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Doença de
Huntington
Fernando Andersson Chemale
Guilherme Fagundes Bassols
Marcelo Tonding Ferreira
Rodrigo Sponchiado da Rocha
Introdução
•A coréia de Huntington é uma afecção degenerativa do sistema
nervoso com padrão de herança autossômica dominante e
penetrância completa;
•Os pacientes apresentam uma expansão da trinca CAG no gene
IT15 do cromossomo 4;
•O quadro sindrômico caracteriza-se por movimentos involuntários
coreiformes e alterações cognitivas, que se desenvolvem em
torno dos 40 anos de idade, progredindo até a morte em um
período de aproximadamente 15 anos;
Histórico
• George Huntington
primeira descrição
• Coréia hereditária
• 1872
The Medical and Surgical Reporter
A doença comumente se inicia por leves abalos dos
músculos da face, que aumentam gradativamente em
violência e variedade. As pálpebras são mantidas
piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido
para um lado e depois para outro e a boca se volta em
direções variadas, dando ao paciente a aparência mais
ridícula que se possa imaginar. Parece haver alguma força
oculta, algo que de certa forma está brincando com a
vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os
seus desígnios; e depois que a vontade pára de exercer
sua força, assume o controle e mantém a pobre vítima
numa agitação contínua enquanto ela permanece
acordada.
Particularidades
• Natureza hereditária;
• Tendência à insanidade;
• Idade tardia de aparecimento;
Histórico
T. Meynert em 1877 demonstrou que os
sintomas da DH estão associadas com
alterações
no
núcleo
caudado;
Anton em 1896 e Alzheimer em 1911
demonstraram que a DH atinge todo o estriado
que corresponde ao núcleo caudado e putâmen
Gusella, em 1983, conseguiu localizar o
gene responsável pela síndrome de
Huntington;
Em 1993, o ‘Huntington Disease
Collaborative Research Group’ descobriu
que a alteração gênica responsável pela DH
era a expansão da repetição dos
trínucleotídeos
CAG
localizados
na
extremidade 5’ do gene IT15 no braço curto
do cromossomo 4.
Epidemiologia
• 5 a 10 por 100.000 indivíduos
• Regiões de alta prevalência: Tasmânia e
lago Maracaibo na Venezuela
• Regiões de baixa prevalência: Japão,
China, Finlândia
GENÉTICA
Tipo de herança
• Autossômica dominante, com penetrância
completa;
• Todo indivíduo afetado possui um genitor
afetado;
• Distribuição igual entre homens e mulheres;
• Todo
indivíduo
afetado
transmite
característica para metade de sua prole;
a
Homozigotos X Heterozigotos
• Expressão fenotípica idêntica;
• Lago Maracaibo (Venezuela):
Homozigotos e heterozigotos;
“Efeito do fundador”
Cromossomo 4
Interesting Transcript
15 (IT15)
• O gene mutante foi localizado na extremidade
telomérica do braço curto na região 4p16.3 do
cromossomo 4;
• Extremidade 5’
Múltiplas cópias do
trinucleotídeo CAG em tandem;
• CAG
Glutamina;
• Repetições CAG
Poliglutamina;
Gen IT15
Huntingtina
A Mutação do Gene
IT15
Extremidade telomérica do gene IT15
Repetições do trinucleotídeo CAG
Mutação do gene
IT15
Gene IT15 normal
Até 35 repetições de trinucleotídeo
CAG
Mutação do gene
IT15
Genótipo intermediário
35 a 40 repetições CAG
Mutação do gene
IT15
Doença de Huntigton
Gene mutante
Acima de 40 repetições CAG
Instabilidade das repetições
na gametogênese
Herança materna
Herança paterna
Ovulogênese
Espermatogênese
Aumento ou diminuição Duplicação do número
de 3 a 4 CAG
de CAG
Antecipação Genética
na DH
• Prole com idade precoce de manifestação e/ou
uma expressão mais grave da doença;
• Herança paterna
DH juvenil
Polimorfismos adjacentes à
repetição CAG
• A deleção de 3 nucleotídeos adjacentes ao CAG
tem correlação com diminuição na idade de
início da doença;
• 96% dos pacientes com DH apresentaram
repetições de 7 trinucleotídios CCG adjacentes à
repetição CAG, não havendo influência
fenotípica;
Mutações novas
• Evento raríssimo
Baixa taxa mutacional
• Suspeita de
mutação nova
Investigar o genótipo
dos pais
Repetições expandidas
instáveis
Fora da região
codificadora
Síndrome do X frágil
(CGG e GCC) e
distrofia miotônica
Interferem na
transcrição
Dentro da região
codificadora
Doença de Huntington,
AEC1, ADRPL,
doença de MachadoJoseph, AMEB
Não interferem na
transcrição
FISIOPATOGENIA
HUNTINGTINA
• Proteína codificada pelo gene IT15 normal;
• presente em vários tecidos do corpo, embora
esteja concentrada no cérebro;
• a Huntingtina normal é encontrada quase
exclusivamente no citoplasma;
Huntingtina
Tamminga et cols : no citoplasma a
huntingtina estaria associada em parte com as
membranas das vesículas do C. de Golgi
Migração vesicular e exocitose de substâncias
( Neurotransmissores, enzimas,...)
Huntingtina
• Também é creditado a huntingtina um papel
no mecanismo de apoptose celular,
sugerindo que ela se ligaria a outras
proteínas neuronais, formando complexos
citotóxicos
HUNTINGTINA
MUTANTE
• Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de
poliglutaminas que confere à sua estrutura novas
propriedades
que
desencadeiam
interações
anômalas com outras proteínas;
• A
huntingtina
mutante
encontra-se
predominantemente no núcleo da célula, em
comparação à huntingtina normal, que se encontra
no citoplasma;
• não há aumento nem diminuição da
expressão do RNA huntington em neurônios
dos núcleos caudado e putâmen, locais de
maior severidade da DH
• Existência de outros fatores que interagem
com a huntingtina, fazendo com que as
células dos núcleos da base sejam mais
vulneráveis
proteínas HAP1, GAPDH,...
Huntingtina mutante
Portanto, a interação mais intensa da
huntingtina anormal com determinadas proteínas
do cérebro causaria uma alteração ainda incerta
no mecanismo de apoptose e na exocitose de
substâncias
pelos
neurônios,
causando
progressiva degeneração dos núcleos da base e
conseqüente atrofia cerebral
Núcleos da base
A modalidade de comprometimento do
tecido cerebral na DH apresenta potencial
capacidade
de
depletar substâncias
próprias dos neurônios, como GABA,
encefalinas
e
substância
P.
Há perda principalmente dos neurônios
gabaérgicos do caudado e putâmen
(Estriado).
Mecanismo da coréia
Perda da maioria dos corpos dos neurônios
do caudado e putâmen e dos neurônios
secretores de Ach de várias áreas do cérebro
Perda da inibição do globo pálido e da
substância negra
descargas espontâneas de atividade do globo
pálido e da substância negra
MOVIMENTOS DE DISTORÇÃO
DEMÊNCIA
Perda dos neurônios secretores de
acetilcolina (Ach), especialmente os
localizados nas áreas de pensamento
do córtex cerebral
MANIFESTAÇÕES
CLÍNICAS
Idade atrasada de
manifestação
• A DH apresenta sintomas que em geral
não são vistos antes dos 30 anos;
• Seleção natural
Progenitores
passam o gene para sua prole mesmo
sem saber que são carreadores da
mutação;
• Herança paterna
Fator de risco para
DH juvenil.
Manifestações
clínicas
•Distúrbios motores progressivos, com
comprometimento
dos
movimentos
voluntários e aparecimento de movimentos
involuntários;
•Declínio da capacidade cognitiva global e
presença de transtornos psiquiátricos
Manifestações
motoras
Coréia
•É
o sinal motor mais notável da
doença, estando presente em cerca
de 90% dos afetados;
• As
manifestações coreiformes na
face
são
representadas
por
contrações
da
bochecha,
franzimento
das
sobrancelhas,
movimentos labiais e nistagmo;
Coréia
•Nos membros,
articulações;
há
envolvimento
de
múltiplas
•Num estágio avançado pode haver o aparecimento de
movimentos semelhantes ao balismo;
•Os movimentos estão continuamente presentes;
•Em geral, a coréia inicia-se distalmente e, com a
evolução, torna-se generalizada, podendo interromper
os movimentos voluntários.
Distonia
• Presente em 95,2% dos pacientes
clinicamente sintomáticos;
• É caracterizada por movimentos
lentos anormais e por alterações
posturais, tornando-se proeminente
apenas no estágio final das
doença;
Distúrbios oculomotores
• São observados na maioria dos pacientes,
estando presentes no estágio inicial da
doença;
• A lentidão dos movimentos sacádicos está
presente em 75% dos doentes, sendo os
movimentos verticais mais afetados que os
horizontais;
Bradicinesia e rigidez
• São infreqüentes nas fases iniciais
da
doença.
Entretanto,
gradualmente, essas manifestações
podem dominar no estádio final da
doença, no qual o paciente torna-se
severamente rígido e acinético;
Alterações na marcha
• Os distúrbios da marcha tornam-se mais
pronunciados com a progressão da doença;
• Os pacientes
freqüentes.
podem
apresentar
quedas
Discinesia
• A perda da motricidade voluntária
progride, com o curso da doença, até
atingir a incapacidade de efetuar qualquer
movimento proposto.
Alterações da fala
• A disartria, lentidão e a falta de
iniciativa perturbam a fluência e a
fala espontânea. Entretanto, a
estrutura semântica, o vocabulário
e a compreensão do discurso estão
preservados até os estágios tardios
da doença.
Disfagia
• A asfixia
e
a
aspiração
decorrentes da disfagia são
causas comuns de morbidade
• Ocorre tardiamente na DH
Reflexos hiperativos
• Ocorrem precocemente em até 90%
dos pacientes;
• A resposta plantar em extensão é
predominante nos casos juvenis ou em
adultos em casos avançados da
doença;
Incontinência urinária
e fecal
• Raras
entre
os
doentes
recentemente diagnosticados;
• Acometem 20% dos pacientes em
fase terminal;
Manifestações
psiquiátricas e
cognitivas
Diminuição da
memória
• Freqüente redução da capacidade de
memorização, inicialmente afetando a
memória visual, espacial e auditiva;
• A memória verbal é secundariamente
afetada;
• A orientação em tempo e espaço é
preservada até as fases finais da doença;
Déficit de atenção e
concentração
• Presentes no estágio inicial da
doença, e estão relacionados com
alteração da percepção visual dos
pacientes;
Demência
• É o sintoma inicial em 10% dos casos;
• 90% dos pacientes desenvolvem durante
o curso da doença;
• A lentidão do pensamento pode ser
observada precocemente;
Mudanças no humor e
afeto
• A depressão é o principal sintoma
psiquiátrico e acomete 40% dos doentes;
• Maior taxa de suicídio;
• Distúrbios de conduta: apatia, ansiedade,
agressividade, desinibição sexual e
alcoolismo;
• Cerca de 50% dos pacientes com
DH em estágio avançado
apresentam pensamentos ilusórios;
• Na fase terminal, podem ser
observados distúrbios do sono e
inversão do ritmo circadiano;
DH juvenil
• 5,4% dos casos;
• Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo
progressivo, demência e convulsões, sendo
menos freqüente a coréia, diferentemente da
forma adulta;
• Deterioramento clínico mais acelerado;
Relação
genótipo/fenótipo
• O número de repetições CAG está diretamente
relacionado a rapidez da deterioração clínica
do paciente, e inversamente associado à idade
de aparecimento da doença;
• Não parece haver nenhuma relação entre o
número de repetições CAG e o tipo de
sintomas (motores ou comportamentais)
iniciais da DH;
Prognóstico
• A pneumonia por aspiração é a causa mais
comum de morte na fase terminal da
doença;
• A duração da doença entre o início e a
morte do paciente é de 15 a 20 anos na DH
do adulto e de 8 a 10 anos na variante
juvenil;
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico
• Clínico
• Imagético
• Genético
Diagnóstico clínico
• Disfunções motoras
• Distúrbios cognitivos;
• História familiar positiva;
Movimentos coreicos;
Diagnóstico imagético
• Alterações básicas
Atrofia do estriado;
Atrofia cortical
• TC = RNM;
» RNM permite medidas volumétricas;
Diagnóstico genético
• Confirmação da doença de Huntington;
• Melhor método para realizar diagnóstico
diferencial;
• Implicações médicas, psicológicas, éticas
e financeiras;
Técnica
• DNA isolado de linfócitos periféricos;
• Amplificação utilizando a reação da polimerase em
cadeia (PCR);
• Eletroforese;
• Hibridização com sonda (CAG)15 ;
• Contagem do número de repetições CAG;
Menos de 35
Repetições CAG
Normal
Mais de 40
Repetições CAG
DH
Teste genético para
pacientes sintomáticos
• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;
• Diagnóstico diferencial de outras doenças que se
apresentam com manifestações coreiformes;
• Se o paciente apresentar a expansão do
trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva
Investigar paternidade
Teste genético em
pacientes assintomáticos
• Filhos de pais portadores de DH;
• 50% de chance de desenvolver a doença;
• Perspectivas de trabalho, planejamento pessoal e
familiar;
• Alterações psiquiátricas ao saber que irá desenvolver
uma doença assustadora que evoluirá para o óbito;
Aconselhamento
genético
Proposto pela “International Huntington Association” e pela
“World Federation of Neurology”.
“Guidelines” sobre as recomendações que devem ser dadas
aos pacientes que procuram os laboratórios de genética.
Recomendações baseadas nos princípios éticos,
conhecimento da DH e nas técnicas de genética molecular.
no
Aconselhamento
genético
1) Todo indivíduo que quiser realizar o teste deve receber
informações atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento
voluntário.
2) Fazer o teste é uma decisão única e exclusiva do indivíduo
interessado. Não devem ser consideradas solicitações de terceiros.
3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para
acompanhá-lo em todas as etapas do teste.
4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades
especializadas, preferencialmente em um departamento universitário.
Diagnóstico pré-natal
• Cordocentese
• Amniocentese
• Análise de vilosidades coriônicas
• Muitos centros de genética não realizam, pois além de
ser um método invasivo, causa um grande impacto nos
pais e não implica em nenhuma estratégia terapêutica.
Tais centros preferem apenas o aconselhamento.
Diagnóstico
diferencial
Grupos em que o diagnóstico é difícil:
• Pacientes com quadro clínico de coréia, mas sem
história familiar positiva;
• Pacientes com risco de desenvolver coréia e que se
encontram com sintomas psiquiátricos, mas sem coréia;
• Pacientes com coréia provocada por outra doença;
Diagnóstico
diferencial
Neuroacantocitose:
• Provoca movimentos involuntários, demência e atrofia
do caudado.
• Provocada por defeito nas membranas plasmáticas.
Coréia de Sydenhan:
• Manifestação tardia da febre reumática.
• Confunde-se com DH juvenil.
• Manejo e prgnóstico diferentes.
Diagnóstico
diferencial
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipertireoidismo
Coréia de Huntington
Lúpus eritematoso sistêmico
Neurosífilis
Doença de Wilson
Encefalite
Infartos dos gânglios da base
Discinesias tardias provocadas por fármacos
Tratamento
• A DH é uma enfermidade incurável;
• O tratamento é puramente sintomático, com
drogas
bloqueadoras
dos
receptores
dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);
• Esses fármacos podem induzir um quadro de
discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico
Conclusão
A doença de Huntington é a mais comum doença
neurodegenerativa hereditária. Os mecanismos moleculares envolvidos na
gênese desse distúrbio ainda não foram suficientemente esclarecidos.
As manifestações clínicas da DH são severas e comprometem
dramaticamente a qualidade de vida dos doentes.
O diagnóstico genético, por sua vez, envolve aspectos complexos
que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os
seus familiares.
Por fim, é imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe
médica com o objetivo de otimizar o diagnóstico e manejo de pacientes
com DH.