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1 유기 나노 소재 Star-shaped Polypeptides Synthesis and Opportunities for Delivery of Therapeutics 16 조 201022122백인재 201122115 박지민 201122142이창록 Contents 2 01 02 03 04 Introduction Considerations Synthesis NCA Synthesis ROP(NAM, AMM) Divergent Convergent Applications Drug delivery Gene delivery 3 01 Introduction What is the star polypeptides? & Why do we need it? 4 Introduction Poor targeting Effective delivery Dendrimer Micelle Polymersome Cross-linked micelle Nano gel Star shaped polymer 5 Introduction Biocompatibility Amino acid functionality Synthetic versatility • Cargo encapsulation • Cargo binding • Cell targeting • Stimuli responsive release • Enhanced biocompatibility 6 02 Considerations Fundamental aspects of NCA polymerization 7 Considerations NCA synthesis & polymerization NCA : N-carboxyanhydride 8 Considerations NCA synthesis & polymerization NAM / AMM NCA : N-carboxyanhydride Considerations NAM(Normal Amine Mechanism) 9 Considerations AMM(Activated Monomer mechanism) 10 11 Considerations For drug delivery Well controlled structure Number of arm Length of arm Low PDI Drug 12 Considerations Star shape polypeptide NCA NCA synthesis by amino acid + phosgene Polypeptide synthesis by NAM, AMM 13 03 Synthesis Synthesis of star polypeptide by divergent and convergent method Synthesis Divergent method Convergent method 14 15 Divergent Initiator 16 Divergent Cyclotriphosphazenes Perylene derivative Perylene Divergent Dendrimer Initiator PPI Poly(propylene imine) PAMAM Poly(amido amine) 18 Divergent Dendrimer G0 # of end group Control of generation Identical steric hindrance of end group G1 G2 Generation 0 Generation 1 Generation 2 6 12 24 Control the number of arm Low PDI ∴ Well-Controlled 19 Divergent PAMAM Poly(amido amine) Sugar ball 20 Divergent PBLG : Poly(γ-benzyl-L-glutamate) GAMA : D-gluconamidoethyl methacrylate 21 Divergent Biomolecular Recognition Polypeptides Sugar Self-assembly Star block copolymer 22 Divergent PPI Poly(propylene imine) * ( ) : number of amino group 23 Divergent Influence of Initiator type PDI ↑ (Poorly-controlled) G1-PPI PDI ↓ (Well-controlled) 2-(aminomethyl)-2-methyl-1,3-propanediamine) AMPDA Convergent (＋) Arm length and functionality can be accurately determined (－) Difficult to control the number of arms (－) Multi-step process 24 Convergent Core-Crosslinked Star(CCS) Polymer 25 Convergent 26 HMDS : Hexamethyldisilazane DTT : Dithiothreitol PGA : Propargylamine PA : Propylamine AMP : Aminomethyl pyrene 27 Synthesis Divergent Convergent 28 04 Applications Drug delivery Gene delivery 29 DDS Dual Interaction Complex 30 DDS Experiment 1 31 DDS Experiment 2 Long-term Drug delivery Stystem 32 DDS Sensitive Polymer Diethylene glycol-L-glutamate NCA 33 DDS Reduction sensitive Dithiothreitol DDS 34 35 DDS Thermo sensitive DDS 36 37 DDS Core Cross linked Star(CCS) polymer 38 DDS GSH 39 DDS DOX Release 40 GDS Gene Delivery System 41 GDS Cationic polmyer Virus Liposome Vector 42 GDS PPI dendrimer G2 G2 PPI G3 G4 G5 43 GDS Zeta potential 44 GDS Zeta potential N ㅡ = P molar concentration of amine molar concentration of phosphate 45 GDS Size GDS 46 47 GDS Zeta potential GDS 48 ALA GDS 49 50 GDS transfection efficiency 51 GDS PEG-b-PEI-b-PBLG Hexamethylene diisocyanate 52 GDS PEG-b-PEI-b-PBLG PEG-b-PEI-b-PBLG 53 GDS Hyperbranched block copolymer Cationic micelle 54 Applications Drug delivery Gene delivery Reference J. K. Oh , R. Drumright , D. J. Siegwart , K. Matyjaszewski , Prog. Polym. Sci. 2008 , 33 , 448 H. R. Kricheldorf , Angew. Chem. Int. Ed. 2006 , 45 , 5752 N. P. Gabrielson , H. Lu , L. Yin , D. Li , F. Wang , J. Cheng , Angew. Chem. Int. Ed. 2012 , 51 , 1143 M. Ormo , A. B. Cubitt , K. Kallio , L. A. Gross , R. Y. Tsien , S. J. Remington , Science 1996 , 273 , 1392 S. Qiu , H. Huang , X. Dai , W. Zhou , C. Dong , J. Polym. Sci. A: Polym. Chem 2009 , 47 , 2009 A. S. Ferrer , R. Mezzenga , Macromolecules 2010 , 43 , 1093 F. Audouin , J. Ruther , I. Knoop , J. Huang , A. Heise , J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem . 2010 , 48 , 4602 W. Park , D. Kim , H. C. Kang , Y. H. Bae , K. Na , Biomaterials 2012 , 33 , 8848 Huayu Tian , Wei Xiong , Jizheng Wei , Yu Wang , Xuesi Chen , Xiabin Jing , Qingyu Zhu , Biomaterials 2007 , 28 , 2899 W. Park , D. Kim , H. C. Kang , Y. H. Bae , K. Na , Biomaterials 2012 , 33 , 8848 J. Ding , F. Shi , C. Xiao , L. Lin , L. Chen , C. He , X. Zhuang , X. Chen , Polym. Chem. 2011 , 2 , 2857 Functional Polypeptides Obtained by Living Ring Opening Polymerizations of N-Carboxyanhydrides 2011 by G.J.M. Habraken Cheng and Deming NCA polymerization 2011 55 56 Thank you Q&A? 57 Question 1 별 모양 폴리펩타이드(star shape polypeptide)가 치료 전달 시스템 (therapeutic delivery system)에서 가지는 장점을 서술하세요 구조적인 다용성과 폴리펩타이드의 기능성 약물의 인캡슐레이션, 약물 바인딩, 특정 세포 타겟팅, 자극에 반응하는 선택적 약물 방출, 폴리펩타이드의 생체 적합성에 의해 보다 더 향상된 생체 적합성 등의 장점 Question 2 폴리펩타이드(polypeptide)를 합성하는 두 가지 메커니즘 NAM(Normal amine mechanism) 과 AMM(Activated monomer mechanism) 개시 반응의 차이에 대해 서술하고(1), 폴리펩타이드(polypeptide)를 합성할 때 주로 NAM을 사용하는 이유(2)를 서술하세요 (1) NAM : 주로 1차나 2차 아민과 같이 염기성보다 친핵성이 강한 개시제의 친핵 공격으로부터 시작 AMM : 주로 3차 아민과 같이 친핵성이 약한 개시제가 염기 반응에 의해 H를 떼어내면서 시작 (2) 개시 속도가 성장 속도보다 빨라 중합을 컨트롤할 수 있기 때문 58 Question 3 Star Polypeptide를 합성하는 Divergent method와 Convergent method에 대해 설명하고 두 방법을 비교 하세요 Divergent Method Convergent Method Divergent method : Multi-functional initiator를 이용하여 코어에서 부터 팔이 자라나는 방법 Convergent method : polypeptides 팔을 먼저 만든 뒤, 이를 코어에 붙이는 방법 Convergent method는 divergent method와 비교하여 팔의 길이와 작용기 조절이 쉽다는 장점을 갖으나, 팔의 개수를 조절하기 어렵고, 여러 단계의 과정이 필요하다는 단점이 있다. Question 4 Star polypeptide 합성의 Divergent method에서 Dendrimer를 개시제로 사용 했을 때 얻을 수 있는 이점에 대해 설명 하세요 (1) Dendrimer의 generation을 통해 Star polypeptide의 팔의 수를 조절하는 것이 용이 하다. (2) 말단 작용기가 받는 입체 장애가 균일 하므로 균일한 팔 길이의 star polypeptide를 합성하는데 유리하다. 61 Question 5 나노 입자에서 제타 전위를 측정하는 이유와 제타 전위값이 나타내는 의미를 설명하시오. 제타 전위는 입자의 안정성을 판단하기 위해 측정되며 입자의 표면이 아닌 입자가 움직 일 때 생기는 Slipping plane에서의 전위를 제타 전위라고 한다. 일반적인 콜로이드 계에서 전위의 절대값이 30mV보다 크면 전기적 반발력이 반데르발스에 의한 인력보다 크기 때문에 입자들이 서로 가까워져 응집되는 것을 방지하게 되어 입자가 안정하다. 62 Question 6 논 바이럴 벡터가 유전 물질과 복합체를 형성하는 원리와 장단점을 간단히 설명하시오. RNA와 DNA의 음이온 성질과 벡터의 양이온성질을 이용하여 정전기적 인력으로 복합체를 형성. 유전 물질을 감싸 분해효소로부터 보호하며 작은 부피로 인해 세포내로 이동이 용이하지만 독성을 가지는 단점이 있다.