Transcript ANTIBIOTHERAPIE ET RESIDUS Pr L. EL BAHRI

ANTIBIOTHERAPIE
ET
RESIDUS
Pr L. EL BAHRI

Productions animales de masse (poulets de
chair, poissons d’élevage….): utilisation très
importante de médicaments vétérinaires:
antibiotiques,
antibactériens
synthèse,
antiparasitaires internes et externes
 Développement de la vente des denrées
animales dans grandes surfaces (anonyme) par
rapport au commerce de proximité.
 Développement des industries agro-alimentaires
 Internationalisation du commerce des denrées:
volailles Brésil, crevettes Asie Sud-Est, miel
Europe de l’Est
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
Exigences de + en + grande consommateurs
en matière de qualité des aliments
 Accroissement de la sensibilité des méthodes
d’analyse et système d’alerte rapide
 Médiatisation des scandales concernant les
résidus (poulet aux antibiotiques, crevettes au
chloramphénicol)
 Résidus de médicaments vétérinaires:
problème majeur de santé publique à l’échelle
mondiale
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 Thailande:
 Brésil
:
 Equateur:
 Chine:
 Taiwan:
 Inde:
 Malaisie:
 Portugal :
Volailles & Aquaculture
Volailles
Aquaculture
Volailles & Aquaculture
Aquaculture
Oeufs & Aquaculture
Aquaculture
Volailles
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PLAN
DEFINITIONS
I - EVALUATION DE LA TOXICITE DES RESIDUS
II - RISQUES DES RESIDUS D’ANTIBIOTIQUES
III - PERTURBATION DES INDUSTRIES
LAITIERES ET FROMAGERES
IV - DISPOSITIONS VISANT A ASSURER LA
PROTECTION DU CONSOMMATEUR
CONCLUSION
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DEFINITIONS
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ANTIBIOTIQUE

Définition large
Toute substance naturelle, semi-synthèse ou
synthèse administrée par voie générale, douée
d’une activité anti-bactérienne et antiparasitaire
 Antibiotiques et antibactériens de synthèse:
sulfamides, fluoroquinolones, nitroimidazoles.
 Antibiotiques antiparasitaires: ionophores,
avermectines
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RESIDU
Règlement 2377/90 C.E.E.
Toutes les substances pharmacologiquement
actives, qu’il s’agisse de principes actifs,
d’excipients ou de produits de dégradation,
ainsi que leurs métabolites restant dans des
denrées alimentaires obtenues à partir
d’animaux
auxquels
le
médicament
vétérinaire en question a été administré

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I - EVALUATION
DE LA TOXICITE DES RESIDUS
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Notions importantes
 1. Toute administration de médicament
vétérinaire ne laisse pas forcément des
résidus.

2. Tous les résidus ne sont pas des
résidus dangereux pour consommateur.
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Substances pharmacologiquement actives
utilisées en médecine vétérinaire:
Pas de L.M.R.s
 Acide ascorbique
 Acétylcystéine
 Propylène glycol
(Annexe II, Réglement UE)
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Toxicité résidus médicaments vétérinaires
 CONCENTRATION
 NATURE
 BIODISPONIBILITÉ
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1.1. TOXICITÉ DES RÉSIDUS DÉPEND DE
LEUR CONCENTRATION
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PARACELSE (1493- 1541)
« C’est la dose qui fait le poison »
LIMITE MAXIMALE DE RESIDU (L.M.R.)
 C.E.E. (1990)
la teneur maximale en résidus, résultant de
l’utilisation
d’un
médicament
vétérinaire,
exprimée en p.p.b. sur la base du poids frais,
que la Communauté peut accepter comme
légalement autorisé ou qui est reconnue comme
acceptable dans des denrées alimentaires.
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[C] résidus faibles: p.p.b. (partie par milliard)
mg résidu /tonne denrée alimentaire
Comité Experts FAO/OMS, F.D.A. :
Fixation L.M.R.s pour 200 principes actifs
 Tissus (muscle, foie, rein, graisse) pour chaque
espèce (bovins, ovins, volailles, poissons….)
 Productions (lait, oeuf, miel).
 L.M.Rs revues à la baisse
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Exemple:
Cefquinome: L.M.R. Bovins
- Reins : 200 ppb
- Foie : 100 ppb
- Muscle : 50 ppb
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1.
[C] résidus < L.M.R.s
SUBSTANCES REGLEMENTEES
Vétérinaire: - Ordonnance : temps d’attente sur
- Eleveurs : respect temps d’attente
[C] résidus > L.M.R.s
  lactamines, doxycycline, fluoroquinolones,
sulfamides: œufs
 Florfénicol, tulathromycine, ivermectine: lait
2.
 INTERDICTION UTILISATION
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3. Pas de L.M.Rs.
Impossibilité fixer L.M.R.s.
Résidus: risques santé consommateur.
Chloramphénicol, Nitrofurannes, Nitro-imidazoles,
(Annexe IV)
 INTERDICTION UTILISATION
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1.2. TOXICITÉ DES RÉSIDUS DÉPEND DE
LEUR NATURE
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
Molécule mère
 Métabolites: toxicité > molécule mère
acide pénicilloïque : allergène
 Excipients : Action pharmacologique à la dose
administrée (D.M.S.O.)
 - Produits de dégradation: impuretés
 - Persistance
Stabilité résidus
Résidus pénicilloyl: persistance > 10 jours
viande.
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1.3. TOXICITÉ DES RÉSIDUS DÉPEND DE
LEUR BIODISPONIBILITÉ
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
Résidus :
 Forme libre
 Forme faiblement fixée
 Forme fortement fixée aux macromolécules

Biodisponibilité varie selon formes résidus.
Résidus biodisponibles:
Résorbés dans T.D. consommateur
 Potentialités toxiques.
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II - RISQUES DES RESIDUS
D’ANTIBIOTIQUES
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Résidus antibiotiques : [C] faibles
 Pas de risques toxiques aigus, directs (sauf
réactions allergiques)
 Effets nocifs à long terme :
Ingestion régulière, faibles quantités de résidus
de la même substance
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Risques Résidus Antibiotiques
 RÉACTIONS ALLERGIQUES
 RISQUES BACTÉRIOLOGIQUES
 TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE
 TOXICITÉ CARDIAQUE
 RISQUES MUTAGÈNE ET
CANCÉROGÈNE
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2.1. REACTIONS ALLERGIQUES
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
Résidus
 Pénicillines, Céphalosporines (allergie croisée)
Sulfamides ++
 Tétracyclines, Streptomycine, Macrolides +
Contamination lait +++
 Administration voie galactophore :
traitement mammites en lactation
 Administration voie parentérale (formes retard)
 Administration voie intra-utérine
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




Réactions bénignes
Cutanées (urticaire)
Respiratoires (dyspnée asthmatiforme)
Accidents graves, mortels
Choc anaphylactique, collapsus cardiovasculaire, O.A.P.
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Résidus antibiotiques: effet sensibilisant
déclenchant ?
Données immunologiques, épidémiologiques,
cliniques:  Action déclenchante
ou


Résidu (haptène) voie digestive .
Réponse immunologique voie orale: + difficile
que par autres voies (cutanée, inhalation).
 Dose déclenchante << dose sensibilisante
- Pénicillines: 10 - 20 p.p.b.
- Variable selon les individus
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
Résidus antibiotiques : réaction allergique chez
personne déjà sensibilisée par traitement
antérieur (pénicillines, sulfamides).
Forme allergisante pénicillines :
complexes macromoléculaires pénicilloylées
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2.2. RISQUES BACTERIOLOGIQUES
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2.2.1. EFFETS MICROBIOLOGIQUES
SUR LA FLORE INTESTINALE HUMAINE
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Flore intestinale Homme: 90 % Anaérobies strictes
8 groupes prédominants:
Bactéroïdes spp., Bifidobactérium spp.,
Eubactérium spp, Clostridium spp,

DEVENIR RÉSIDUS ANTIBIOTIQUES T.D. HOMME
1. Dilution (facteur 10-20) dans intestin grêle
2. Reconcentration (facteur 3) dans colon, rectum
pour antibiotiques non résorbés par voie orale
(aminosides, polymyxine).
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Effet potentiel sur la flore humaine :
 [C] résidus antibiotiques microbiologiquement
actifs : 1/5 - 1/20 C.M.I. germes les +
sensibles flore intestinale :

Diminution aptitude certaines bactéries à se
multiplier dans intestin:
- Moindre vitesse de croissance,
- Moindre affinité pour substrat nutritionnel
- Moindre adhésion
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
Atteinte de certaines populations bactériennes
Affaiblissement effet barrière vis à vis germes
pathogènes ou saprophytes.

Modification dégradation molécules (digoxine)
par microflore à cycle entéro-hépatique.
 Résidus antibiotiques microbiologiquement
actifs: changement écologique flore intestinale
homme: Pas d’incidence grave sur santé de
l’homme
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2.2.2. INDUCTION DE RÉSISTANCES
BACTÉRIENNES
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
1. RISQUE NUL
[C] résidus antibiotiques microbiologiquement
actifs T.D. homme < C.M.I. souches sensibles
flore intestinale.
(Volontaires, souris axéniques à flore humaine)

2 . SELECTION SOUCHES BACTÉRIENNES
RÉSISTANTES INTESTIN CONSOMMATEUR
[C] résidus > C.M.I. souches sensibles
(alimentation carnée +++)
.
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2.2.3. TRANSMISSION DE BACTÉRIES
RÉSISTANTES DES ANIMAUX D’ELEVAGE
A L’HOMME
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
1990 :
- Pas de souches de Campylobacter aviaire et
humaine résistantes fluoroquinolones
- Mise sur le marché enrofloxacine (aviculture)
 1998 (0.M.S.)
 souches humaines C.jejuni (47%  88 %),
résistantes ciprofloxacine, métabolite
enrofloxacine chez volailles.
 Transfert bactéries résistantes volailles 
homme.
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2.3. TOXICITE HEMATOLOGIQUE
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1. CHLORAMPHÉNICOL
Métabolite : dérivé nitrosé (réduction -NO2)
Très réactif
 Homme : Aplasie médullaire sévère suite
traitement prolongé par faibles doses
chloramphénicol (collyre, pommade ophtalmique,
aérosol): atteinte cellules souches des 3 lignées
sanguines
 Doses résiduelles : toxicité hématologique
Résidus chloramphénicol : Risque consommateur
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2. NITROFURANES
[C] résiduelles : risque aplasie médullaire
Tous ces principes actifs : Pas de L.M.R.
 INTERDICTION UTILISATION
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2.4. TOXICITE CARDIAQUE
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ANTIBIOTIQUES IONOPHORES

Lasalocide : coccidiostatique
Résidus lasalocide œufs : complexation Ca++
 taux [C] calcium intracellulaire
 Troubles cardio-vasculaires (personnes
atteintes maladies coronariennes)
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2.5. RISQUES MUTAGENE ET
CANCEROGENE
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1. SULFADIMIDINE : Cancérogène rat
 poids thyroïde
 Hypertrophie, hyperplasie cellules folliculaires
thyroïde
 Dose élevée (600 mg/kg/jour)

2. DAPSONE (D.D.S.): Cancérogène
 rat ♂, ♀ : Carcinomes cellules C thyroïde
 rat ♂ : Sarcomes de la rate
 INTERDICTION UTILISATION
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3. NITROFURANES
 Mutagène
- Tests in vitro : AMES, mutation chromosomique
- Test in vivo : Micronucleus
 Cancérogène
- rat ♀ : Adénocarcinomes mammaires
- rat ♂ : Astrocytomes neuronaux
 INTERDICTION UTILISATION
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4. NITRO-IMIDAZOLES
Dimétridazole, métronidazole, ronidazole
Dinde +++: protozoaires.

Mutagène (in vitro, in vivo)
 Cancérigène
 Incidence tumeurs mammaires souris
 INTERDICTION UTILISATION
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Présence de résidus d’antibiotiques dans les
denrées animales peut être nocive pour la
santé
consommateur
mais
également
perturber les industries agro-alimentaires du
fait de l’impact de ces substances sur
microorganismes intervenant dans les
processus de fermentation.
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III – PERTURBATION DES
INDUSTRIES LAITIERES
ET FROMAGERES
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Résidus: perte industries laitières
10 litres lait animal traité: perturbation
fabrication 86.000 litres lait
++ centaines millions dollars chaque année

Résidus antibiotiques: inhibition bactéries
lactiques
Str.thermophilus, Lactobacillus bulgaricus:
[C]: 0.02 µg pénicilline /ml lait



Défaut d’acidification
Défaut d’arôme
Flores indésirables
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3.1 - PERTURBATION FABRICATION YAOURT
impossible ou ralentie


Goût de peptone.
Quantité anormale lactosérum en surface.
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3.2 - PERTURBATION FABRICATION FROMAGE
 Mauvais rendement à la coagulation

Mauvais égouttage
 Gonflement précoce
 Perturbation de la flore d’affinage
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3 .3 - PERTURBATION FABRICATION BEURRE

Difficulté de barattage
 Perte de matière grasse
 Perte de flaveur
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IV – DISPOSITIONS VISANT A
ASSURER LA PROTECTION
DU CONSOMMATEUR
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Dispositions réglementaires prévues par le
législateur tunisien pour protéger la santé
consommateur contre risques résidus :
 LOI PHARMACIE VÉTÉRINAIRE
 ARRETÉ ET DÉCISIONS MINISTÉRIELLES
 NOTES DE SERVICE DGSV
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4.1. AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
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Art. 11 Loi Pharmacie vétérinaire (8 Mars 1978)
« Aucun médicament vétérinaire ou spécialité
pharmaceutique vétérinaire fabriqué localement
ou importé ne peut être délivré au public s’il n’a
reçu au préalable un visa autorisant sa mise sur
le marché.
L’A.M.M. peut être assortie de conditions
adéquates, notamment lorsqu’elle porte sur des
produits susceptibles de faire apparaître des
résidus dans les denrées alimentaires provenant
des animaux traités »
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Art. 12
« Le visa n’est accordé à ces médicaments ou
spécialités que lorsque le fabricant justifie:
1 - de leur intérêt et de leur efficacité
thérapeutique
2 - de leur innocuité dans les conditions normales
d’emploi
3 - de la détermination du temps d’attente »
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4.2. TEMPS D’ATTENTE
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Art. 12 Loi Pharmacie Vétérinaire
« Délai à observer entre l’administration du
médicament à l’animal dans les conditions
normales d’emploi et l’utilisation des denrées
alimentaires
provenant
de
cet
animal
garantissant que ces denrées alimentaires ne
contiennent pas de résidus pouvant présenter
des dangers pour la santé du consommateur».
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4.3. DISPOSITIONS PARTICULIÈRES À
CERTAINES MATIÈRES DESTINÉES AU
TRAITEMENT DES MALADIES DES ANIMAUX
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Art. 18 Loi Pharmacie Vétérinaire
«Des dispositions particulières pour l’importation, la
détention, la vente ou la cession à titre gratuit
peuvent être prévues par arrêté conjoint des
Ministres de la Santé Publique et de l’Agriculture
pour les produits susceptibles de demeurer à
l’état de résidus toxiques ou dangereux dans les
denrées alimentaires d’origine animale».

Antibiotiques, antibactériens de synthèse voie
intramammaire,
 Anthelminthiques, Antiparasitaires externes.
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4.5. INTERDICTION DE LA VENTE
DU CHLORAMPHÉNICOL
ET DES NITROFURANES
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DÉCISIONS MINISTRE SANTÉ PUBLIQUE
1 - CHLORAMPHENICOL (20 Octobre 1990)
2 - NITROFURANES (sauf furazolidone)
(25 Mai 1995)

A.M.M. tunisiennes accordées aux spécialités
pharmaceutiques vétérinaires contenant du
chloramphénicol, des nitrofurannes (exceptée
furazolidone) dans leurs compositions sont
retirées.
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4.6. FIXATION LMRs
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
NOTE DE SERVICE DGSV N° 742/200 DU
28 MARS 2006 : LMRs médicaments
vétérinaires

Produits avicoles (viandes, œufs),
Poissons d’élevage (loup, daurade)
Gibier sauvage à plumes


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4.7. SUBSTANCES INTERDITES
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
NOTE DE SERVICE DGSV N° 743/200 DU
28 MARS 2006
Art. 7
L’administration aux animaux dont la chair et les
produits sont destinés à la consommation
humaine des substances pharmacologiques
suivantes n’est pas autorisée:
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
- Chloramphénicol
 - Nitrofuranes (furazolidone incluse)
 - Dimétridazole, Métronidazole, Ronidazole
 - Dapsone
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CONCLUSION
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Résidus médicaments vétérinaires
 Préoccupation +++ pour le vétérinaire, garant
de la santé humaine
 Pertes industries laitières et fromagères
 Entrave exportation denrées animales sur
Europe
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Tunisie: Plan de surveillance pour la recherche
des résidus chez volailles, animaux aquacoles
marins et gibier sauvage
Tunisie: liste des pays autorisés à exporter sur
U.E.
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
U.E. Exigences de + en + croissantes en
matière de sécurité alimentaire
- Pas de L.M.Rs
- Fixation L.M.R.s très basses
 Nécessite achat appareillage sophistiqué,
coûteux (GC/MS-MS, LC/MS-MS)
 Recherche résidus: réalisées, interprétées par
des vétérinaires toxicologues !!!
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