Transcript VASKÜLER KALSİFİKASYON Dr.Şehnaz Aydemir •

VASKÜLER
KALSİFİKASYON
Dr.Şehnaz Aydemir
•Sağlık Slaytları
•http://hastaneciyiz.blogspot.com
VASKÜLER KALSİFİKASYON
ESRD li hastalarda kardiovasküler
hastalık ölüm riski artmıştır.
Vasküler kalsifikasyon özellikle son
dönem böbrek yetmezlikli hastalarda
kardiyovasküler hastalık mortalite ve
morbiditesi ile ilişkilidir.
Son yıllarda daha iyi tanımlamıştır.
Vasküler kalsifikasyon
20- 30 y arası SDBY li diyaliz hastaların
da yapılan bir çalışmada BT ile coroner
arter kalsifikasyonu değerlendirildiginde;
– % 88 inde koroner kalsifikasyon
– kontrol grubunda % 5 di.
Goodman WG, al:
Coronary-artery calcifi cation in young adults with end-stage renal disease who
are undergoing dialysis.
N Engl J Med 2000;
Vasküler kalsifikasyon
Postmortem patolojik çalışmada
kontrolle karşılaştırıldığında diyaliz
hastalarında daha büyük intimal
kalsifikasyon saptanmış.
Schwarz U, et al:
Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients
with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000
Vasküler kalsifikasyon
Damar duvarında iki bölgede olusur
– İntima
Ateroskleroz
– Medya
Diyabet, yaşlılık, üremi
Arterial stiffness
Vasküler kalsifikasyon
Ca-P depolanması ve nekroz sürecinin
son evresi ?
Aktif olarak düzenlenen bir süreç.
Tek gen defekti
İdiyopatik arteryal kalsifikasyon
Keutel sendromu
Singleton- merton sendromu
Kemik mineralizasyonu
başlangıç
Matrix vezikülleri
nükleasyon
Osteoblastik matrix
mineralizasyon
ALP
kemik sialoprotein
osteocalsin
collajen
reabsorbsiyon
osteoklast
Vasküler kalsifikasyon
Geniş elastik damarların kalsifikasyonu zararlı
hemodinamik etkiler doğurur.
–
–
–
–
–
–
–
Artmış arteryal stiffness
Artmış aortik akım hızı
Sistolik kan basıncı artışı
Sol ventrikül işyükünde artış
Sol ventrikül hipertrofisi
Artmış myokardial oksijen ihtiyacı
Artmış miyokardial iskemi
Vasküler kalsifikasyon
mekanizma
Yüksek serum Ca ve P düzeyi ( Ca x P)
İnsan vasküler düz kas hücresi ( VSMC )
↑ Pi düzeylerine maruz bırakıldıgında
ekstraselüler matrixle ilişkili Ca-P çöküntüsü
oluşur
↑ Ca düzeyi benzer etki oluşturur.
Na-P kotransporter (pit-1)inhibitörü
fosfonoformik asit ile inhibe edilebilir.
Vasküler kalsifikasyon
Vasküler kalsifikasyon
Hücre içine P alınımıma bağlı aktif bir
süreç
İntrasellüler ↑ Pi, kalsifikasyonu Cbfa-1
( core- binding faktor 1) üretimi yoluyla
uyarır ?
Cbfa-1 osteogenezis düzenleyicisidir.
VSMCs ve osteoblastlar mezenkimal
prekürsörlerden gelişir.
Smooth Muscle Cells + Phosphorus
Cbfa1
+
_
Mineralizing BASMCs express the
bone determining transcription factor,
Cbfa1. Total RNA was extracted from
BASMCs grown in either the presence
(+) or absence (-) of ßGP for the
indicated times.
A. Day 10 calcified cultures (+),
oligonucleotide primers directed to
mouse Cbfa1. O osteoblast positive
control.
B. Northern blot using 32P-labeled
Cbfa1 cDNA probe and 18S ribosomal
RNA probe.
C. Bone determining transcription
factor (Cbfa1) levels.
Steitz, et al. Cir Research, 2001,89:147.
Vasküler kalsifikasyon
matriks vezikülleri
Küçük membranla çevrili hücresel
kaynaklı kalıntılardır.
Kristalizasyon için başlangıç yeri.
İn vitro, benzer apopitotik kalıntıların
VSMC den salındığı gösterildi.
Ca ve Pi, VSMC ölümüne veya matriks
vezikülleri salınımına neden olurlar.
Matriks veziküllerinin fagositozu ??
Vasküler kalsifikasyon
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
İn vivo serumda Ca ve Pi karışık
olmalarına rağmen apatit yapısı oluşmaz.
Dogal inhibitörler?
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Matriks GLa protein
Yaygın damar yatağı kalsifikasyonu olan
farelerde bu alanlarda saptanmış
Matriks vezikülleri içinde de bulundu
Varfarin, MGP in posttranslasyonal
modifikasyonunu azaltır
Varfarin kullanımı kalsifilaksili bazı vakalarla
ilişkilendirilmiş.
Matrix Gla Protein çalışması
Kumadin MGP yi azaltarak ralatda vasculer kalsifikasyonu arrtırabilir.
Price PA, Faus SA, Williamson MK: Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 317-327, 2000.
Alizarin red
ile boyanmış
kalsifik
arterler
–/–
+/+
MGP Knockout Mouse
Luo G et al: Nature 386: 78-81, 1997.
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Matriks GLa protein
Gen mutasyonununda Keutel sendromu
olusur
Pulmoner arter darlığı ve kıkırdak
kalsifikasyonu vb.
Vasküler kalsifikasyon
Matriks GLa protein
↑ Ca düzeyleri Ca duyarlı reseptörler
yoluyla VSMC de MGP expresyonunu
arttırarak kalsifikasyona karşı koruyucu
olabilir.
Kalsimimetikler de bu yolla
kalsifikasyonu inhibe edebilirler.
Vasküler kalsifikasyon mekanizması
Na Pi
Artmış Pi
NPC
Aortic VSM Cell
alkaline
phosphatase
Cbfa-1
Pi
SMC genes
AP
Ca/P loaded
matrix vesicles
pyrophosphate
calcium-binding proteins
Matrix Mineralization
collagen-rich ECM
Ca X P
Modified from Giachelli, CM, AJKD ,2001
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Fetuin
Serumda kalsifikasyonun majör
inhibitörü
Ca-Pi içeren solusyonda apatit kristal
formasyonunu güçlü şekilde inhibe eder
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Fetuin
Diyaliz hastası erişkinlerde düzeyinin düşük
olduğu gösterilmiş
FetuinA VSMC veziküllerinde saptanmıştır
Fetuin A düzeyi ile BT ile ölçülen koroner
kalsifikasyon skoru arasında negatif
korelasyon saptanmıştır.
Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations
in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis:
A cross-sectional study. Lancet 2003;
Serum fetuin-A and aortic calcification in hemodialysis patients
MARI ODAMAKI, TOMOMI SHIBATA, TAKAKO TAKITA,
and HIROMICHI KUMAGAI Shizuoka, Japan
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Pirofosfat
Pirofosfat ile enkübe edilen rat aortik
halkalarında yüksek Pi ve Ca düzeylerine ragmen
kalsifikasyon oluşmadığı gösterilmiştir.
Mekanik bir hasar kalsifikasyon ile
sonuçlanmıştır
MGP ve Fetuin gibi matriks veziküllerinde de
tespit edilmişlerdir .
Vasküler kalsifikasyon
inhibitörleri
Pirofosfat
Pirofosfattan oluşturulan hücre yüzeyi ENPP1 (
ektonükleotid pirofosfat fosfodiesteraz ) enzimindeki
mutasyon infantil idiyopatik arteryal
kalsifikasyona yol açar.
Musküler damarların internal elastik laminasının
kalsifikasyonu ile karakterizedir.
Yaşamın ilk 6 ayında ölümle sonuçlanır.
Vasküler kalsifikasyon
üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları
Prekalsifik faktörler ?
Üremik serumda bekletilen VSMC de
normal serumla karşılaştırıldığında
osteoblastik transkripsiyon faktör
Cbfa1 yüksek düzeyde bulunmuştur ve
kalsifikasyonunu arttığı gösterilmiştir.
Vasküler kalsifikasyon
üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları
Kemik morfogenetik protein (BMP-2)
Mezenkimal stem cell hücrelerinde güçlü
osteojenik diferansiasyon faktörüdür
Kalsifiye arterlerde expresyonunun arttıgı
saptanmıştır.
Normal serumla karşılaştırıldığında üremik
serumda 2 kat fazladır.
Vasküler kalsifikasyon
üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları
Serum lipidleri
Üremik hastalarda LDL artmıştır.
Üremik stres oxidize LDL düzeyini arttırır
Asetilize LDL, invitro VSMC nin
osteogenik değişimini sağlayarak
kalsifikasyonu uyarır
Vasküler kalsifikasyon
üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları
Bu etki scaver reseptör (SRA1) blokajıyla
inhibe edildi.
SRA1 çöpçü makrofajların fagositik
fonksiyonlarına katkıda bulunur.
Asetilize LDL SRA1 e bağlanmak için
apopitotik cisimciklerle yarışıyor?
Statinlerin üremik olmayan hastalarda BT ile
ölçülen koroner arter kalsifikasyonunun
progresyonunu azaltığı gösterilmiştir.
Vasküler kalsifikasyon
üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları
Ca içermeyen fosfor bağlayıcılar
( sevelamer ) LDL düşürücü ve safra acidi
baglayıcı özelligi ile kalsifikasyon
progresini yavaşlattıgı gösterilmiştir.
Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Sevelamer attenuates the
progression of coronary and aortic
calcifi cation in hemodialysis patients. Kidney
Int 2002;
Vasküler kalsifikasyon
Kalsifikasyonun düzenlenebilmesi ESRD
li hastalarda çok yararlı olacaktır.
Kalsimimetikler, vitamin D anologları ve
bifosfanatların uygun kullanımı
Hipertansiyon, hiperlipidemi kontrol
altına alınmalı.
Ca
9.5
8.5
800
300
5.5
Phos
3.5
150
Intact PTH
Spiegel’s Imagination
KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN
ÇOCUKLARDA SERUM FETUİN-A VE
VASKÜLER KALSİFİKASYONUN İLİŞKİSİ
71 hasta
Creatin klirensine göre
– 0-15 arası 34
– 16 -29 arası 19
– 30-60 arası 18 hasta
Carotis arter USG de iki hastada kalsifik
plak saptandı.
NŞA
12 y da, VUR sekonder KBY li
4 yıldır takipte, 3.5 yıldır PD yapıyor.
DE
15 y da,
7 aydır PD yapıyor. hipertansif
Vasküler kalsifikasyon