004-2012 (médiane 6,4 ans) : 41 762 patients (239 832 années-patient)
Modèle de régression de Poisson : incidence du cancer et exposition cumulée
aux ARV. Analyses ajustées sur âge, sexe, cohorte, mode transmission, groupe
ethnique, année calendaire, IMC, antécédent cancer, sida, VHB, VHC,
tabagisme, ainsi que dans l’analyse de sensibilité sur les CD4 à l’inclusion
Caractéristiques des patients : 73,2 % hommes, 43,8 % HSH, 14,5 % UDVI,
âge médian 39 ans, médiane CD4 : 433/mm3, ARN VIH 2,3 log10 c/ml, co-infecté
VHC = 10,5 %, VHB = 4,2 %, fumeur = 40 %, antécédent cancer = 7,1 %
n
Incidence/100
années-patient
IC 95 %
2 242
0,93
0,90-0,97
Cancers sida
1 151
0,48
0,45-0,51
Cancers non sida
1 091
0,45
0,43-0,48
Cancer col
496
0,21
0,19-0, 22
Cancer poumon
194
0,081
0,070-0,092
Cancers
Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742b
159
le
meilleur
…de la CROI 2013
Risque de cancer et ARV (IP et INNTI) :
étude D:A:D (2)
Incidence/1000 années-patient (IC 95 %) des cancers,
stratifiée sur la durée d’exposition aux ARV
Cancers sida
(n = 1 151)
Risque relatif annuel ajusté* (IC 95 %)
de l’association entre durée
ARV, IP/r, INNTI et cancers (n = 2 242)
Cancers non sida
(n = 1 091)
1,2
1,1
1
1
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
0
0
0
<2
2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 > 12
(275) (392) (162) (101) (93) (66) (43) (19)
1,01
1,0
0,97
p = 0,0009
0
<2
2-3 4-5 6-7 8-9 10-11 > 12
(83) (152) (138) (125) (153)(161) (154) (125)
Années d’exposition aux ARV
(N cancers)
0,8
Tous ARV
IP/r
INNTI
Par année d’exposition
* Ajusté sur âge, sexe, ethnie, cohorte,
mode transmission VIH, année calendaire,
IMC, antécédent cancer, antécédent sida,
antécédent cancer sida, tabagisme, coinfection VHB et VHC
Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742b
160
le
Risque de cancer et ARV (IP et INNTI) :
étude D:A:D (3)
meilleur
…de la CROI 2013
Risque relatif annuel ajusté* (IC 95 %) de l’association entre
durée ARV, IP/r, INNTI et cancers sida et non sida
Cancers sida
(n = 1 151)
Cancers non sida
(n = 1 091)
1,1
1,1
1,03
p = 0,0003
1,0
1,0
1,0
0,84
p = 0,0001
0,93
p = 0,0003
0,8
0,8
Tous ARV
IP/r
INNTI
Par année d’exposition
Tous ARV
IP/r
INNTI
Par année d’exposition
* Ajusté sur âge, sexe, ethnie, cohorte, mode transmission VIH, année calendaire, IMC, antécédent
cancer, antécédent sida, antécédent cancer sida, tabagisme, co-infection VHB et VHC
•
IP/r associé à risque accru de cancer anal (RRa = 1,09), mais pas des autres
cancers non sida, après ajustement sur sexe, mode transmission VIH et CD4
Bruyand M, CROI 2013, Abs. 742b
le
meilleur
…de la CROI 2013
161
microARN, nouveau marqueur pour le diagnostic
précoce des lymphomes non hodgkiniens liés au VIH
• Les microARN (miARN) sont de courts ARN simple-brin propres aux
cellules eucaryotes. Ils possèdent en moyenne 21 à 24 nucléotides.
• Les miARN seraient une composante ancestrale et indispensable de la
régulation de l’expression des gènes
• L’expression aberrante de miARN serait impliquée dans de
nombreuses pathologies
• Etude au sein de la MACS (6 972 homosexuels masculins suivis
depuis 1983)
– Etude de 3 groupes : VIH- (n = 43), VIH+ sans LNH (n = 45), VIH+
avant survenue LNH (n = 62)
– Le taux des miARN sériques 21, 223 et 122 sont significativement
différents chez les patients VIH- vs VIH+
– Un taux élevé de miARN-222 sérique et de miARN-21 cellulaire
(lymphocytes B circulants) permet de faire un diagnostic précoce
(en médiane 9 mois [3 à 22] avant le diagnostic clinique) de LNH
chez les patients VIH+
Thapa D, CROI 2013, Abs. 143
le
meilleur
…de la CROI 2013
162
Cotrimoxazole après 2 ans d'ARV
chez l'enfant Africain : stop ou encore ? (1)
• Essai randomisé ouvert niché dans l'essai ARROW (Ouganda/Zimbabwe)
chez des enfants de plus de 3 ans, sous ARV depuis > 96 semaines, sous
prophylaxie quotidienne par cotrimoxazole, et disposant d'une
moustiquaire
Eligibles et sollicités (n = 1 012)
Refus (n = 252)
Schéma de l'essai
Poursuite cotrimoxazole
(n = 376)
Arrêt cotrimoxazole
(n = 384)
Exclus (n = 2)
(sous dapsone)
Analysés
(n = 376)
Analysés
(n = 382)
Caractéristiques à l'inclusion
Poursuite CTM (n = 376)
Arrêt CTM (n = 382)
Age, années ; médiane (IQR)
7,5 (4,6-11,1)
8,3 (4,5-11,0)
Années sous ARV ; médiane (IQR)
2,1 (1,8-2,3)
2,1 (1,8-2,3)
743 (513-1 044)
708 (481-1 055)
33 % (26-39)
32 % (26-39)
CD4/mm3 (si âge > 5 ans) ; médiane (IQR)
% CD4 ; médiane (IQR)
Bwakura-Dangarembizi M, CROI 2013, Abs. 86
163
le
Cotrimoxazole après 2 ans d'ARV
chez l'enfant Africain : stop ou encore ? (2)
meilleur
…de la CROI 2013
• Critère de jugement principal : décès ou hospitalisation
Episodes de paludisme
Décès/hospitalisations
Arrêt cotrimoxazole
Poursuite cotrimoxazole
1,00
1,00
0,75
0,75
HR = 2,10 (IC 95 % : 1,43-3,09) ; p < 0,0001
HR = 1,57 (IC 95 % : 1,09-2,26) ; p = 0,007
0,50
0,50
0,25
L'effet du CTM ne varie pas significativement avec :
âge (interaction p = 0,9), sexe (p = 0,4), centre (p = 0,3), 0,25
pays (p = 0,9) ou type de suivi (p = 0,7)
0,00
•
< 500
500-4 999
5 000+
NF
Total
Poursuite
34
14
0
2
50
Arrêt
71
34
11
3
119
0,00
0
•
•
Accès de paludisme, par
densité parasitaire (/200 GB)
24
48
72
Semaines
96
120
0
24
48
72
Semaines
96
120
Pas de différence sur les décès : poursuite CTM (n = 3), arrêt CTM (n = 2)
Moins d'hospitalisations : poursuite CTM (n = 108), arrêt CTM (n = 60), la
différence portant surtout sur les hospitalisations pour paludisme
EIG plus fréquents (p = 0,05), surtout pour l'anémie : poursuite CTM (n = 12),
arrêt CTM (n = 2)
Bwakura-Dangarembizi M, CROI 2013, Abs. 86
164
le
meilleur
…de la CROI 2013
IX. Co-infection VHB/VHC
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai EMVIPEG : addition de PEG-IFN à TDF/FTC
ou TDF/3TC chez des patients co-infectés VIH-VHB
avec Ag HBe+ (1)
165
• Essai ANRS HB01 multicentrique ouvert non comparatif d’ajout
de PEG-IFN-2a (180 μg par semaine) pendant 48 semaines
• Principaux critères d’inclusion : adultes VIH-1+, ARV avec TDF et
(FTC ou 3TC) depuis au moins 6 mois, CD4 > 200/mm3, Ag HBe+ et
ADN VHB > 10 000 c/ml à S-8
• Critère principal : réponse virologique soutenue définie comme un ADN
VHB < 100 c/ml et une séroconversion HBe (perte Ag HBe et acquisition
Ac HBe) à S72
• 51 patients inclus, durée médiane de TDF : 37 mois, CV VIH < 50 c/ml :
96 %, médiane CD4 : 506/mm3, ALAT normale : 80 %, fibrose < F2 :
76 %, ADN VHB < 100 c/ml : 73 %, médiane taux Ag HBs :
3,68 log UI/ml
• 9 patients (18 %) arrêtent prématurément le PEG-IFN, principalement
pour troubles psychiatriques ou asthénie
Miailhes P, CROI 2013, Abs. 669
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai EMVIPEG : addition de PEG-IFN à TDF/FTC
ou TDF/3TC chez des patients co-infectés VIH-VHB
avec Ag HBe+ (2)
Evolution sérologique VHB (ITT)
Perte de l’Ag HBe, n (%)
Conversion Ac HBe, n (%)
Réponse soutenue VHB (ADN VHB < 100 c/ml
Ag HBe- et Ac HBe+) à S72
Perte de l’Ag HBs, n (%)
Durant PEG-IFN
(entre J0 et S48)
À S72
11/51 (20 %)
10/51 (20 %)
6 (12 %)
4 (8 %)
-
4 (8 %)
2 (4 %)
2 (4 %)
166
Corrélation entre la baisse du taux d’Ag HBs et la perte de l’Ag HBe
et la réponse soutenue (données sur 45 patients)
Baisse taux Ag HBs
ente S0 et S72
Nombre patients
% perte Ag HBs
à S72
% réponse VHB
soutenue
> 1 log10 UI/ml
7
71 % (5/7)
29 % (2/7)
< 1 log10 UI/ml
38
13 % (5/38)
5 % (2/38)
Miailhes P, CROI 2013, Abs. 669
le
meilleur
…de la CROI 2013
167
Interaction PK entre bocéprévir et rilpivirine
chez des sujets sains (1)
• Contexte sur le plan du métabolisme PK :
– BOC est inhibiteur du CYP3A4, principalement métabolisé par les
aldo-cetoréductases et CYP3A4/5 et substrat des Pgp
– RPV est principalement métabolisé par le CYP3A et pourrait être
un substrat et un inhibiteur des Pgp intestinales
– Pour rappel : l’association TVR et RPV est autorisée en raison
d’une interaction PK modeste et probablement peu pertinente sur
le plan clinique :  x 1,8 ASC0-24h et  x 1,5 Cmax de RPV et  8 %
ASC0-8h de TVR (Kakuda T, 12th IWCPHT 2012, Abs 018)
• Objectif :
– Étudier l’interaction PK réciproque à l’état d’équilibre entre RPV
(25 mg qd) et BOC (800 mg tid) chez 20 volontaires sains
• Schéma de l’étude : 3 périodes de traitement (prise avec repas)
– Période 1 (traitement A) : BOC x 6 jours (PK à J6)
– Washout d’au moins 7 jours
– Période 2 (traitement B) : RPV x 11 jours (PK à J11)
– Période 3 (traitement C) : RPV + BOC x 11 jours PK à J11)
Rhee E, CROI 2013, Abs. 537
168
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interaction PK entre bocéprévir et rilpivirine
chez des sujets sains (2)
Profils PK plasmatiques moyens (ng/ml) de RPV
avec ou sans BOC chez les sujets sains (n = 20)
1 000
700
600
100
500
400
10
0 2 4 6 8 10 1214 16 1820 22 2426
300
RPV seule
RPV + BOC
200
100
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Heures
Paramètres PK plasmatiques de RPV avec ou sans BOC chez les sujets sains (n = 20)
RPV seule
moyenne géométrique,
( IC 95 %)
RPV + BOC
moyenne géométrique,
(IC 95 %)
Rapport des moyennes
géométriques
RPV+BOC/RPV (IC 90 %)
2 636 (2 196-3 162)
3 659 (2 994-4 473)
1,39 (1,27-1,52)
C24h (ng/ml)
96 (80-116)
145 (119-178)
1,51 (1,36-1,68)
Cmax (ng/ml)
177 (144-219)
205 (165-254)
1,15 (1,04-1,28)
4,0 (3,0-5,0)
5,0 (4,0-12,0)
-
Paramètres
PK
ASC0-24h (ng.h/ml)
Tmax (h)
Rhee E, CROI 2013, Abs. 537
169
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interaction PK entre bocéprévir et rilpivirine
chez des sujets sains (3)
Profils PK plasmatiques moyens (ng/ml) de BOC
avec ou sans RPV chez les sujets sains (n = 20)
5 000
10 000
1 000
4 000
100
10
3 000
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
2 000
BOC seul
BOC + RPV
1 000
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 Heures
Paramètres PK plasmatiques de BOC avec ou sans RPV chez les sujets sains (n = 20)
RPV seule
moyenne géométrique,
( IC 95 %)
RPV + BOC
moyenne géométrique,
(IC 95 %)
Rapport des moyennes
géométriques
RPV+BOC/RPV (IC 90 %)
5 872 (5 285-6 524)
5 511 (5 040-6 027)
0,94 (0,88-1,00)
C24h (ng/ml)
89 (72-110)
92 (74-114)
1,04 (0,93-1,16)
Cmax (ng/ml)
1 940 (1 741-2 162)
1 897 (1 669-2 155)
0,98 (0,89-1,08)
3,0 (1,0-4,0)
3,0 (2,0-4,0)
-
Paramètres
PK
ASC0-24h (ng.h/ml)
Tmax (h)
Rhee E, CROI 2013, Abs. 537
170
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interaction PK entre bocéprévir et rilpivirine
chez des sujets sains (4)
• Conclusions
– L’interaction PK entre BOC et RPV se traduit par une  39 % ASC0-24h
et  51 % Cmin de RPV
– Le mécanisme serait une inhibition du métabolisme de RPV via le
CYP3A4 par BOC
– Comparée aux autres interactions avec TVR, IP/r anti-VIH ou
kétoconazole, celle avec BOC serait de moindre importance sur la
PK de RPV et aucun ajustement de doses n’est préconisé
– Compte-tenu du faible pouvoir inducteur enzymatique du CYP3A4
lié à la faible dose de RPV administrée (25 mg qd), RPV
n’influence pas l’exposition plasmatique de BOC
– Bonne tolérance de l’association : absence d’EIG, aucun arrêt,
16 événements indésirables dont 12 attribués au traitement de
l’étude (majorité de nausées, maux de tête et acné)
Rhee E, CROI 2013, Abs. 537
le
meilleur
…de la CROI 2013
171
Interaction PK entre télaprévir et ribavirine :
artéfact ou réalité ? (1)
• Rationnel :
– Comparée à l’association PEG-IFN + RBV (PR), l’ajout de TVR
double la fréquence de survenue des anémies (Sitole M, Clin Ther 2013)
– TVR, BOC, PEG-IFN et RBV peuvent tous, indépendamment,
favoriser l’apparition d’une anémie, soit via une dépression
médullaire (TVR, BOC, PEG-IFN) soit via une toxicité dépendante
des doses et des concentrations (RBV)
• Objectifs : rechercher une interaction entre RBV et TVR en comparant
les PK plasmatiques et intracellulaires (dérivés phosphorylés de RBV)
• Méthode : étude NCT01097395
– Patients VHC+ G1 naïfs de traitement (PR n = 16 ; PR + TVR n = 5)
– Dose de RBV adaptée au poids (1 000 ou 1 200 mg/jour)
– PK intensives sur 12 heures à l’état d’équilibre (après 9-14 semaines
de traitement) dans le plasma (RBV), les hématies et PBMC
(RBV-MP, RBV-DP, RBV-TP)
– Analyse par HPLC-UV (RBV) et LC-MS/MS (dérivés phosphorylés)
Hammond K, CROI 2013, Abs. 34
172
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interaction PK entre télaprévir et ribavirine :
artéfact ou réalité ? (2)
ASC0-12h plasmatiques de RBV
rapportées à la dose et selon le
traitement PR vs PR + TVR
Caractéristiques des patients
PR
(n = 16)
PR + TVR
(n = 5)
Age (années)*
50 (27-61)
56 (46-62)
Poids (kg)*
77 (60-104)
78 (64-106)
n=5
4
Hommes**
9 (56 %)
5 (100 %)
n = 16
3
Ethnie** :
Caucasiens
Afro-américains
Hispaniques
12 (75 %)
0 (0 %)
4 (25 %)
3 (60 %)
2 (40 %)
0 (0 %)
2
1
Stades de fibrose**
1-2
3-4
Clairance créatinine
(ml/min)*
p = 0,002
5
9 (56 %)
5 (31 %)
2 (40 %)
3 (60 %)
101 (60-146)
95 (73-100)
0
PR
PR + TVR
* médiane (extrêmes) ** n (%)
Hammond K, CROI 2013, Abs. 34
173
le
meilleur
…de la CROI 2013
Interaction PK entre télaprévir et ribavirine :
artéfact ou réalité ? (3)
Concentrations intra-globulaires de RBV
rapportées à la dose et selon le
traitement PR vs PR + TVR
Concentrations intra-globulaires de RBV
rapportées à la dose et selon le traitement
PR vs PR + TVR en fonction du temps
2,4 x >
(p = 0,001)
Arrêt de TVR
20
30
25
20
15
14
10
6
5
4
3
2
1
0
15
3,3 x >
(p = 0,003)
2,3 x >
(p = 0,0005)
10
PR
PR + TVR
RBV-TP
RBV-DP
RBV-MP
5
4
3
2
1
0
RBV-MP RBV-MP RBV-DP RBV-DP RBV-TP RBV-TP
(n = 16) (n = 5) (n = 16) (n = 5) (n = 16) (n = 5)
PR PR + TVR PR PR + TVR PR
PR + TVR
•
•
J1
PR (n) 16
PR + TVR (n) 5
S1 S2 S4
16 16 16
5
5
5
S9-14
16
5
S16
10
5
Les baisses respectives d’Hb entre J0 et l’état d’équilibre étaient de - 4,3
et - 5,5 g/dl (p = 0,17) après PR et PR + TVR
Aucune n’a nécessité de réduction de dose de RBV ou de supplémentation
par EPO
S24
8
4
Hammond K, CROI 2013, Abs. 34
le
meilleur
…de la CROI 2013
174
Interaction PK entre télaprévir et ribavirine :
artéfact ou réalité ? (4)
• Hypothèses mécanistiques
– Effet de TVR sur les transporteurs :
• Induction des transporteurs d’entrée dans la cellule : RBV est
en effet substrat de transporteurs (CNT et ENT) régissant
l’entrée des nucléosides dans la cellule
• Inhibition des transporteurs d’efflux : TVR inhibe la Pgp,
OATP1B1 hépatique et rénal et OCT2 et MATE1 rénal
– Effet de l’alimentation :  42 % ASC0-192h et  66 % Cmax de RBV
lorsque RBV est administrée avec un repas riche en lipides vs à
jeun
• Conclusions
– Les expositions de RBV dans le plasma et des dérivés
phosphorylés (MP, DP, TP) dans les hématies et les PBMC sont
plus élevées après traitement par PR + TVR que par PR
– Cette surexposition de RBV et métabolites pourrait favoriser la
survenue de l’anémie lorsque PR est associé à TVR
– Etude nécessitant confirmation compte tenu des faibles effectifs
Hammond K, CROI 2013, Abs. 34
le
meilleur
…de la CROI 2013
175
Abacavir et ribavirine : l’échelon intracellulaire
confirme l’absence d’interaction PK (1)
• Rationnel :
– Une récente étude (Solas C, AIDS 2012) a confirmé sur la base
d’une analyse de la littérature et de concentrations plasmatiques,
l’absence d’interaction PK entre ABC et RBV
– Les sites d’action antivirale de RBV et ABC étant intracellulaires,
il semblait utile de confirmer ces résultats à cet échelon
• Objectif :
– Évaluer l’effet d’ABC sur les concentrations plasmatiques (RBV) et
intracellulaire (RBV-TP)
• Méthode : patients mono-infectés VHC, randomisés 1:1 en 2 bras :
– A (n = 12) : RBV avec dose adaptée selon le poids (1 000 mg/j
pour < 75 kg et 1 200 mg/j pour > 75 kg) pendant 8 semaines
– B (n = 14) : RBV + ABC 300 mg bid pendant 8 semaines
– Mesures des concentrations 12 heures après la dernière prise
– Analyse par HPLC-UV (RBV) et LC-MS/MS (dérivés phosphorylés
dans PBMC)
Andrade A, CROI 2013, Abs. 538
176
le
meilleur
…de la CROI 2013
Abacavir et ribavirine : l’échelon intracellulaire
confirme l’absence d’interaction PK (2)
Concentrations plasmatiques de RBV et intracellulaires de RBV-TP
selon l’association à ABC (moyenne + ET) (n)
RBV plasmatique (mg/l)
Bras/Visite
J14
J28
J42
J56
RBV seul
1,54 + 0,33 (11)
2,11 + 0,42 (11)
2,37 + 0,47 (11)
2,65 + 0,63 (11)
RBV + ABC
1,49 + 0,59 (11)
1,88 + 0,51 (9)
2,14 + 0,67 (12)
2,64 + 1,05 (12)
0,84
0,30
0,35
0,97
p
RBV-TP intracellulaire (pmol/106 cellules)
RBV seul
RBV + ABC
p
16,05 + 15,52 (12)
16,23 + 13,27 (11)
9,68 + 6,84 (12)
15,69 + 13,51 (12)
0,21
0,92
• Conclusions
– ABC ne modifie pas significativement les concentrations intracellulaires
de RBV-TP
– ABC et RBV peuvent être associés chez les patients co-infectés VIH-VHC
Andrade A, CROI 2013, Abs. 538
Essai TelapreVIH : Télaprévir + PEG-IFN + RBV 177
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (1)
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
Essai ANRS HC26, multicentrique, non comparatif
Critères d’inclusion :
VHC génotype 1
VIH-1
–
–
J0
Sous ARV (TDF, FTC, 3TC, EFV, ATV + r, RAL)
CV < 50 c/ml et CD4 > 200/mm3
S4
S8
RVR8
–
–
Echec préalable bithérapie PEG-IFN-RBV
Exclusion si cirrhose avec réponse nulle
ou/et décompensée
S48
S16
EVR16
S72
RVS24
S96
RVS24
Si RVR8 complète
(Lead in)
PEG-IFN-2a
+ RBV
1000-1200 mg/j
PEG-IFN-2a
+ RBV
Télaprévir 750 mg tid
(1125 mg tid si EFV)
+ Peg-IFN-2a + RBV
PEG-IFN-2a
+ RBV
Suivi
Suivi
Si RVR8 partielle
RVR8 complète : ARN VHC < 15 UI/ml)
RVR8 partielle : ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml
•
Critère principal : RVS24
Cotte L, CROI 2013, Abs. 36
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai TelapreVIH : Télaprévir + PEG-IFN + RBV 178
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (2)
69 patients ayant débuté le traitement
– Age médian : 50 ans, hommes : 80 %, UDIV : 55 %, médiane CD4 : 630/mm3
– Génotype 1a : 70 %, médiane ARN VHC : 6,2 log10 UI/ml
– F3 : 16 %, F4 : 23 %
•
Analyse à S16
– 8 arrêts (12 %) avant S16
Réponse virologique : % avec ARN VHC < 15 UI/ml
RVR8
100
88 %
80
EVR16
88 %
88 %
87 %
88 %
74 %
60
< 15 UI/ml
40
20
< 15 UI/ml indétectable
1,5 %
0
S4
–
–
S8
S12
S16
Seulement 3 patients avec réponse partielle RVR8 → traitement
de 72 semaines et 1 arrêt pour échec virologique
Absence de rebond VIH
Cotte L, CROI 2013, Abs. 36
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai TelapreVIH : Télaprévir + PEG-IFN + RBV 179
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (3)
% ARN VHC < 15 UI/ml à S16 (EVR16) selon les groupes
100
100
92
88
92
94
92
87
80
82
85
83
86
80
60
40
20
n=
0
34
13
12
10
12
30
11
16
27
6
15
21
ATVr
EFV
RAL
Autres
F1
F2
F3
F4
RC
RB
RP
RN
ARV associés
Stade de fibrose
Réponse préalable
PEG-IFN + RBV
RC : rechute ; RB : rebond ;
RP : réponse partielle ;
RN : réponse nulle
Cotte L, CROI 2013, Abs. 36
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai TelapreVIH : Télaprévir + PEG-IFN + RBV 180
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (4)
• Evénements indésirables
Evénements
Grade 3-4
Conduisant à l’arrêt
Hématologiques
10 (14 %)
-
Cutanés
3 (4 %)
3 (4 %)
Psychiatriques
2 (3 %)
3 (4 %)
• Tolérance hématologique
– Anémie : Hb < 9,5 g/dl : 30 %, Hb < 7 g/dl : 4 %, utilisation EPO : 61 %,
transfusion : 12 %, réduction de dose RBV : 16 %
– Neutropénie : PN < 1 500/mm3 : 84 %, PN < 750/mm3 : 12 %,
utilisation GSF : 4 %
– Thrombopénie : < 100 000/mm3 : 55 %, < 50 000/mm3 : 16 %,
réduction de dose PEG-IFN : 6 %
Cotte L, CROI 2013, Abs. 36
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
Essai BocepreVIH : Bocéprévir + PEG-IFN + RBV 181
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (1)
Essai ANRS HC27, multicentrique
Critères d’inclusion
VIH-1
–
–
VHC génotype 1
Sous ARV (ABC, 3TC, TDF, FTC, ATV + r, RAL)
CV < 50 c/ml et CD4 > 200/mm3
S0
S4
S16
–
–
Echec préalable bithérapie PEG-IFN+RBV
Exclusion si cirrhose avec réponse nulle
et/ou décompensée
S48
S72
S96
Si réponse complète RVR8 :
ARN VHC < 15 UI/ml
Suivi
PEG-IFN-2b
1,5 mg/kg/sem.
+ RBV
800-1 400 mg/j
PEG-IFN-2b
+ RBV
+ BOC 800 mg 3 fois/j
Si réponse partielle RVR8 :
ARN VHC 15 – 1 000 UI/ml)
PEG-IFN-2b
+ RBV
•
Suivi
Critère principal : proportion de patients avec CV indétectable 24 semaines
après l’arrêt du traitement (RVS24)
Poizot-Martin I, CROI 2013, Abs. 37
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai BocepreVIH : Bocéprévir + PEG-IFN + RBV 182
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (2)
64 patients ayant débuté le traitement
– Age médian : 49 ans, hommes : 75 %, UDIV : 73 %,médiane CD4 : 728/mm3
– Génotype 1a : 78 %, médiane ARN VHC > 800 000 UI/ml : 75 %
– F4 : 17 %, répondeurs nuls : 33 %
•
Analyse à S16
– 12 arrêts (19 %) avant S16 (dont 7 échecs virologiques et 4 EIG)
Réponse virologique : % avec ARV VHC < 15 UI/ml
100
80
70 %
63 %
56 %
60
44 %
60 %
52 %
S6
40 %
37 %
40
S4
S8
20
S12
0
S16
Tous patients
(n = 64)
2 INTI + ATV/r
(n = 32)
2 INTI + RAL
(n = 27)
Autres ARV
(n = 5)
– Absence de rebond VIH
Poizot-Martin I, CROI 2013, Abs. 37
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai BocepreVIH : Bocéprévir + PEG-IFN + RBV 183
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (3)
Réponse virologique sur 16 semaines : % avec ARN VHC < 15 UI/ml
Selon la réponse préalable à PEG-IFN/RBV
100
80
Selon le score de fibrose
100
90 %
60
67 %
62 %
61 %
60 %
60
55 %
46 %
39 %
40
20
50 %
43 %
38 %
40 %
40
73 %
80
70 %
20
10 %
0
0
Rechuteurs
(n = 20)
31 %
Rebonds
(n = 5)
8%
Répondeurs Répondeurs
partiels
nuls
(n = 18)
(n = 21)
28 %
33 %
S4
S6
F0/F1
(n = 21)
33 %
S8
S12
F2
(n = 18)
28 %
F3
(n = 14)
22 %
F4
(n = 11)
17 %
S16
Poizot-Martin I, CROI 2013, Abs. 37
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai BocepreVIH : Bocéprévir + PEG-IFN + RBV 184
chez les co-infectés VIH-VHC en échec de bithérapie
Résultats à S16 (4)
Tolérance sur 16 semaines
– 4 arrêts pour EIG (insuffisance cardiaque, coronaropathie, vomissements, anémie)
Evénements cliniques les plus fréquents (% de patients)
100
83 %
80
60
Asthénie (n = 42)
S. pseudo-grippal (n = 28)
Fièvre (n = 5)
52 %
45 %
40
42 %
Dépression (n = 5)
Anxiété (n = 6)
Trouble du sommeil (n = 9)
Irritabilité (n = 11)
41 %
31 %
22 %
20
17 % 16 %
0
•
Tolérance hématologique
–
–
–
Anémie grade 3-4 (< 7 g/dl) [n = 3 ; 5 %], utilisation EPO [n = 27 ; 42 %], transfusion [n = 2],
réduction dose RBV [n = 5 ; 8 %]
Neutropénie grade 3-4 ( < 750/mm3) [n = 11 ; 17 %], utilisation G-CSF [n = 3 ; 5 %]
Thrombopénie grade 3-4 (< 50 000/mm3) [n = 2 ; 3 %]
Poizot-Martin I, CROI 2013, Abs. 37
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai TMC 435-C212 : Siméprévir + PEG-IFN + RBV 185
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Analyse intermédiaire à S24 (1)
•
Siméprévir (TMC 435, SMV) : inhibiteur de protéase NS3/4A actif sur génotype
1, 2, 4, 5 et 6, administré en 1 cp qd
•
Essai C212 : étude internationale ouverte, non comparative, du SMV (150 mg qd)
en association avec PEG-IFN-2a+RBV chez 106 patients co-infectés VIH-1/VHC de
génotype 1
S24
PR + SMV
Naïfs
ou
Rechuteurs
PR
S72
Suivi
* Durée PR selon réponse
PR + SMV
PR
S12
S0
• Répondeurs partiels
• Répondeurs nuls
• Cirrhotiques (F4)
S48
S12* Analyse intermédiaire
S0
PR + SMV
Suivi
S48
S24
PR
S72
Suivi
* Critère réponse pour la durée de la phase PR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et indétectable à S12
•
•
Critère principal : SVR12, tolérance
Analyse intermédiaire quand tous les patients ont atteint S24
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
Essai TMC 435-C212 : Siméprévir + PEG-IFN + RBV 186
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Analyse intermédiaire à S24 (2)
Caractéristiques des 106 patients inclus :
– Hommes : 85 %, blancs : 82 %, âge médian : 48 ans,
– Génotype IL-28 : CC = 27 %, CT = 56 % TT = 17 %
– Traités par ARV (n = 93) [RAL : 87 %, RPV : 15 %], médiane CD4 : 561/mm3
– Non traités par ARV (n = 13), médiane CD4 : 629/mm3
– ARN VHC médian : 6,51 log10 UI/ml, génotype VHC-1a : 82 %
Réponse virologique rapide (S4)
%
100
80
100
94
89
ARN VHC < 25 UI/ml
ARN VHC < 25 UI/ml indétectable
93
80
71
66
80
78
60
37
40
20
0
93/
104
66/
104
Tous
49/
52
37/
52
Naïfs
15/
15
14/
15
Rechuteurs
8/
10
8/
10
Répondeurs
partiels
21/
27
10/
27
Répondeurs
nuls
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai TMC 435-C212 : Siméprévir + PEG-IFN + RBV 187
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Analyse intermédiaire à S24 (3)
Echecs sous traitement à S24
%
100
80
60
36
40
20
0
•
•
•
15
16/106
9
5/53
Tous
Naïfs
0
0/15
10
1/10
10/28
Rechuteurs Répondeurs Répondeurs
partiels
nuls
Résultats partiels RVS pour patients naïfs et rechuteurs
– RVS4 : 86 % (30/35)
– RVS12 : 77 % (10/13)
Tolérance SMV généralement bonne et similaire à celle observée chez les
mono-infectés VHC
Pas d’échec virologique VIH observé sur la période d’étude
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai STARTVerso 4 : Faldaprévir + PEG-IFN + RBV 188
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats intermédiaires à S12 (1)
•
Faldaprévir (BI 201335, FDV) : inhibiteur de protéase NS3/A4
•
STARTVerso 4 : essai ouvert international, chez des co-infectés VIH-VHC génotype 1
naïfs (n = 239) ou rechuteurs (n = 69) sans cirrhose décompensée
Dose administrée 120 ou 240 mg qd selon ARV associés :
– Pas d’ARV ou RAL ou MVC : randomisation 120 ou 240 mg
– EFV : 240 mg qd, DRV/r ou ATV/r : 120 mg qd
J0
S24
S12
FDV 240 mg qd
+
PR
S48
FDV + PR
PR
PR
PR : PEG-IFN-2a 180 mg/sem.
+ RBV 1 000-1 200 mg/j selon le poids
Randomisation
FDV 120 mg qd
+
PR
PR
Randomisation à S24 pour arrêt de traitement ou poursuite 24 semaines de PR
selon succès thérapeutique précoce (STP) défini par ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et
indétectable à S8
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 40LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai STARTVerso 4 : Faldaprévir + PEG-IFN + RBV 189
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats intermédiaires à S12 (2)
Caractéristiques VIH et VHC initiales et devenir à S12 des patients
Naïfs
(n = 239)
Rechuteurs
(n = 69)
Total
(n = 308)
67 (28)
60 (25)
105 (44)
7 (3)
17 (25)
7 (10)
41(59)
4 (6)
84 (27)
67 (22)
146 (47)
11(4)
544
549
545
ARN VHC > 800 000 UI/ml, n (%)
197 (82)
49 (71)
246 (80)
Génotype 1a, n (%)
184 (77)
55 (80)
239 (78)
Cirrhose F4 ou Fibroscan > 13 kPa, n (%)
40 (17)
11 (18)
51 (17)
Arrêts avant S12
• dus à évènement indésirable
• dus à non-réponse
15 (6)
12 (5)
3 (4)
1 (1)
18 (6)
13 (4)
195 (82)
63 (91)
258 (84)
ARV, n (%)
• EFV
• ATV/r ou DRV/r
• RAL
Pas d’ARV, n (%)
Moyenne CD4/mm3
Réponse virologique précoce (S12)
ARN VHC < 15 UI/ml indétectable
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 40LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai STARTVerso 4 : Faldaprévir + PEG-IFN + RBV 190
chez les co-infectés VIH-VHC de génotype 1
Résultats intermédiaires à S12 (3)
Réponse virologique précoce à S4 et S12 en comparaison
avec les patients mono-infectés naïfs (essai SILEN-C1)
Naïfs < 15 UI/ml
Rechuteurs < 15 UI/ml
Naïfs indétectables
Rechuteurs indétectables
Patients mono-infectés G1 Essai SILEN-C1
%
100
80
60
91
80
86
74
76a
93 91
93
82
60
40
20
0
S4
•
•
S12
Succès thérapeutique précoce (ARN VHC S4 < 25 UI/ml, S8 indétectable)
chez 80 % des patients (77 % chez naïfs, 88 % chez rechuteurs)
Tolérance comparable à celle de FDV + PR chez les mono-infectés VHC
Dieterich D, CROI 2013, Abs. 40LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
191
Essais de nouvelles associations anti-VHC sans
PEG-IFN chez des mono-infectés VHC de génotype 1
Etude M12-267
Etude M12-746 (1)
Association
anti-VHC
Durée
Patients
étudiés
et réponses
• ABT-450/r (IP/r)
• ABT-072 (INN)
pour étude M12-267
ou ABT-333 (INN)
pour M12-746
• RBV
12 semaines
Naïfs
• ABT-072 (n = 11)
RVS24 = 91 %
• ABT-333 (n = 33)
RVS24 = 94 %
Non répondeurs
• ABT-337 (n = 17)
RVS24 = 47 %
AVIATOR
sous-analyse (2)
ELECTRON
avec ajout RBV (3)
ABT-450 (IP/r)
+ ABT-333 (INN)
+ ABT-267 (NS5A)
+ RBV
S0F (IN)
+ LDV (NS5A)
+ RBV
8, 12, 24 semaines
12 semaines
Naïfs et non
répondeurs
RVS12 = 85 - 97 %
Naïfs
RVS12 = 100 %
(25/25)
Sous-analyse sur
264 sujets
Risque de rechute
lié à durée : durée
optimale de 12
semaines
Non répondeurs
RVS12 = 100 % (9/9)
Pour rappel (Gane,
COSMOS (4)
S0F (IN)
+ SMV (IP)
avec ou sans RBV
12 ou 24 semaines
Non répondeurs
Premiers résultats
sur cohorte 1 (F0-F2)
RVS8 :
• SOF + SMV + RBV =
96 % (26/27)
• SOF + SMV = 93 %
(13/14)
NEJM 2013)
SOF + RBV : RVS24
naïfs = 84% (21/25)
NR = 10 % (1/10)
2 rechutes précoces
Anémie que avec RBV
Hyperbil liée à SMV
IN : inhibiteur nucléotidique; IP : inhibiteur de protéase VHC NS3/4A; NN : inhibiteur non nucléosidique polymérase VHC NS5B;
r : ritonavir; RBV : ribavirine; NS5A : inhibiteur de NS5A; SOF : sofosbuvir (GS-7977); LDV : ledipasvir (GS-5885); SMV : siméprévir
(1) Lawitz E, Abs. 38 ; (2) King M, Abs. 39 ; (3) Gane E, Abs. 41LB ; (4) Lawitz E, CROI 2013, Abs. 155LB
192
le
meilleur
…de la CROI 2013
X. Prévention
le
meilleur
…de la CROI 2013
193
Evaluation du GSK1265744 LAP
dans un modèle macaque-SHIV de PrEP
• GSK1265744 LAP : INI, forme
parentérale d'action prolongée
• Plan expérimental
– 8 inoculations SHIV intrarectales
hebdomadaires à 16 macaques
– 2 administrations de GSK744 LAP ou
placebo à 2 x 8 macaques
• Principaux résultats
– ARN SHIV, ADN proviral et anticorps
spécifiques détectés chez tous les
animaux du groupe placebo et
indétectables chez tous les animaux du
groupe 744 LAP
• Perspectives
– Déterminer la dose optimale
– Vérifier l'absence d'infection locale à
l'autopsie
– Tester le produit en PrEP sur un modèle
de macaques femelles
50 mg/kg GSK744 LAP IM chez 8 macaques
S-1 S0
S4
S8
S12
S16
Inoculations intrarectales (50 TCID50 de SHIV162p3)
Prélèvements sanguins
% animaux non infectés
100
80
Placebo
60
GSK744 LAP
40
p < 0,0001
20
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Semaines après la 1ère inoculation
Andrews C, CROI 2013, Abs. 24 LB
le
meilleur
…de la CROI 2013
194
Evaluation d'un anneau intravaginal libérant
du TDF dans un modèle macaque-SHIV de PrEP
• L'anneau intravaginal (AIV)
Inoculations intravaginales de SHIV162p3 (50 TCID50)
– contient 120 mg de TDF et délivre
environ 2,4 mg/j chez le macaque
• Plan expérimental
– 16 inoculations intravaginales
hebdomadaires à 12 macaques
– AIV inséré 1 semaine avant la 1ère
inoculation, changé toutes les 4
semaines chez 6 macaques
– 6 témoins (+ 6 témoins historiques)
• Principaux résultats
– Aucune contamination sous la
protection de l'AIV (ARN plasmatique et
sérologies négatifs)
– Excellente tolérance de l'AIV
• Perspectives
– Le dispositif va être évalué chez des
femmes dans un essai de phase 1
S-1 S0
S4
S8
S12
S16
S20
Pose d'un AIV
% d'animaux non infectés
100
AIV TDF (n = 6)
Témoins (n = 12)
80
60
p < 0,0004
40
20
Nb médian d'inoculations
avant infection : 4
0
1
2
Mois
3
4
Smith J, CROI 2013, Abs. 25LB
195
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
Essai VOICE : résultats définitifs (1)
Essai de PrEP de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo
Inclusions de septembre 2009 à juin 2011 – 12 320 femmes screenées
15 sites, en Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe
Rapports vaginaux dans les 3 mois
non enceinte, non allaitante,
acceptant une contraception efficace
5 029 femmes VIHRandomisation pour prise quotidienne de
TDF p.o.
1cp
TDF/FTC p.o.
1 cp
Placebo p.o.
1 cp
TFV gel
vaginal 40 mg
Placebo gel
vaginal
Visites mensuelles
Counseling préventif sur VIH, IST et contraception
Fourniture de préservatifs, de contraceptifs, de tests de grossesse, des produits de l'essai
Critère principal de jugement : infection par le VIH, tolérance
Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB
196
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai VOICE : résultats définitifs (2)
Caractéristiques des femmes à l'inclusion
Total
(n = 5 029)
TDF p.o.
(n = 1 007)
FTC/TDF
p.o.
(n = 1 003)
Placebo
p.o.
(n = 1 009)
TFV Gel
(n = 1 007)
Placebo
gel
(n = 1 003)
25,3
25,5
25,2
25,3
25,3
25,3
51 %
49 %
51 %
51 %
52 %
51 %
Mariées
21 %
21 %
21 %
21 %
21 %
21 %
Contraceptif
Injectable
71 %
70 %
72 %
69 %
70 %
72 %
Contraceptif oral
23 %
22 %
22 %
24 %
24 %
21 %
> 2 partenaires
les 3 derniers mois
22 %
24 %
21 %
24 %
22 %
20 %
Rapports anaux
les 3 derniers mois
17 %
16 %
18 %
17 %
18 %
18 %
Préservatif lors
du dernier rapport
vaginal
85 %
87 %
86 %
85 %
86 %
83 %
Age (ans,
moyenne)
% < 25 ans
Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB
197
le
meilleur
…de la CROI 2013
•
•
•
•
Essai VOICE : résultats définitifs (3)
Septembre 2011 : arrêt du bras TDF p.o. (inefficacité)
Novembre 2001 : arrêt du bras TFV gel (inefficacité)
Août 2012 : fin de la période de suivi du bras TDF/FTC p.o.
334 infections incidentes par le VIH
– 22 séroconversions en cours à l'inclusion
– 312 événements retenus pour l'analyse en ITTm
TDF p.o.*
Placebo
p.o.*
FTC/TDF
p.o.
Placebo
p.o.
TFV gel
Placebo gel
Annéespersonne
823
837
1 285
1 306
1 026
1 030
Infections par
le VIH, n
52
35
61
60
61
70
6,3
(4,7 ; 8,3)
4,2
(2,9 ; 5,8)
4,7
(3,6 ; 6,1)
4,6
(3,5 ; 5,9)
5,9
(4,5 ; 7,6)
6,8
(5,3 ; 8,6)
Incidence
VIH/100 a-p
(IC 95 %)
HR vs placebo
(IC 95 %)
p
1,49
(0,97 ; 2,3)
1,04
(0,7 ; 1,5)
0,85
(0,6 ; 1,2)
0,07
> 0,2
> 0,2
* Censure à la date d'arrêt de TDF p.o.
Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB
198
le
meilleur
…de la CROI 2013
Essai VOICE : résultats définitifs (4)
• Sécurité
– Pas de différence entre les bras pour les événements indésirables
– Taux de grossesse : 7,8 %, pas de différence entre les bras
• Observance
– Déclarée :  90 % dans tous les bras
– Dosages : 3 298 prélèvements chez 773 femmes
TDF
FTC/TDF
TFV gel
Pourcentage d'échantillons où TFV
est détecté* (moyenné par femme)
30 %
29 %
25 %
Pourcentage de femmes n'ayant pas
de TFV détectable sur un seul échantillon
58 %
50 %
55 %
* LOQ < 0,3 ng/ml
• Conclusions
– Les résultats de VOICE sont superposables à ceux de Fem-PrEP
– Les stratégies de PrEP chez les femmes en Afrique ne devraient pas
reposer sur une administration quotidienne
– Une évaluation des déterminants (en particulier culturels) de l'observance
dans ce contexte est nécessaire
Marrazzo J, CROI 2013, Abs. 26LB