Transcript 항히스타민제
아미노산 히스티딘이 탈탄산된 것. 발견 간, 위 점막, 비만세포, 호염기구세포에 불활성 상태로 존재 역할,기능 : 알레르기 반응이나 염증에 관여하는 면역기능군. 침투한 독이나 균을 몰아내기 위한 인체 스스로의 면역처방. - 혈액량 증가 (외부자극이 주어진 부분) - 혈관 확장 - 모세혈관의 투과성 증대 (콧물, 부종) 역할 비만세포에서 분비되는 histamine이 receptor에 부착을 막아 혈관 확장 및 가려움증을 억제. 위궤양 치료제 분류 H1 receptor 작용 H2 receptor -혈관확장, 모세혈관 투과성 증가 -위산분비항진 -기관지 및 장관 수축 -혈관확장 -가려움증 -T-세포독성억제 아토피 피부염이나 두드러기 치료제. H1 receptor : 고전적 항히스타민제로 그 반응이 봉쇄되는 조직의 히스타민 수용체. H2 receptor : 고전적 항히스타민제로 봉쇄되지 않는 수용체. 부작용 - 졸음, 권태감, 어지러움 - 구갈(목마름), 구강건조 1세대 약물 – 분자가 작고, 지용성 중추신경계로 흡수 종류 Carbinoxamine Dimenhydrinate 2세대 약물 - 수용성, 분자량이 큼. BBB( blood brain barieer)를 통과못함. 중추 신경계로 흡수 못함. 1세대의 부작용(졸음)현상 개선 종류 Diphenhydramine Ethanolamines 계 Doxylamine Pyrilamine Astemizole Piperidines Terfenadine Tripelennamine Loratadine Clemastine Cetirizin Hydroxyzine Piperazine 계 Alkylamines 계 Phenothiazine 계 Piperidines 계 Acrivastine Cyclizine Meclizine Fexofenadine Ebastine 기타 Azelastine Brompheniramine Ketotifen Tranilast Chloropheniramine Oxatomide Triprolidine Epinastine Promethazine Cyproheptadin 3세대 약물 – levocetirizine, fexofenadine 1) Allegy 즉,동일 항원에 재 노출 Allergy 체질이 형성된 환자 2) B cell에서 IgE 항체 생성 3) 비만세포 lgE 수용체에 lgE부착 4) lgE(항체)에 항원 부착 H1-receptor antagonist 5) 비만세포에서 histamine 발현 6) Histamine이 receptor에 결합 7) 간지러움, 콧물 등 알레르기 반응 일으킴 약물이 H1-receptor에 histamine대신 결합하여 알레르기 방지. Loratadine Desloratadine 화학명 Ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11ylidine)-1-piperidinecarboxylate 8-Chloro-6,11-dihydro-11-(4piperdinylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine 분류 항히스타민제 2세대(piperidine) 계열 항히스타민제 3세대(piperidine) 계열 약리 Long-acting tricyclic antihistamine H1-receptor antagonist 적응증 알레르기성 비염, 알레르기성 피부질환 상품명 개발회사 Claritin Clarinex Schering-Plough abstract Synthesis three norpiperidine Imidazoazepines Compound 3a Loratadine,cetirizine 과 유사한 H1 receptor의 binding affinity Brain에 약물이 침투하기 어려움. 진정작용(side effect) 없이 central H1 receptor에 occupy하기 어려움. 심장의 부정맥 유도 방지 비대한 재분극 연장 방지 Introduction 1세대약물 BBB(blood-brain barrier)침투→ 진정작용으로 인한 각종업무나 생활에 장애 초래. 2세대약물 BBB(blood-brain barrier)침투 일부 방지→ 진정작용을 없애거나 줄임 → side effect가 일부 남음. 3세대약물 진정 작용 없음→후보물질로 1, 2a, 3a 선택 최종물질 3a 고유의 값 * 좋은 항히스타민제의 조건 -BBB 통과 X : lipophilic (항히스타민제의 부작용을 없애기 위해) -인체 흡수 : 약간 polar해야 함. logD7.4 : 작을수록 lipophilic Solubility : 클수록 polar Table 2 & 3 위 장 → 기존의 약물보다 Receptor Binding affinity가 높음. → 3a가 3b보다 다양한 solvent 조건에서 용해도가 좋음. * 참고 : 경쟁적인 inhibitor(histamine) 대신 약물이 receptor에 결합했을 때 해리되는 농도 Binding affinity가 높을 수록 해리되는 양이 적으니까 Ki값이 작아야 좋은 것. Table 4 & 6 피하 orally 항원-항체 과민반응의 결과로 일어나는 급성 과민성 Shock에 대해 관찰 in rat * 참고 : ED50 - 50% 효과를 나타낼 때의 값으로 값이 작을 수록 좋다. Table 4의 값 차이보임-치명적인 Shock 막는데 필요한 does보다 더 많이 필요. Table 5 & 7 항원-항체 과민반응의 결과로 일어나는 급성 과민성 Shock에 대해 관찰 in Guinea Pig 많은 does 필요 36배 21배 1.4배 12배 5배 3배~4배 Table 5의 값과 비슷-비슷한양으로 둘다 막을 수 있음. - 모든 compound의 반응시작은 1시간 이내에서 이루어졌으나, ED50값에서 차이를 보임. 지속시간은 compound 1이 제일 김. 항히스타민제의 효과로 Allergens 최대 20% inhibition. Dose용량 증가 시 Allergens inhibition 증가 안함. Norpiperidine imidazoazepines representative of a new class of H1 antihistaminic compound 합성 및 평가 1, 2a, 3a 기존의 약물 loratadine, cetrizine 보다 좋은 효과. 3a 약물으로서의 적절한 lipophilic &용해도 진정작용의 side effect 없이 H1-receptor와 좋은 interaction 자기방사법 결과 : 진정작용으로 인한 현상 보이지 않음. 최종물질 3a 1 1. 2. R 2 Br 1 1 2 2