Transcript Document 7178543

INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT
BIUNIVOCE:
farmacocinetica
ALIMENTELE
farmacodinamia
efecte secundare
MEDICAMENTELE
direct (prin interacţiuni)
indirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:
–
–
–
–
–
absorbţiei
distribuţiei
transportului
metabolizării
eliminării medicamentului
Interactiunile aliment medicament (IMA) sunt
definite ca o “interacţiune rezultată dintr-o relatie
fizică, chimică, fiziologică, fiziopatologică între
un medicament şi un nutrient, o asociere de
nutrienti, produsele alimentare în general sau cu
starea de nutriţie a organismului”.
O interacţiune este considerată a fi semnificativă
clinic în cazul în care alterează un răspuns
farmacoterapeutic sau compromite statusul
nutritional al organismului.
Consecințele clinice ale interacțiunii se referă la
perturbarea farmacocineticii medicamentelor sau
nutrienților.
Parcursul in organism (Farmacocinetica,
Disposition) include absorbţia, distribuţia şi
eliminarea unui medicament sau unei substanţe
nutritive și implică transportorii fiziologici şi
enzimele metabolizante.
Efectul pe termen lung al IMA implica acţiunea
fiziologică a unui medicament sau substanţe
nutritive la nivel celular sau chiar subcelular.
Interacţiunilor medicament-nutrient pot influenţa
sănătatea organismului în special în rândul
populaţiei vulnerabile.
Factori care pot influenţa riscul de dezvoltare a unei IMA cu
semnificație clinică:
pacienţii cu patologie cronică care folosesc mai multe
medicamente, în special cele cu indice terapeutic
îngust.
prevalenţa consumului de medicamente la vârstnici este
recunoscută și are drept consecinţe frecvența crescută a
efectelor secundare mai severe, precum și a
interacţiunilor aliment - medicament.
caracteristicile genetice ale organismului,
polimorfismul transportorilor, enzimelor, receptorilor,
afectarea funcţiei unor organe,
statusul nutritional perturbat la persoanele vârstnice.
Perturbarea statusului nutrițional se referă la dezechilibre
metabolice provocate de aport alimentar inadecvat
sau de instalarea unor alterări ale metabolismului
unor principii nutritive.
Clasificarea interacţiunilor medicament –
aliment poate fi realizată după mai multe
criterii:
frecvenţa lor;
semnificaţia clinica;
mecanismul prin care se produc;
consecinţa asupra organismului;
nivelul farmacocinetic la care se produc;
nivelul la care se distribuie
Interacţiunile medicament-nutrient pot fi evaluate ca
perturbări în farmacocinetica şi, mai rar in
acțiunea farmacodinamică a medicamentului.
Medicamentele şi substanţele nutritive pot influenţa
parcursul semnalului de transducţie cu impact
asupra enzimelor care metabolizează
medicamentele şi asupra transportorilor prin
expresia genelor receptor-mediate.
In plus, este cunoscut faptul că unele medicamente
servesc ca substrat, inductori sau inhibitori ai
transportorilor, ai enzimelor din diferite
ţesuturi, cu dezvoltarea unor interacţiuni
directe sau indirecte cu nutrienții; aceste
interacțiuni trebuie cunoscute sau prevăzute
pentru a le diminua impactul asupra organismului
în care se produc.
Interacţiunile farmacocinetice pot implica
enzime şi transportori care participă la
absorbția, distribuţia sau eliminarea
medicamentului; acestea sunt cel mai bine
definite ca perturbari ai parametrilor
medicamentelor sau nutrienților
(biodisponibilitatea, volumul de distribuţie,
clearance-ul).
Interacţiunile farmacodinamice implica efectul
clinic al unui medicament, respectiv cel
fiziologic al unui nutrient.
Interacţiunile farmacodinamice sunt pregnant
caracterizate prin evaluarea cantitativă și
calitativă a acțiunii medicamentelor și a
statusului nutrițional al organismului.
Unele componente din alimente pot avea influenţă specifică
asupra parcursului medicamentelor in organism. Numeroase
studii în vitro şi in vivo au contribuit la elucidarea
mecanismului acestor tipuri de interacţiuni.
Cationii di- şi trivalenți din suplimentele nutritive, din
produsele lactate sunt cunoscute drept chelatanți pentru
antibioticele fluoroquinolonice cărora le reduc
biodisponibilitatea. Acest lucru rămâne valabil şi pentru
medicamentele de ultimă generație din această categorie.
Laptele poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor
prin conţinutul său xantinoxidază; la fel, mercaptopurina
este transformată enzimatic în acid 6-tiouric inactiv.
Administrarea la un interval de 6 h ar trebui să fie suficientă
pentru a preveni interacţiunea.
Dupa modul lor de actiune, substantele nocive
din alimente se impart in doua mari grupe:
Substante antinutritive a caror efect toxic
consta in capacitatea de a contribui la
diminuarea utilizarii digestive a unor principii
nutritive indispensabile:
- substantele goitrogene, care
actioneaza prin cresterea necesarului de iod
pentru organism
- inhibitorii enzimelor digestive (factorul
antitripsinic din leguminoase).
Substante toxice din alimente a caror
efecte nedorite nu pot fi compensate prin
aport suplimentar de principii nutritive:
compusi care exercita efecte toxice in
organism; mecanismul lor de actiune se
poate explica
- printr-o reactivitate particulara,
- printr-un mimetism molecular fata de
hormoni, aminoacizi etc,
- in anumite cazuri prin existenta unui
teren genetic care favorizeaza aparitia
unei anumite patologii.
Substante care intensifica pierderile catabolice
Molecule de principii nutritive, utile organismului, sunt
consumate in procese de detoxifiere; in consecinta,
pot sa apara fenomene de carenta nutritionala:
- acidul benzoic se conjuga cu glicocolul si se
formeaza acid hipuric ;
- se transforma in acid benzoil – glucuronic, sub
actiunea vitaminei A si a acidului glucuronic.
S-a demonstrat pe animalul de experienta (sobolan)
ca in cazul prezentei in aliment a acidului
benzoic, administrarea a 20 µg de vitamina A
evita pierderea metabolica a 150 mg de glicocol.
Substante fotosensibilizante
Fotosensibilitatea - eriteme in regiunile
cutanate expuse la lumina; moleculele de
substante fotosensibilizante, activate la
lumina, elibereaza radicali de oxigen care
confera produsului un potential
cancerigen si mutagen crescut.
furocumarinele (psoralen, angelicina),
substante fotosensibilizante prezente în
patrunjel, telina, smochine, bergamote
(specii de portocale);
hipericina, prezenta in plante din specia
Hypericum, provoaca manifestari cutanate.
Compusi goitrogeni (gusogeni)
Gusa este o hiperplazie a glandei tiroide cu
etiologie multifactoriala, datorata unui
defect în încorporare a iodului; carenta
iodului în regimul alimentar favorizeaza
aparitia gusei.
O alta cauza favorizanta este prezenta în
diferite vegetale alimentare (crucifere,
leguminoase uscate) a unor compusi care,
prin mecanisme biochimice diverse,
împiedica încorporarea iodului în
tiroida.
În prezent se cunosc doua grupe de substante
naturale exogene care intervin in provocarea
hipotiroidiei, prin mecanisme diferite:
tiocianatii si izotiocianatii din specii de Brassica
(Brassica campestris si Brassica napus).
goitrina si progoitrina din rutabaga (seminte si
radacini), din Brassica campestris si Brassica
napus.
Varza contine glucozide a caror agliconi sunt
tiocianati (50 mg/kg), izotiocianati (100 mg/kg),
tiooxazolidina (10 mg/kg) si antociani (varza rosie).
Tiocianatii (N =C - S - R)
Hidroliza enzimatica a unor tioglucozide
(glucubrasicina) elibereaza tiocianati cu efect
goitrogen.
Utilizarea tiocianatilor in tratamentul
hipertensiunii arteriale a condus la aparitia
gusei la numerosi pacienti. Ionul tiocianat,
este prezent in lichidele biologice;
organismul uman poate sintetiza tiocianat sub
actiunea unei trans-sulfuraze, utilizând donori de
sulf, cianuri si nitriti, substante provenite din
descompunerea glucozidelor cianogenetice si a
tioglucozidelor.
Izotiocianatii (R - N = C = S)
Izotiocianatii sunt produsi rezultati prin
hidroliza enzimatica a tioglucozidelor; alilizotiocianatul din mustar, 3 metilsulfonil propil izotiocianatul din
crucifere conduc la aparitia gusei
endemice la persoanele care au consumat
alimentele care ii contin.
Prin reactia cu gruparile aminice ale
aminoacizilor se formeaza compusi de tip
tiocarbamil, cu structura apropiata de
tiouree, a carei activitate goitrogena este
bine cunoscuta.
Deficitul de iod in organism, consecutiv
consumului de alimente continând
tiocianati si izotiocianati, poate fi
compensat prin cresterea aportului
alimentar de iod.
Tio-oxazolidona (progoitrina)–este un tioglucozid cu
actiune antitiroidiana pronuntata;
principiul activ este goitrina
(5-vinil-2 -tio-oxazolidona).
Suplimentarea aportului alimentar de iod nu contracareaza
efectele goitrinei
ANTIMINERALIZANTE
ACID FiTiC
OPO 3 H 2
H 2 O 3 PO
OPO 3 H 2
H 2 O 3 PO
OPO 3 H 2
OPO 3 H 2
Faina panificabila cu grad de extractie mare,
faina de porumb, leguminoasele uscate contin
cantitati de acid fitic de 2 - 4 ori mai mari decât
de calciu; excesul de fitati solubili poate
reactiona cu calciul adus de alte produse
alimentare. Spre exemplu, acidul fitic din 200 g
pâine neagra poate împiedica absorbtia
calciului furnizat de 200 ml lapte.
Pentru a imbunatati aportul de calciu prin
alimente, în multe tari se aplica metoda
îmbogatirii pâinii în calciu prin adaugarea de
carbonat de calciu
(0,5 - 1 g/kg).
Acid oxalic
Acidul oxalic se gaseste în stare libera sau
sub forma de saruri atât în produsele
vegetale cât si în cele de natura animala,
în concentratii variate; unele produse
vegetale contin concentratii mari de acid
oxalic (spanac 3000 - 12000 ppm; sfecla
rosie - frunza 3000 - 9000 ppm; sfecla
rosie 3000 ppm; ceai 3000 - 20000 ppm;
macris 2000 - 12000 ppm).
Acizii grasi din alimentele bogate in
grasimi
Legumele crucifere sunt o sursă alimentară de
glucosinolaţi care, în organism sunt metabolizați
la isotiocianati şi indoli.
Isotiocianatții sunt nu numai substraturi ci și
inductori ai glutation-S-transferazei (GST).
Potenţialul interacţiunilor cu medicamentele
metabolizate prin intermediul diferitelor
izoenzime GST nu este complet elucidat.
Aceste interacţiuni potenţiale sunt influenţate de
polimorfismul enzimatic, insuficient cunoscut
și studiat. Cunoașterea genotipurilor glutation-S
transferazei nu este suficienta pentru predicția
interacțiunilor produse de surse alimentare de
isotiocianati.
Proteinele de soia reduc exprimarea şi activitatea
citocromului P450 (CYP), izoenzima CYP1A1, cel
mai probabil printr-o reducere post- translational a
factorului de transcriptie AhR (receptor pentru arilhidrocarburi).
Izoflavonele din soia pot stimula semnificativ doi
transportori de medicamente (glicoproteina P si
proteina multidrug rezistenta), trei enzime care
intervin în faza I de metabolizare şi două enzime
de fază II.
Dar, un produs care conţine extract de soia, nu pare
să influenţeze farmacocinetica losartanului la
subiecţii sănătoşi; deci, capacitatea izoflavonelor de
a produce interacțiuni n-a fost confirmata.
Mai multe sucuri de fructe si de legume pot interacţiona
cu medicamente la nivelul transportorilor şi enzimelor
care realizează metabolizarea într-o măsură mai largă
decât descrisă pentru prima dată de Bailey.
Sucurile de fructe (citrice, mere) pot avea o influenţă
asupra parcursului medicamentelor in organism pe baza
furanocoumarinelor si flavonoidelor. Pentru unele
sucuri, dovezile existentei interactiunilor sunt doar
circumstanţiale. Spre exemplu interactiunile suc de
afine cu diclofenac au loc in vitro, dar nu si in vivo la
subiecti sanatosi.
Mecanismele interactiunii sucurilor si piureurilor de
citrice si unele legume care contin furanocumarine cu
transportorii de medicamente şi enzimele de
metabolizare sunt puternic controversate.
CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in
metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu
genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13,
2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic ca
raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in
microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin
actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
Major CYP Enzymes in Human Drug Metabolism
Enzyme
Percentage of prescription
drugs
metabolized
CYP3A4
45–50
CYP2D6
25–30
CYP2C9
10
CYP2C19
5
CYP2B6
2–4
CYP2E1
2–4
CYP1A2
2
In a double-blind, placebo-controlled study designed to assess the
interaction of ethanol and felodipine, the investigators used
grapefruit juice to mask the taste of ethanol.
Grapefruit juice increased the systemic bioavailability and augmented
the hypotensive effects of the calcium channel blockers felodipine
284 (range 164-469)% and nifedipine
134 (108-169)%.
Grapefruit-drug interaction
discovered accidentally in 1989.
Bailey DG, Spence JD, Munoz C, Arnold JMO, Interaction of citrus
juices with felodipine and nifedipine, The Lancet 1991, 337
(8736:268-269
GRAPEFRUIT JUICE
wide consumption due to its taste and nutritive value
reduces atherosclerotic plaque formation
inhibits breast cancer cell proliferation and mammary
cell tumorigenesis
antioxidant
antiseptic
aperitif
hypocholesterolemic
sedative.
traditionally indicated throughout time for anorexia,
benign prostatic hypertrophy, cancers (breast, colon,
prostate, lung, skin and throat), diabetes, dysuria, high
cholesterol, insomnia, rheumatism.
Kurowska et al,1999
Flavonoid glycosides (naringin, narirutin,
naringinen, quercetin, kaemferol, hesperidin,
neohesperidin, didymin, and poncirin). Being
polyphenolic and electron rich, these compounds
can theoretically inhibit the CYP enzymes. Naringin
is weak inhibitor of CYP3A4
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Furanocoumarins are divided into 6 components:
6',7'-dihydroxybergamottin (DHB)
GF-I-1
GF-I-4
bergamottin (GF-I-2)
GF-I-5 (bergamottin-6',7'-epoxide)
GFI- 6.
Sesquiterpen (nootkatone).
Naringin
Naringin - the main bioflavonoid in
GJ. Naringin is not a potent CYP inhibitor, but
is partially metabolized by enteral bacteria to
naringenin, which is a potent inhibitor of p450
enzymes, and early research into GJ
interactions proposed that naringin was the
component of GJ responsible for the
interactions.
A separate study with in vitro data determined
that several compounds found in GJ inhibit
CYP3A4 enzymes:
 nootkanone (a sesquiterpene), and
 4 derivatives of coumarin,
geranyloxycoumarin,
bergamottin,
 2 chemical denoted as GF-I-1 and 4.
Sucul de grapefruit (SG)
creştere a biodisponibilităţii unor
medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a
metabolismului presistemic via inhibarea:
isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar şi 1A2, 2C9, and
2C19)
glicoproteinei P (P-gp) – pompă de eflux de la nivel enterocite
Proteinei multidrug rezistente (MRP2)
Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect
antagonist.
Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt
metabolizate iniţial la nivel intestinal
SG nu modifică farmacocinetica acestor
medicamente la administrare parenterală ???
Medicament
100%
Medicament
Medicament
30%
Nucleu
CYP3A4
Medicament
70%
Medicament
Enterocite
Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P
SG
Medicament
100%
Medicament
Medicament
70%
SG
CYP3A4
FC
Nucleu
Medicament
30%
X
Enterocit
Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P
GJ ingestion does not have a significant effect on
intestinal P-glycoprotein activity, and that P-glycoprotein
inhibition does not play an important role in grapefruit
interactions
Becquemont L, Verstuyft C, Kerb R et al. Effect of grapefruit juice on digoxin
pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 2001: 70: 311-6
Parker RB, Yates CR, Soberman JE et al. Effects of grapefruit juice on intestinal Pglycoprotein: Evaluation using Digoxin in Humans. Pharmacotherapy 2003: 23(8): 979-87
A trial of administration of cyclosporine with GJ
and Seville orange juice, both of which contain
6',7'-dihydroxybergamottin:
the AUC for cyclosporine was increased 55% with GJ,
Seville orange juice did no significantly affect the AUC of
cyclosporine.
 decreased enterocyte concentrations of CYP 3A4,
suggesting that 6',7'-dihydroxy-bergamottin is not solely
responsible for the increased cyclosporine levels when
given with GJ.
If the two juices had similar concentrations of 6',7'-dihydroxi
bergamottin, why did cyclosporine blood levels increase
with GJ, but not with Seville orange juice ?
(
It is reasonable to conclude that GJ contains a compound or
compounds that inhibit P-glycoprotein activity, which are not found in
Seville oranges.
Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG et al. 6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville
orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP 3A4 and P-glycoprotein. Clin Pharmacol
Ther 1999; 65: 237-44.
Further studies are needed to identify inhibitors of p-glycoprotein in
GJ and to evaluate the relative contribution of reduced p-glycoprotein
and CYP 3A4 activity to the increased oral bioavailability of other
drugs.
Seville oranges may selectively "knock out" CYP 3A4 activity, while
the inhibitor(s) of p-glycoprotein in GJ appear to be different from
those compounds identified as inactivating CYP 3A4.
An additional CYP 3A4 inhibitor, bergapten was found in Seville orange
juice, but not in grapefruit juice. Bergapten appears to have 1/3 the potency
of 6'7'-dihydroxybergamottin when tested with midazolam in intestinal cell
concentrations.
Malhotra, S, Bailey DG, Paine MF et al. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute
grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(1): 14-23.
ORGANIC ANION TRANSPORTING PEPTIDE (OATP)
Organic anion transporting peptide - a transmembrane sodiumand ATP-independent transporter
present in the intestinal mucosa
promotes influx (uptake) of drugs into the enterocytes.
 Grapefruit juice inhibition of OATP results in reduced
blood levels of the drug substrate.
Atkinson et al, Current Research in Drug Metabolism, Drug Transport and Drug Development Drug
News Perspect 2008, 21(9): 518
Recently there has been speculation regarding prescription drug interactions with
fruit beverages through inhibition of drug uptake transport by organic anion
transporter polypeptides (OATPs).
A review of clinical trials indicates that grapefruit juice (GJ), orange juice (OJ),
and apple juice can reduce oral bioavailability of fexofenadine, potentially
reducing pharmacodynamic effects of fexofenadine.
The effect is diminished by temporal separation of fruit juice and fexofenadine
administration.
GFJ and OJ substantially reduce oral bioavailability of celiprolol.
Other meaningful drug interactions with fruit
beverages via OATP inhibition are not established
at the present time.
David J. Greenblatt, MDJ Analysis of Drug Interactions Involving Fruit Beverages and
Organic Anion-Transporting Polypeptides Clin Pharmacol 2009 49: 1403 originally
published online 29 September 2009 http://jcp.sagepub.com/content/49/12/1403
Compared to the water group, all four fruit juice groups had
significantly decreased AUC Cmax:
25 % GJSS
GJplain
OJ
AJ
AUC
23%
63%
69%
73%
Cmax
21%
62%
67%
72%
Time to peak concentration (Tmax) and half-life were not
significantly affected by any of the juices, consistent with
reduced bioavailability as opposed to increased systemic
elimination.
The results of this study provide support for a new model of
food-drug interaction, that includes the role of OATP, as
well as CYP 3A4, and p-glycoprotein.
Dresser GK, Bailey DG, Leake BF et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptidemediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002
Jan;71(1):11-20.
Time course of GJ-drug Interactions
2h post-GJ 26h post-GJ
50h post-GJ
74h
post-GJ
Cmax
54%
25
5%
no change
AUC
65%
21%
21%
6%
Half-life for CYP 3A4 enzyme recovery of 23 hours
The recovery of enteric CYP 3A4 function should be close to complete
within 3 days of a single exposure to grapefruit juice
Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of
grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 121-9
Pharmacocinetic parametres of Diclofenacsingle or associated with grapefruit juice
3500
diclofenac singur
Concentratia diclofenac (ng/ml)
3000
Diclofena
c
singur
Diclofenac
+
grapefr
uit juice
1384.56
2262.59
3
2
ASClast
(ng/ml*ora)
7101.78
9233.88
ASCtot
(ng/ml*ora)
7652.13
9527.67
%ASCextra
7.19
3.08
t1/2
2.33
2.35
Medium time of
residence
(hours)
4.35
3.91
Parameter
diclofenac + suc de grapefruit
2500
2000
Cmax (ng/ml)
1500
Tmax (ore)
1000
500
0
0
2
4
6
8
Timp (ore)
10
Plasmatic profiles of Diclofenac – single or
associated with grapefruit juice (cartezian
graphic) n=5
12
14
Drugs
Findings
Implications
Shimomura et al, 2006
Anti-arrhythmics
AUC
arrhythmias
blood concentrations
increased sedation
Alprazolam (Xanax) negligible effect
Buspirone (BuSpar)
blood concentrations
Despite significant effects, the action of the drug
does not appear to be affected significantly
Caffeine
caffeine metabolism
nervousness or insomnia
Calcium channel
blockers
blood concentrations, most
likely the result of grapefruit
inhibiting the intestinal
metabolism.
flushing, headache, fast heart rate and
low blood pressure.
Amlodipine (Norvasc)
negligible effect
Diltiazem (Cardizem)
negligible effect
AUC by 40%
dizziness, poor balance and coordination,
drowsiness, nausea, vomiting, tremor and
agitation
Amiodarone (Cordarone)
Quinidine
Anxiolytics &
hypnotics
Diazepam (Valium)
Midazolam (Versed)
Triazolam (Halcion)
Felodipine (Plendil)
Nicardipine (Cardene)
Nifedipine (Procardia, Adalat)
Nimodipine (Nimotop)
Nisoldipine (Sular)
Verapamil (Calan, Verelan)
Anti-convulsant
Carbamazepine (Tegretol)
Anti-hypertensive
Carvedilol (Coreg)
Immune
modulators
Cyclosporine (Neoral,
Sandimmune)
Estrogens
Tacrolimus
Ethinyl estradiol
AUC by 16%
The clinical significance of this
interaction is not known.
blood concentrations
kidney and liver damage, and
immune suppression.
absorption and blood
concentrations
Effects are unknown at this time.
oral absorption and blood
levels?
best to take with a plain glass of water.
Atorvastatin (Lipitor)
Lovastatin (Mevacor)
Simvastatin (Zocor)
absorption and blood
concentrations.
NOT with pravastatin or
fluvastatin.
headache, GI complaints, muscle
pain.
Itraconazole (Sporanox)
Impairs absorption
The clinical significance of this
interaction is not known.
Anti-hypertensive
Might reduce the blood levels of
the drug
further studies are needed
Anti-histamine
Fexofenadine (Allegra)
HMG-CoA reductase inhibitors
Losartan (Cozaar)
Corticosteroids
Methylprednisolone
Antibiotics
AUC
increase the risk of adverse effects
AUC
The clinical significance of this
interaction is unknown.
Erythromycin
Anti-depressant
Sertraline, Trazodone
Nefazodone, Clomipramine
serum concentrations
The clinical significance of this
interaction is unknown
Effect of Grapefruit Dose
Consumption of a single glass (250ml) of regular-strength grapefruit
juice is sufficient to inhibit CYP3A4
Large amounts of GJ could inhibit hepatic as well as intestinal CYP
3A4, and that patient who take drugs metabolized by CYP 3A4 should
avoid consuming large amounts of GJ to eliminate the possibility of
adverse drug interactions.
The magnitude of interaction may vary depending on the extent of
intestinal CYP3A4 expression in an individual patient.
Veronese ML, Gillen LP, Burke JP et al. Exposure-dependent inhibition of
intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice. J Clin
Pharmacol 2003; 43(8): 831-9.
Specialiştii în farmacologie sunt unanim de
acord că cea mai buna indicaţie conform
teoriei: “nu există boli, există bolnavi”
este aceea de a stabili o medicaţie
individualizată pentru fiecare pacient in
parte.
Interpretarea rezultatelor privind
interacţiunile medicament-aliment este în
multe cazuri dificilă şi se pune problema
dacă rezultatele pot fi atribuite unei
interacţiuni de acest fel sau este secundară
unei probleme nutriţionale.
La nivelul molecular, alimentaţia este un
factor de variabilitate a activităţii
medicamentelor.
O
altă problemă prezentă în discutarea
interacţiunilor
aliment-medicament
este
dependenţa directă între intensitatea aceste
interacţiuni şi dozele medicamentelor, ceea
ce presupune dificultăţi adiţionale deoarece
se ştie că este uşor şi accesibil să calculăm
doza unui medicament, dar în cazul
alimentului, a unui comportament de al său
sau al unui poluant este aproape imposibil
de determinat o doză, în cazul în care poate fi
vorba de aşa ceva.
Va interacţiona (medicamentul pe care îl iau)
cu sucul de grepfruit sau cu………?
Nu s-au efectuat studii privind
interacţiunile tuturor medicamentelor cu
sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua
niciodată, având în vedere traiectoriile
metabolice ale principiilor active în
organism.
Acest aspect este important de reţinut pentru
că în anumite situaţii, interacţiunea cu
medicamentele se datorează unui status
nutriţional, consecinţă a unei alimentaţii
deficitare şi nu datorită unui aliment în
exclusivitate sau a unui component de-al
său.
De exemplu, se înregistrează multe cazuri de
interacţiuni atribuite unei alimentaţii
deficitare în proteine sau a unui exces de
lipide în dietă.
De asemenea, medicamentele administrate
pot influenţa alimentaţia şi datorită acestui
fapt şi status-ul nutriţional al individului.
INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT
BIUNIVOCE:
farmacocinetica
ALIMENTELE
farmacodinamica
efecte secundare
MEDICAMENTELE
direct (prin interacţiuni)
indirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:
–
–
–
–
–
absorbţiei
distribuţiei
transportului
metabolizării
eliminării medicamentului
O absorbţie deficitară a nutrimentelor
poate fi consecinţa directă a unei
interacţiuni aliment – medicament deşi
trebuie luate în consideraţie şi efectele
indirecte datorate unor compuşi
prezenţi în alimentul necorespunzător
calitativ;
în ambele situaţii pot apărea dereglări
fiziologice ori leziuni ale mucoasei
tractului gastro-intestinal. Exemplul
clasic: carenţa în vitamină B6 atribuită
folosirii medicamentelor
tuberculostatice (izoniazida).
Interacţiunile dintre alimente şi medicamente
au o deosebită importanţă pentru
farmacoterapie şi pentru bolnav.
Aceste interacţiuni sunt biunivoce, în sensul
că alimentele influenţează farmacocinetica şi
unele interacţiuni farmacodinamice ori
apariţia de efecte secundare ale
medicamentelor, dar şi medicamentele
influenţează atât direct (prin interacţiuni) cât
şi indirect (prin modificarea
comportamentului alimentar) atât cantitatea
de alimente ingerată cât şi profilul alimentar.
Clasificarea interacţiunilor
medicament – aliment
Clasificarea interacţiunilor medicament –
aliment poate fi realizată după mai multe
criterii, şi anume:
frecvenţa lor;
semnificaţia chimică;
mecanismul prin care se produc;
consecinţa asupra organismului;
nivelul farmacocinetic la care se produc;
nivelul la care se distribuie.
Un criteriu general acceptat este cel care
clasifică interacţiunile în funcţie de tipul
de substanţă care produce efectul sau
care îşi modifică comportamentul
datorită administrării medicamentele
simultan cu ingestia de alimente. Pe
baza acestui principiu putem distinge două
mari grupe de interacţiuni:
1. Principiul activ medicamentos
modifică absorbţia sau utilizarea
digestivă a nutrienţilor (malnutriţia
care apare în urma consumului
frecvent de alcool).
2. Alimentele, prin componentele
lor (nutrienţi, aditivi, poluanţi)
alterează comportamentul
farmacocinetic sau farmacodinamic
al medicamentelor.
Principiul activ medicamentos modifică
absorbţia sau utilizarea digestivă a
nutrienţilor.
Acest tip de interacţiune poate constitui cu
adevărat o problemă când este vorba de
utilizarea cronică a medicamentelor.
Dezechilibrele nutriţionale care se pot produce
datorită administrării de medicamente sunt
frecvente; exemplul cel mai elocvent este
reprezentat de malnutriţia care apare în
urma consumului frecvent de alcool.
Alimentele, prin componentele lor
(nutrienţi, aditivi, poluanţi) alterează
comportamentul farmacocinetic sau
farmacodinamic al medicamentelor.
Modificările sau variaţiile de biodisponibilitate
ale principiilor active care pot apărea la scurt
timp de la ingestia alimentelor pot fi
nesemnificative,
ele
neafectând
status-ul
nutriţional al omului, dar pot produce, în cazul
consumării unui aliment în mod frecvent alterarea
răspunsurilor organismului la medicamentul
administrat. Trebuie avute în vedere interacţiunile
atribuite alimentelor considerate ca un tot unitar
dar şi acele interacţiuni care se pot datora
fiecărui component în parte.
De asemenea, trebuie semnalat faptul că numeroase
interacţiuni se datorează efectelor nespecifice provocate
prin simpla prezenţă a alimentelor în tractul gastrointestinal şi nu caracteristicilor proprii alimentelor.
 În acelaşi timp, se poate întâmpla ca interacţiunile
medicament- aliment să se producă la prezenţa simultană
în tubul digestiv a unui anumit princiu activ şi a unei
anumite componente a alimentului; este important ca
aceste aspecte să fie cunoscute administrarea
concomitentă a medicamentelor şi alimentelor să fie
evitată (tetraciclină şi produsele lactate - antibiotic şi
ionul de calciu care duce la diminuarea absorbţiei pentru
medicament cât şi pentru elementului mineral).
Prin
analogie
cu
interacţiunile
medicament-medicament, interacţiunile aliment
medicament se pot împărţi în:
•
Interacţiuni fizico-chimice in vitro
•
Interacţiuni farmacocinetice
La nivelul absorbţiei medicamentului
La nivelul metabolizării medicamentului
La nivelul transportului medicamentului
La nivelul eliminării medicamentului
•
Interacţiuni farmacodinamice
Vizând efectul principal al medicamentului
Vizând efectule secundare şi adverse ale
medicamentului
 Interacţiuni fizico-chimice in vitro
 includ interacţiunile aliment – medicament care se
produc fără intervenţia organismului.
 asocierile de substanţe care au ca rezultat formarea de
precipitate insolubile. De exemplu, asocierea flufenazinei cu
infuziile stimulante duce la inactivarea medicamentului.
 interacţiunile ce pot apărea în urma administrării
concomitente a medicamentelor labile la pH acid
(ampicilina) cu băuturi nealcoolice acide (sucuri de citrice);
are loc o inactivare totală sau parţială a medicamentelor. De
asemenea, pot fi integrate în această categorie şi
interacţiunile dintre medicamente şi substanţele
componente ale nutriţiei parenterale.
 Interacţiunile farmacocinetice sunt cele mai frecvente şi,
în cele mai multe cazuri, cele mai dificil de prevăzut.
 Alimentele pot modifica absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi
excreţia metaboliţilor medicamentelor. Modificarea absorbţiei se traduce, în
general, printr-o creştere sau descreştere a eficacităţii terapeutice a
medicamentelor şi implicit apare o modificare a efectului acestora. În acelaşi
timp, administrarea medicamentelor poate modifica absorbţia nutrimentelor
sau utilizarea lor de către organism.
 o importanţă deosebită o are absorbţia, nivelul principal la care au loc
majoritatea interacţiunilor aliment-medicament (îndeosebi metabolizarea
hepatică şi la metabolizarea în peretele intestinal).
 uneori există o diminuare a cantităţii de principiu activ absorbită în timp
ce în alte cazuri se modifică viteza procesului. Absorbţia poate fi modificată
şi de variaţia condiţiilor de la nivelul diferitelor segmente din tractul gastrointestinal. Este cazul interacţiunii dintre griseofulvină şi lipide şi cel dintre
eritromicină şi lapte.
Dupa influenta alimentelor asupra principiilor active,
medicamentele se impart in trei grupe:
1. Medicamente a căror absorbţie nu este influenţată de alimente
2. Medicamente a căror absorbţie este crescută de alimente
3. Medicamente a căror absorbţie este scăzută de alimente
Dintre medicamentele a căror absorbţie nu este influenţată de alimente
menţionăm: gatifloxacina, sparfloxacina.
Există influeţe diferite asupra farmacocineticii
alimentelor şi în funcţie de structura chimică a
constituenţilor respectivelor alimente şi în funcţie de
abundenţa relativă a unuia sau altuia dintre compuşi.
Astfel, o masă bogată în lipide produce o
întârziere cu circa o oră a Tmax pentru
vardenafil (20mg doză unică). În acest caz, Tmax
creşte de la o oră (pentru administrarea
medicamentului pe stomacul gol) la două ore de la
administrarea aceleiaşi doze după un prânz bogat
în grăsimi, fără ca Cmax să scadă semnificativ
(17,14μg/L vs 14,22 μg/L). O masă de acelaşi
volum, dar săracă în lipide nu modifică Tmax.
Masa bogată în lipide reduce Cmax pentru
Rifampicină (600mg) cu 36% şi dublează Tmax.
În cazul Izoniazidei (300mg) acelaşi tip de prânz
scade Cmax de la 5,62±2,5μg/L la 2,73±
0,31μg/L şi dublează Tmax de la o oră la 2 ore
• Prânzul bogat în grăsimi creşte moderat
biodisponibilitatea şi AUC pentru
rapamycină
• De o importanţă (vitală uneori) este faptul
că alimentele care conţin fibre şi
alimentele ce au în compoziţia lor pectină
reduc mult absorbţia digestivă a
digoxinului (prin legarea acestui
medicament de pectină sau de fibre) şi
astefel reduc eficienţa terapiei in
insuficienţa cardiaca.
 Pentru unele medicamente cum ar fi
albendazolul,
mebendazolul,
griseofulvina,
itraconazolul etc administrarea după un prânz
bogat în grăsimi este esenţială pentru o creştere
substanţială a absorbţiei intestinale şi a
biodisponibilităţii.

Există interacţiuni medicamentoase
între cationii bivalenţi din alimentaţie şi
diferite medicamente care duc la
formarea de complexe cu absorbţie
modificată (faţă de cea a
medicamentului administrat singur).
Astfel, calciul administrat în alimente
(tipul calcium fortified food)
interacţionează cu gatifloxacina şi
scade Cmax cu 15% şi AUC cu 125%
Interacţiuni farmacodinamice
 Vizând efectul principal al medicamentului
 Vizând efectele secundare şi adverse
medicamentului
ale
Interacţiunile farmacodinamice sunt cele mai
puţin frecvente deoarece, în mod normal,
alimentele şi medicamentele au destinaţie diferită
în organism. Se pot stabili două tipuri de
interacţiuni. Substanţele pot interacţiona în sensul
potenţării acţiunii lor şi se numesc agonişti sau
chiar anulării acţiunii terapeutice şi aceste
substanţe se numesc antagonişti. (TIRAMINA)
În unele cazuri, alimentele pot acţiona drept
adjuvanţi cu rol hotărâtor în acţiunea farmacologică
şi, în aceste cazuri este de dorit ca aceste
interacţiuni să se producă. Cu toate acestea, dat fiind
că în mod normal alimentele prin definiţie nu au
activitate farmacologică (nu sunt „farmacologic
active”), este vorba de interacţiuni puţin probabile,
exceptând cazurile concrete.
Dintre interacţiunile incluse în această categorie, cele
mai frecvente sunt acelea care au loc între diverse
medicamente ce acţionează asupra sistemului
nervos central şi alcoolul etilic. Etanolul acţionează
ca depresor SNC având efecte sinergice cu
medicamentele depresoare şi efecte antagoniste cu
medicamentele stimulante la nivel central.
Multe forme farmaceutice folosite pentru
combaterea gripei şi guturaiului conţin substanţe
ce
acţionează
asupra
sistemului
nervos.
Respectând efectele pe care alimentele le pot
exercita asupra medicamentelor trebuie luate în
considerare consecinţele posibile ale asocierii lor,
care pot fi:
 benefice – interacţiunea poate fi utilă în
terapeutică;
 nedorite – în acest caz asocierile trebuie evitate;
 fără efect – asocierea medicamentelor cu
alimentele nu se soldează cu efecte clinice de
interes dar este dificil de făcut afirmaţii complete
şi sigure şi cu valoare generală în acest sens.
Interacţiuni medicament – aliment
ce au loc la nivelul tubului digestiv
Traseul pe care îl urmează forma farmaceutică
după administrarea pe cale orală până la locul de
absorbţie, comportă numeroase etape şi uneori
opriri obligatorii.
Acest parcurs poate fi influenţat într-o măsură
mai mare sau mai mică de prezenţa alimentelor.
Interacţiuni la nivelul cavităţii bucale
Pacientul introduce medicamentul în cavitatea
bucală, aşezându-l pe limbă şi apoi, cu o cantitatea
suficientă de apă îl înghite; deci, forma farmaceutică
nu rămâne în cavitatea bucală; este posibil ca în
timpul acestei staţionări să se producă o slabă
absorbţie. Formele administrate sublingual sunt
absorbite exclusiv în acest segment al tubului
digestiv, evitând astfel inactivarea de la nivelul
hepatic.
Interacţiuni la nivelul esofagului
De-a lungul esofagului medicamentul este
antrenat de o mişcare specială creată de
diferenţa de presiune din amonte şi presiunea
din aval fără ca gravitaţia să intervină.
Durata tranzitului pentru o substanţă solidă
este de 10 secunde. Esofagul nu este o zonă
de absorbţie datorită rapidităţii tranzitului.
Aceste două etape (cavitatea bucală şi
esofagul) nu sunt influenţate de prezenţa
alimentelor simultan cu medicamentele.
Interacţiuni la nivelul stomacului

Esofagul comunică prin orificiul cardia cu
stomacul, locul unde ajunge tot ceea ce este
ingerat. Sejurul gastric dureză până ce un
mecanism de evacuare permite conţinutului
stomacului să treacă prin orificiul piloric spre
duoden.

În cursul acestei opriri obligatorii, forma
galenică se găseşte în contact direct cu
alimentele ingerate, intensitatea acestui contact
depinzând de momentul la care a fost
administrat.
Lichidul gastric are un pH acid conţinând
acid clorhidric în concentraţie de 0,160 N,
pepsină şi mucus gastric; de asemenea, mai
conţine mici cantităţi de lipază puţin activă,
catepsină, uree, acizi aminaţi şi săruri minerale.
Secreţia se produce în permanenţă, dar
cantitatea produsă depinde de moment. În
perioadele interdigestive, secreţia este foarte
slabă; ea devine abundentă în condiţii de stres
(excitaţie, resentimente, ostilitate) apărând astfel
o hiperaciditate destul de dăunătoare mucoasei
gastrice.
În prezenţa acidităţii gastrice, formele
farmaceutice suferă diverse transformări:
Capsule
gelatinoase
dure,
administrate cu apă sunt hidratate şi
distruse de sucul gastric. Suprafaţa de
gelatină este lezată şi capsula se va deschide
prin dizolvare, eliberând astfel conţinutul
care în funcţie de starea fizică a principiului
activ poate fi sub formă de particule libere
sau granule.
Un comprimat clasic va absorbi
mărindu-şi
astfel
volumul
dezagregându-se în granule care, la rândul
lor, se vor dezintegra eliberând principiul
activ.
apa,

Microcapsulele, provenind din capsule de gelatină sau
comprimatele şi capsulele enterosolubile care nu sunt
atacate de aciditatea gastrică, nu sunt distruse, ele eliberând
principiul activ în intestin sub acţiunea pH-ului alcalin de la
acest nivel.
 Comprimatele cu eliberare modificată şi în
special cele care au substanţa medicamentoasă
dispusă pe matrice nu sunt distruse, eliberarea
principiului activ bazându-se pe dizolvarea acestuia.
 Pentru a putea fi absorbit, principiul activ
trebuie să se dizolve în secreţia gastrică, aceasta
depinzând de solubilitatea în lichidul gastric.
Totuşi este bine de ştiut că majoritatea principiilor
active, cu excepţia acizilor slabi, nu sunt absorbite în
stomac, ci numai în intestinul subţire.
Soluţia principiului activ ajunge în intestin, şi astfel,
viteza de golire a stomacului va determina viteza de
ajungere a substanţei medicamentoase la locul
absorbţiei.
Un rol important în golirea stomacului îl joacă prezenţa bolului
alimentar şi caracteristicile sale:
Volumul gastric – distensia ţesuturilor gastrice printr-un repaus
este singurul stimul natural cunoscut al golirii stomacului;
Starea fizică – apa, soluţiile sau suspensiile de particule mici
trec mai rapid decât cele cu o consistenţă mai mare; ingerarea unor
cantităţi crescute de apă este prima măsură de indicat la
administrarea medicamentelor, acest fapt uşurând absorbţia
principiului activ; astfel va fi ameliorată dizolvarea, va fi redusă
concentraţia locală a substanţei aceasta fiind în multe cazuri nocivă.
Volumul ridicat de apă din stomac creşte tonicitatea şi
astfel este accelerată golirea stomacului;
Temperatura – conform unor cercetări
recente, un bol alimentar însoţit de apă
aflată la 50°C va trece mult mai repede
din stomac în duoden faţă de apa aflată
la 45°C;
Vâscozitatea bolului alimentar poate,
de asemenea, reduce viteza evacuării
gastrice.
Compoziţia conţinutului gastric,
influenţează durata sejurului gastric.
Sărurile şi electroliţii – concentraţia lor poate
modifica presiunea osmotică a bolului alimentar, o
concentraţie mică crescând viteza evacuării gastrice,
pe când o concentraţie crescută o scade,
Substanţele lipofile – provoacă cea mai
importantă inhibare a golirii gastrice. Alimentele
bogate în grăsimi sunt cel mai greu de digerat şi
durata evacuării gastrice poate fi crescută la trei
sau şase ore şi uneori chiar mai mult. Această
creştere este provocată de acţiunea osmoreceptorilor
situaţi în duoden şi prin secreţia unui hormon
enterogastric. Există o legătură strânsă între
reducerea vitezei evacuării gastrice şi concentraţia
şi lungimea catenei acizilor graşi componente ale
alimentelor; (AMELIORATORI)
Glucidele pot avea o acţiune negativă asupra vitezei de
golire gastrică deoarece produc o modificare a presiunii
osmotice;
Substanţele acide sau alcaline – substanţele cu
caracter acid diminuează viteza de golire gastrică în
funcţie de concentraţia lor şi de greutatea lor
moleculară. Substanţele cu greutate moleculară mică sunt
mult mai active decât cele cu greutate moleculară mare.
Creşterea sejurului se produce până la neutralizarea
acidităţii de către secreţia alcalină a pancreasului
(secreţia care este provocată de stimularea receptorilor
activi situaţi în duoden şi sensibili la moleculele cu pKa <
5).
Substanţele alcaline cresc viteza golirii gastrice la
concentraţii mai mici de 1% şi o diminuează la
concentraţii mai mari de 5%.
Ca şi consecinţe a modificării vitezei golirii
stomacului apar situaţii importante din punct de
vedere farmacologic dintre care amintim:
1. Medicamentele ingerate nu pot elibera
principiile active decât la nivelul intestinal
Este cazul formelor galenice cu dizolvare
enterică în care putem include şi
micropeletele a căror eliberare, stabilită prin
formulare, trebuie să aibă loc la nivelul
intestinului. În cazul în care are loc o creştere a
duratei sejurului gastric al principiilor active,
absorbite printr-un mecanism special la nivelul
intestinului, există posibilitatea ca absorbţia să se
producă într-o oarecare măsură şi la nivelul
stomacului (riboflavina).
Medicamentele ingerate conţin principii
active care se dizolvă la nivelul intestinului
2.
Principiul activ va fi eliberat din forma farmaceutică la
nivel gastric însă nu este solubil decât în mediu cu pH alcalin
cum este acela din intestinul subţire.
Este cazul formelor farmaceutice clasice (comprimate)
sau a câtorva medicamente cu eliberare modificată
(comprimate cu matrice).
În acest caz, creşterea duratei staţionării gastrice va fi
defavorabilă biodisponibilităţii substanţelor active.
În cazul substanţelor acide este foarte bine
cunoscut că dizolvarea şi absorbţia la nivel
gastric sunt reduse foarte mult.
Totuşi, dacă ele prezintă o uşoară solubilitate în
mediul acid, absorbţia va fi ameliorată dacă nu
se vor regăsi în acest mediu în stare neionizată,
stare ce favorizează trecerea lor prin membrane.
Din contra, substanţele bazice sunt favorizate
de un sejur mai îndelungat în stomac căci ele
se solubilizează mai repede şi fracţiunea
astfel ajunsă în soluţie va fi absorbită rapid
în intestin.
3. Medicamentele ingerate conţin
principii active instabile în mediul gastric sau
care sunt metabolizate complet la acest nivel
Cazul substanţelor bazice menţionate
anterior nu este unic; şi alte principii active nu
suportă un sejur prelungit în stomac, ca de
exemplu anumite antibiotice care prezintă o
bună solubilitate în mediul gastric, dar soluţia
fiind blocată la acest nivel, principiul activ
este distrus şi nu mai este absorbit.
4. Medicamentele ingerate conţin principii active
care sunt absorbite doar în partea distală ale
intestinului subţire.
Într-adevăr, este logic de observat o întârziere în absorbţia
substanţelor în părţile distale ale intestinului subţire deoarece
creşterea absorbţiei la nivelul superior va modifica absorbţia la
nivelurile respective.
Puţine exemple sunt cunoscute, excepţie făcând vitamina
B12 care este absorbită printr-un mecanism special în ileon,
dar care este totuşi foarte solubilă în mediul gastric.
Ţinând cont de toate acestea, trebuie impusă o
regulă generală:
să se recomande bolnavilor să ia
medicamentele pe stomacul gol (excepţie făcând
cele care irită mucoasa gastrică), cu un volum
suficient de apă astfel asigurându-se condiţiile
optime de dizolvare şi absorbţie a principiilor
active.
Am putea estima astfel că principiul activ nu
stagnează în stomac şi trece mai uşor în intestin
unde absorbţia se face în cele mai bune condiţii.
.
Excepţie de la această regulă fac parte
aşa cum am amintit mai sus, substanţele
iritante pentru mucoasa gastrică care nu
pot fi administrate înainte de masă. În
această categorie sunt incluse:
fenilbutazona, nitrofurantoina, aspirina,
esterii ampicilinei, amoxicilina,
eritromicina
Principiile active care sunt absorbite
printr-un mecanism special trebuie administrate
în timpul mesei sau luate cu o soluţie vâscoasă
care creşte durata sejurului gastric (riboflavina).
În categoria acestor excepţii mai sunt
incluse şi principiile active care sunt absorbite
doar în prima porţiune a intestinului;
- trebuie să rămână cât mai mult timp posibil în
stomac (hidroclortiazide) sau
- acele principii medicamentoase a căror
dizolvare este ameliorată prin prelungirea
staţionării în stomac (spironolactone,
nitrofurantoina, dicumarol).
Alte medicamente sunt mai bine absorbite dacă
sunt administrate simultan cu ingestia de alimente
cu conţinut crescut în grăsimi, acestea determinând
o creştere a secreţiei gastrice acide şi a sărurilor
biliare, tesnioactivi naturali, acestea favorizând
dizolvarea sau în alte cazuri măresc timpul de staţionare
gastrică şi astfel indirect influenţează dizolvarea. Este
cazul: fenoftaleinei, etil estradiol-3-ciclopentil, eterul,
acid iopanoic, aminele cuaternare hipotensive,
fenitoina, carbamazepina sau griseofulvina. La
aceasta din urmă s-a constatat că administrarea
dimineaţa, după o masă bogată în lipide, îi creşte
absorbţia, fenomen care nu s-a observat seara
(CRONOFARMACOLOGIA)
Din contra, câteva principii active pot forma
complexe non-absorbabile (neomicina, kanamicina)
sau sunt inactivate de acizii şi sărurile biliare.
La acest grup de principii active trebuie adăugate
substanţele a căror absorbţie este ameliorată de
prezenţa alimentelor acestea având rolul de a le
reduce metabolizarea de la nivelul hepatic
(propranolol) şi substanţele a căror inactivare este
micşorată de anumite alimente susceptibile de
inhibarea unor enzime implicate în metabolizare
(hidralazina).
În sfârşit, trebuie amintit cazul tetraciclinei care
trebuie obligatoriu să se găsească în contact cu un
lichid acid pentru a se dizolva.
Interacţiuni la nivelul intestinului subţire
Prin intermediul orificiului piloric, principiul activ
pătrunde în intestinul subţire şi este expus la un mediu
total diferit celui din stomac. De altfel, intestinul subţire
este locul cel mai important unde se produce
absorbţia substanţelor medicamentoase; la acest
nivel cele mai multe principii active vor rămâne până
ce absorbabilitatea va fi suficient de mare, cu
condiţia obligatorie ca substanţă medicamentoasă
să fie stabilă în mediul intestinal şi să nu reacţioneze
cu substanţele endogene formând astfel derivaţi
insolubili. Trebuie reamintit că intestinul subţire este
singura zonă de absorbţie cunoscută de principiile active
(colonul este o zonă unde, doar câteva substanţe pot fi
absorbite, aceasta fiind zona de resorbţie a apei).
Dacă motilitatea intestinală este ridicată, sejurul va fi scurt şi în
consecinţă, procesele de dizolvare şi absorbţie vor fi
incomplete. Astfel această caracteristică fiziologică capătă o
importanţă deosebită în absorbţia formelor galenice, având totuşi
următoarele particularităţi:
Formele farmaceutice care eliberează lent principiul activ
(medicamentele cu acţiune prelungită a căror principiu este eliberat
în 6-8 ore, în condiţiile unei activitatăţi intestinale normale): chiar
fără modificări ale motilităţii intestinale substanţa activă poate
fi dusă într-o zonă în care nu se mai poate produce absorbţia;
 Formele farmaceutice necesită o oarecare perioadă de timp
pentru a elibera substanţa activă (medicamentele enterice).
Formele farmaceutice care conţin un principiu activ a cărui
dizolvare lentă sau absorbţie are loc la diferite nivele ale intestinului
subţire.
Numeroşi factori sunt susceptibili de a modifica
motilitatea intestinală şi printre ei îşi găseşte un
loc important şi bolul alimentar. Nutrimentele
stimulează tranzitului intestinal pentru că ele
provoacă mişcări segmentare care vor creşte
absorbţia principiului activ.
Totuşi, este prudent să luăm medicamentele à
jeun nu doar pentru a evita problemele golirii
gastrice, ci şi pentru a reduce interacţiunile potenţiale
între principiile active şi componenţii bolului alimentar
cu care se găsesc în contact intim şi prelungit. În
plus, prezenţa unui bol alimentar vâscos va creşte
difuzia substanţei active prin membrana
intestinală.
Sejurul în tractul gastro-intestinal capătă o anumită
importanţă nu doar prin prisma duratei, ci şi din cauza
contactului intim dintre principiul activ şi sucurile intestinale
ale căror influenţă asupra stabilităţii substanţelor
medicamentoase nu este de neglijat.
Importanţa alterărilor metabolice ale medicamentelor în
intestin depinde de viteza lor de metabolizare, de gradul de
absorbţie şi de activitatea farmacologică a principalului
metabolit.
Cum sucurile intestinale conţin toate enzimele necesare
digestiei alimentelor este de aşteptat ca aceste enzime să
fie responsabile de metabolizarea sau inactivarea
anumitor substanţe. Astfel, compuşi N-acetilaţi (N-acetil
sulfizoxazolii) sunt uşor dezacetilaţi, esterii sunt hidrolizaţi
de esteraze nespecifice sau de lipaze dacă este vorba de
esterii acizilor graşi.
Un rol important în biotransformarea
principiilor active îl are şi flora normală a
intestinului. Bolul alimentar poate altera
viteza de absorbţie şi cantitatea absorbită de
principiu activ, mai bine zis
biodisponibilitatea medicamentului.
Aceste modificări sunt datorate
intervenţiei diverşilor factori, în mod direct şi
în strânsă legătură cu compoziţia bolului
alimentar.
Competiţia de la nivelul locurilor de absorbţie
Dacă un principiu activ posedă o structură chimică
asemănătoare cu substanţele indispensabile
organismului produşi de metabolism ai principiilor
nutritive), putem asista la o inhibiţie competitivă
dacă aceste substanţe sunt absorbite printr-un
mecanism specializat.
L-Dopa a cărei absorbţiei poate fi inhibată de
acizi aminaţi proveniţi din metabolizarea proteinelor.
Această interacţiune provoacă o diminuare a
eficacităţii terapeutice a L-Dopa la subiecţi cu
regim hiperproteic.
Fenomene similare au fost descrise în cazul
substanţelor antitumorale absorbite de asemenea prin
transport activ.
interacţiunilor medicament-aliment la nivelul intestinului subţire
trebuie să ne raportăm la cele două modalităţi de transport prin
membrane care au loc în organism: transport activ (specializat)
şi transport pasiv.
Mucoasa intestinului subţire, fiind o membrană lipidică, cu pori
şi având sisteme de membrane de transport activ, este
permeabilă pentru următoarele principii active:
 Substanţe nedisociabile lipofile care în funcţie de liposolubilitate
trec prin difuzie simplă;
 Substanţe hidrosolubile care traversează membranele prin
mecanism de filtrare;
 Ioni, substanţe polare şi substanţe disociate cu structuri
analoge compuşilor alimentari (aminoacizi, monozaharide,
hexoze) care traversează membrana prin mecanism activ; la
acest nivel apare o puternică competiţie pentru locurile de
transport.
 Macromolecule în cantităţi foarte mici se absorb prin pinocitoză
(Procesul de ingestie de catre o celula a unui lichid si a substantelor dizolvate in el prin
invaginarea suprafetei celulare, formarea ulterioara a unor vacuole, care transporta
În afara acestor substanţe, există cazul particular al
compuşilor organici a căror formă nedisociată nu este
liposolubilă, şi deci, acestea nu se absorb, exercitându-şi
activitatea la nivelul intestinului subţire (sulfaguanidina,
salazopirina, ftalilsulfatiazol).
Unele substanţe insolubile în apă se pot absorbi la acest
nivel datorită emulsionării şi solubilizării cu ajutorul acizilor biliari
şi a sărurilor biliare prin proprietăţile tensioactive ale acestora.
.
Extractele vegetale prezintă, în anumite situaţii,
o absorbţie superioară, comparativ cu
principiul activ izolat pur, obţinându-se efecte
terapeutice mai bune în cazul primului produs.
Astfel, în produsul vegetal ceai (verde, negru),
există o cantitate mai mare de cafeină decât
în produsul cafea.
Totuşi, la aceeaşi cantitate de produs vegetal, în
soluţii apoase extractive, situaţia se inversează
şi anume în ceai este o cantitate mai mică de
cafeină decât în cafea; acest lucru poate fi
explicat prin faptul că în ceai se găseşte
cafeină sub formă de tanat, iar în cafea sub
formă de clorogenat, care este mai solubil
decât tanatul
Absorbţia la nivelul intestinului gros este
redusă cantitativ. Mucoasa colonului prezintă pori
şi este de natură lipidică. Absorbţia din
intestinul subţire este modulatoare a
absorbţiei de la nivelul intestinului gros (sunt
absorbite substanţe ce nu sunt reţinute în jejun şi
ileon).
Principalele elemente absorbite în colon
sunt: apa, substanţe hidrosolubile prin porii
membranei, dar şi substanţe liposolubile prin
transport pasiv. La acest nivel nu putem vorbi
de interacţiuni medicament-aliment.
Interacţiuni medicament-aliment la
nivel molecular
Variaţiile fixării proteice a medicamentelor sunt unul
din factorii cei mai importanţi susceptibili să modifice
distribuţia substanţelor.
Cea mai mare parte a medicamentelor se găsesc
în sânge, în echilibru între forma liberă activă şi
forma legată inactivă.
Elementul sanguin cel mai important în fixarea unui
medicament este albumina. O diminuare semnificativă
a concentraţiei în serum albumine va avea drept
consecinţă o creştere a fracţiunii libere a
medicamentului, deci a formei sale active.
Hipoalbuminie consecutivă alimentaţiei va avea
importante implicaţii farmacologice, în special pentru
medicamentele care au tendinţa pronunţată de a se lega
de albumine ( fenilbutazona, acidul valproic).
Pentru astfel de medicamente, fracţiunea liberă
va creşte în caz de hipoalbuminie, modificând efectele
farmacologice ajungându-se uneori la doze toxice.
Pentru aceste substanţe, volumul aparent de distribuţie
este sensibil proporţional cu fracţiunea lor liberă.
O diminuare a fixării proteice poate avea
consecinţe clinice importante pentru medicamentele
care au fixare proteică importantă şi un indice
terapeutic scăzut. Între aceste substanţe figurează:
digoxina, difenilhidantoina, antivitaminele K sau
antidiabeticele. Prin diminuarea legării principiului
activ de proteine se măreşte concentraţia plasmatică a
principiului activ în formă liberă, ceea ce induce o
eliminare mai rapidă.
În acest mod se accentuează efectele toxice la
nivel renal datorită excreţiei principiului medicamentos
în forma activă – procesul de transformare în metaboliţi
inactivi fiind redus.
Interacţiuni medicament – aliment
la nivelul aparatului excretor
Concentraţia plasmatică şi excreţia urinară a
principiilor active poate fi, de asemenea, afectată de
alimentaţie. Anumite alimente pot influenţa absorbţia şi
eliminarea unor principii active sau metaboliţi ai acestora
prin efectul lor asupra pH-ului urinar.
Printre alimentele cu potenţial acid amintim: carne,
preparate din carne, afine, pâine, prune, prune uscate;
alimentele cu potenţial alcalin: lapte, fructe (cu excepţia
celor amintite mai sus) şi toate vegetalele (fără porumb şi
linte).
De exemplu, acidul salicilic poate fi reabsorbit la pH
urinar alcalin dar este excretat la pH acid, la fel ca şi
acidul ascorbic sau teofilina.
Particularităţi în producerea interacţiunilor medicament –
aliment
Pentru a prevedea gravitatea unei interacţiuni, un factor
important îl reprezintă indicele terapeutic al medicamentului
implicat.
Cu cât acest indice este mai mic, cu atât va fi mai mare
posibilitatea ca interacţiunea să aibă consecinţe nedorite.
Interacţiunile se pot produce cu intensităţi diferite la
persoane diferite şi s-a dovedit că aceeaşi interacţiune
apare la un individ şi nu neapărat se manifestă şi la alţii.
Evaluarea interacţiunilor aliment-medicament şi prin prisma
cronobiologiei, ramură a cronofarmacologiei şi care studiază
comportamentul terapeutic-toxicologic al medicamentelor în
funcţie de ciclurile biologice:
1. circadian (24 ore),
2. circalunar (30 de zile),
3. circaanual (de un an).
Cercetări recente asupra acestui subiect
semnalează diferenţe importante între efectele
medicamentelor, dependent de perioada de timp
în care are lor administrarea.
Eventualele stări patologice ale unui individ
pot, de asemenea, modifica cursul normal al unei
interacţiuni faţă de ceea care se produce la
subiecţii sănătoşi.
Din acest punct de vedere, se dispune de
puţine informaţii astfel că este logic ca pacienţii
cu disfuncţii renale şi/sau hepatice să prezinte un
risc crescut al incidenţei interacţiunilor alimentmedicament.
Dimpotrivă, există numeroase cercetări care
semnalează că la copiii foarte mici şi la bătrâni
riscul interacţiunilor este mult mai crescut.
La copii riscul apariţiei interacţiunilor alimentedicament este crescut deoarece mecanismele de
apărare sau de detoxifiere nu sunt suficient de
dezvoltate.
La varsnici frecvenţa interacţiunilor este mai
ridicată; acestea sunt rezultatul diverselor disfuncţii
mai mult sau mai puţin grave dar şi pentru că la
aceştia se administrează o diversitate mai mare
de medicamente. Evident, cu cât numărul
medicamentelor este mai ridicat, cu atât este mai
mare posibilitatea producerii interacţiunilor
cu
componente ale alimentelor.
O
altă
problemă
prezentă
în
discutarea
interacţiunilor
alimentmedicament este dependenţa directă între
intensitatea aceste interacţiuni şi dozele
medicamentelor, ceea ce presupune
dificultăţi adiţionale deoarece se ştie că
este uşor şi accesibil să calculăm doza
unui medicament, dar în cazul alimentului,
a unui comportament de al său sau al unui
poluant este aproape imposibil de
determinat o doză, în cazul în care poate fi
vorba de aşa ceva.
Interacţiunile aliment-medicament care au fost
studiate exclusiv pe animale de laborator, nu pot fi
extrapolate ca generalităţi deoarece apar diferenţe
interindividuale în cadrul aceleiaşi specii, fără să vorbim
de diferenţele ce apar între specii diferite.
De altfel, nutriţia acestor animale este fundamental
distinctă de cea a oamenilor şi nu întotdeauna este uşor de
a reproduce, în virtutea existenţei lor, varietatea nutrimentelor,
a aditivilor şi a contaminaţilor, toate fiind co-prezente în
alimentaţia curentă a omului.
Conform
studiilor
clinice
asupra
interacţiunilor
medicament-aliment, o problemă importantă ce iese în
evidenţă este eterogenitatea obiceiurilor alimentare, de
altfel foarte bine definite în cazul fiecărui individ care trăieşte
în condiţii normale. O altă problemă ar fi existenţa
numeroaselor situaţii particulare ale dietei (obezitate, diabet
zaharat, hipertensiune arterială, sarcină).
Unele cercetări au evidenţiat anumite
interacţiuni medicament-aliment
administrând substanţa farmacologică
activă concomitent cu un aşa numit
„standard breakfast”. Însă şi aici problema
care se ridică este constanţa compoziţiei
dar şi conţinutului dietei, deoarece se
recomandă ca „standard breakfast” să
respecte principiile alimentaţiei echilibrate.
Dar pentru o mai mare obiectivitate, aceste
meniuri trebuie să fie reflecte obiceiurile
alimentare ale colectivităţii din care provine
grupul care este investigat.
Interpretarea rezultatelor asupra
interacţiunilor medicament-aliment este
în multe cazuri dificilă şi se pune
problema dacă rezultatele pot fi
atribuite unei interacţiuni de acest fel
sau este secundară unei probleme
nutriţionale.
La nivelul molecular, alimentaţia
este un factor de variabilitate a
activităţii medicamentelor.
Printre modificările cele mai importante şi de
luat în consideraţie sunt cele care au loc la nivelul
fixării moleculelor principiilor active pe proteine.
Într-adevăr, legarea de o proteină este pentru un
medicament administrat, un factor modulant al
concentraţiei sale sub formă liberă şi în acelaşi
timp al difuziei tisulare şi implicit, al activităţii sale
farmacologice..
Astfel, hipoalbuminia determinată de
malnutriţie poate avea importante efecte
farmacologice, în special pentru
medicamentele cu nivel crescut de legare de
albumine, cele mai multe având astfel un
nivel ridicat de saturare.
Pentru medicamentele cu lipsă a clearanceului intrinsec, cea mai mică modificare duce
la variaţia coeficientului de eliminare renală
Pe de altă parte, bolile cronice pot duce la
malnutriţie prin diminuarea aportului alimentar şi prin
modificări la nivelul umorilor organismului, ceea ce induce
modificări ale biodisponibilităţii medicamentelor.
Numeroase medicamente pot interfera procesele
digestiei şi absorbţiei principiilor nutritive, inducând astfel
carenţe nutriţionale în vitamine şi oligoelemente. În celălalt
sens
şi
alimentele
pot
interfera
metabolismul,
biodisponibilitatea şi eliminarea medicamentelor.
În cazul modificărilor psihologice ale organismuluii pot
apărea, implicit şi variaţii ale farmacocineticii şi
farmacodinamicii substanţelor active şi de aceea trebuie să
se ţină seama de starea nutriţională pentru a optimiza
dozajul
şi
prescrierea
medicamentelor.
Deci,
biodisponibilitatea formelor medicamentoase orale va fi
dependentă de calitatea (compoziţia) şi / sau cantitatea
alimentelor ingerate.
Alimente ce influenţează excreţia
medicamentelor prin efectul asupra pH-ului
urinar
Alimente cu potenţial acid
Alimente cu potenţial alcalin
(cresc excreţia principiilor active (cresc excreţia principiilor active
cu caracter de baze slabe)
cu caracter de acizi slabi)
Carne, peşte, moluşte
Lapte
Ouă, brânză
Toate tipurile de fructe, cu
Bacon
excepţia prunelor şi a prunelor
Toate tipurile de pâine
uscate
Prăjituri uscate, checuri, prune, Toate tipurile de legume verzi
prune uscate.
fără linte şi porumb.
Medicamente care se reabsorb sau care sunt
excretate în funcţie de pH-ul urinar
.
Medicamente reabsorbite la pH Medicamente excretate la pH urinar
urinar alcalin
acid sau reabsorbite la pH urinar
alcalin
Acetozolamidă
Barbiturice
Cumarinice
Kanamicină
Negram
Fenilbutazonă
Acid salicilic
Streptomicină
Amitriptilină
Clorură de amoniu
Antihistaminice
Acid ascorbic
Clorochină
Imipramiă
Nitrofurantoină
Chinidină
Teofilină
Interactiuni medicament-aliment ce au loc
la varstnici
Persoanle in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta
cauzate de alimentatie sau prin interactiunea acestora cu
principiile active medicamentoase.
Factorii responsabili de riscul crescut al interactiunilor aliment
–medicament la vârstnici sunt:
 Modificarile psihologice şi patologice care survin in timpul
avansarii in varsta;
 Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru
tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei varste;
 Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp, corelata
cu o alimentaţie uneori deficitara;
În producerea acestor interacţiuni nu trebuie exclus rolul
numeroaselor substante toxice (poluanţi) continute în alimentele
consumate.
În unele situaţii patologice, eficacitatea
substantelor active poate fi influenţată doar
modificand conduita alimentară.
O conduită alimentară corectă este curent
utilizata in tratamentul bolilor cronice ca: diabet
zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii
sau osteoporoză.
Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot
conduce la carente nutritionale, la anorexie,
la denutritie;
Administrarea de medicamente poate
potenţa toate aceste consecinţe asupra
organismului, prin afectarea
status-ului
nutritional al individului.
Patologia si factorii sociali pot conduce la un
aport alimentar redus
Interactiunile
dintre
principiile
nutritive
şi
tratamentul medicamentos scad in mod alarmant
acest aport nutritional putandu-se ajunge la
adevarate probleme de dezechilibru alimentare.
;
Modificări morfologice şi fiziologice care
au loc în paralel cu înaintarea în vârstă:
Diminuarea suprafetei de absorbtie si
dimunuarea motilitatii tractului gastrointestinal;
Modificarea pH-ului gastric;
O diminuare a nivelului albuminelor
corelată cu o crestere a nivelului
globulinelor;
O diminuare a debitului sanguin şi implicit,
a filtrarii renale, însoţită de modificarea
pH-ului la acest nivel
Toate aceste modificari relative prezente la
vârstnici
pot
modifica
activitatea
medicamentelor si deci necesita o corelare a
dozelor administrate petru a gestiona cât mai
bine balanţa risc - beneficiu.
Cunoaşterea interacţiunilor aliment medicament este cu atât mai
importantă cu cât, în cazul acestor pacienti are loc:
 Reducerea
raspunsului
la
tratamentul
medicamentos;
 Antrenarea toxicitatii crescute in tratamentul
cronic;
 Alterarea status-ului nutritional al individului.
Anumite stari patologice prezente la persoanle in varsta pot
creşte riscul interactiunilor medicament-aliment; printre
acestea se remarca: bolile cardiovasculare, depresiile, tulburările
gastro-intestinale, maladiile
infecţioase respiratorii sau
reumatologice
Tratamentul medicamentos poate afecta direct absorbtia
principiilor nutritive prin prin:
 Interactiuni intraluminale; de exemplu, calciu-tetraciclină
(formeaza un complex ce diminueaza absorbtia ambelor
elemente);
 Modificari in conducerea gastrica; daca conducerea
gastrica este retardata, un medicament anticolinergic poate
creste absorbtia riboflavinei;
 Modificari in activitatea acizilor biliari care pot conduce la
diminuarea absorbtiei vitaminelor liposolubile (A, D, E, K).
Tratamentul medicamentos poate afecta şi in mod
indirect echilibrul
alimentar prin:
 Hiperfagiile
induse
de
antihipertensive,
benzodiazepine, corticosteroizi sau hipoglicemiante
orale;
 Anorexia indusă de digitalină, sulfat de fier,
hidroclorotiazide, săruri de potasiu sau teofilină;
 Alterari ale gustului, asociate la numeroase maladii
cronice cu medicamente ca: clofibrat, griseofulvină,
penicilamină, corelate cu statusul alterat al zincului şi o
carenţă în vitamina A. Gustul metalic-amar al iodurii de
potasiu sau al streptomicinei poate de asemenea
conduce la un aport alimentar insuficient
Numeroase boli pot creste riscurile
interactiunilor medicament-aliment:
 In tratamentul bolilor cardiovasculare apare
o diminuare a potasiului şi a magneziului
corelată cu o creştere a concentraţiei calciului;
 Depresiile necesită folosirea
medicamentelor anticolinergice; acestea pot
provoca uscarea gurii, a nărilor, stări de vomă,
constipaţie dar şi tulburari electrolitice;
 Bolile gastro-intestinale ce implică utilizarea
de antiacide şi de laxative, pot modifica statusul
nutritional;
 Patologia infectioasa perturbă flora naturală a
organismului, prin antibioticele prescrise; stările
de vomă şi diarea sunt consecutive administrării
acestora;
 In cursul unor afecţiuni respiratorii, o
alimentaţie hiperprotidica şi hipoglucidică poate
creşte metabolizarea teofilinei prin
intensificarea activităţii citocrotomului P 450. O
alimentaţie hipoprotidica şi hiperglucidica
produce efecte inverse;
 In prezenţa tulburărilor patologice
reumatismale, doze crescute de aspirină pot
epuiza rezervele de fier; pe lângă aceasta pot
aprea grave eroziuni la nivelul mucoasei gastrointestinale ce pot duce la hemoragii, culminând cu
apariţia ulcerelor gastrice şi duodenale
La stabilirea conduitei terapeutice a
persoanelor în vârstă trebuie să se ţină cont de
toate aceste precizari pentru a realiza scopul
medicatiei; în caz contrar se poate ajunge la
agravarea afectiunii deja existente şi chiar la
noi dezechilibre.
Specialiştii în farmacologie sunt unanim de
acord că cea mai buna indicaţie conforma
teoriei: “nu există boli, există bolnavi” este
aceea de a stabili o medicaţie individualizată
pentru fiecare pacient in parte.
Exemple de interacţiuni medicament – aliment
Diverse substanţe din alimente pot interacţiona în mod
diferit cu medicamentele. Un exemplu îl constituie diverşi
constituienţi ai sucului de grape-fruit:
Naringina şi Naringeina nu inhibă CYP3A
Furanocumarinele – inhibă puternic CYP3A4
Quercetina şi Kaempherolul inhibă formarea de estriol prin
inhibarea
CYP3A
care
catalizează
hidroxilarea
17βestradiolului la estronă, ce fa forma ulterior estriol.
Bergamontina inhibă puternic Cyp3A4, dar nu este cel mai
important inhibitor din sucul de grape-fruit.
PARTE PERSONALA
„Grapefruit-ul este o lămâie care a avut o şansă şi a profitat de ea.”
Oscar Wilde
1989: interacţiunea medicamentoasă între
sucul de grapefruit şi medicamente a fost
descoperita din întâmplare, în urma unui
studiu al interacţiunii etanol-felodipină în
care sucul de grapefruit a fost utilizat pentru
a masca gustul alcoolului.
scăderea raportului AUC dihidrofelodipină/
felodipină
scăderea TAD
frecvenţei cardiace
CYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in
metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu
genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13,
2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic ca
raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in
microzomii hepatici si intestinali.
56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin
actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP
2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.
Sucul de grapefruit (SG)
creştere a biodisponibilităţii unor
medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a
metabolismului presistemic via inhibarea:
isoenzimelor CYP3A4 de la nivel intestinal ! (dar şi 1A2, 2C9, and
2C19)
glicoproteinei P (P-gp) – pompă de eflux de la nivel enterocite
Proteinei multidrug rezistente (MRP2)
Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect
antagonist.
Correia et al, 2005
Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt
metabolizate iniţial la nivel intestinal
SG nu modifică farmacocinetica acestor
medicamente la administrare parenterală
Medicament
100%
Medicament
Medicament
30%
Nucleu
CYP3A4
Medicament
70%
Medicament
Enterocite
Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P
SG
Medicament
100%
Medicament
Medicament
70%
SG
CYP3A4
FC
Nucleu
Medicament
30%
X
Enterocit
Vili
Watkins et al., 2003
Glicoproteina P
Deşi flavonoidele,
precum naringina (şi
agliconul său
naringenina) sunt
componente importante
ale sucului de grapefruit,
studii recente sugerează
că
derivaţii
furanocumarinici
Inhibitia se realizeaza prin 2 mecanisme:
–
Inhibitie competitiva
–
Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a izoenzimei ce
necesita sinteza de novo sau inlocuirea enterocitului.
Intrucat restabiliea completa a functiei enzimatice dureaza 48-72 ore dupa
ultima ingestie de SG, un interval de cateva ore intre administrarea
medicamentelor si a SG nu este suficienta!
(Baltes et al, 2001)
Cei mai expuşi la efecte adverse sunt pacienţii:
–
în vârstă
–
cu ciroză hepatică (sunt mai dependenţi de metabolizarea intestinală)
–
care utilizează mai multe substanţe inhibitoare ale CYP 450
–
care utilizează substanţe cu IT mic
(Di Marco et al, 2002; Sica et al, 2006)

Un singur pahar de SG de 250 ml este suficient pentru a apare
interacţiuni farmacocinetice
Pornind de la date preliminare obtinute in studii
experimentale, s-a realizat:
I.
studiu clinic care a cercetat interacţiunea de tip
farmacocinetic dintre CELECOXIB - SUC DE
GRAPEFRUIT
studiu clinic care a cercetat interacţiunea de tip
farmacocinetic dintre DICLOFENAC - SUC DE
GRAPEFRUIT.
I.
I. STUDIU CELEGREP 07/2009
Pentru studierea interacţiunii dintre sucul de grapefruit şi celecoxib am realizat un
studiu unicentric, deschis, incrucisat, randomizat, cu două perioade, două
secvenţe, prin administrarea in doza unică a două tratamente (CELEBREX®
200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml suc proaspat de grapefruit vs.
CELEBREX® 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml apa plata), à jeun, washout de 2 săptămâni.
Studiul a fost denumit STUDIU PILOT, DESCHIS, RANDOMIZAT, DOZA UNICA
PRIVIND MODIFICAREA BIODISPONIBILITĂŢII
CELEBREXului®, 200 mg
capsule, PFIZER ÎN CAZUL ASOCIERII CU SUC DE GRAPEFRUIT şi este
considerat studiu de faza IV.
Locul de desfăşurare al studiului a fost Biopharmacy & Pharmacol Res SA. in
colaborare cu Institutul National de Medicina Aeronautica si Spatiala “Gen. dr. aviator
Victor Anastasiu” in cadrul Spitalul Clinic de Urgenta Militar Central “Dr. Carol
Davila”, Bucuresti.
Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etica al U.M.F. Iasi si a Agentiei Nationale
a Medicamentului si a fost realizat in cadrul grentului CNCSIS ID 1235.
Metodologie de lucru:
– analiza antecedentelor medicale şi sociale la recrutarea voluntarilor (minim 6);
– examinare clinică la recrutarea voluntarilor şi la sfârşitul studiului;
– monitorizarea parametrilor vitali pe perioada studiului;
– evaluarea tolerabilităţii clinice şi a efectelor adverse pe perioada desfăşurării studiului;
– efectuarea testelor de serologie (HIV, hepatită B şi C, sifilis) la recrutare;
– screening de siguranţă prin teste de laborator (biochimie, analize hematologice) la
recrutarea voluntarilor şi la finalul studiului.
Recoltarea probelor pentru determinări farmacocinetice:
– Recoltarea probelor de sange se va realiza inainte de administrarea medicamentului
precum si la 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5, 6; 8; 10;12 si 24 ore dupa administrarea
medicamentului (12 probe)
– Număr probe/subiect: 13x 2= 246 probe de sânge;
– Număr de probe de sânge/studiu: 26x6= 156
Determinări bioanalitice:
– metodă LC/MS/MS validată pentru determinarea : HPLC în faza inversă, cu detectie MS.
– probele de plasma au fost depozitate si transportate corespunzator (-20)°C.
Parametrii farmacocinetici determinaţi:
– Cmax : valoarea observată corespunzătoare concentraţiei maxime plasmatice
– AUCo-∞ ariile de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp
– AUD
– Tmax: valoarea observată corespunzătoare timpului necesar atingerii Cmax
– T1/2: timpul de înjumătăţire.
– Pentru dozarea celecoxibului din plasma de sobolan s-a folosit cromatografia de lichide
de înalta performanta cuplata cu spectrometria de masa (HPLC-MS), metoda
standardului extern.
CRITERII DE INCLUDERE:
– rasă caucaziană;
– voluntari sănătoşi, femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani;
– IMC= 18-25;
– consimţământul scris al voluntarilor înainte de efectuarea selecţiei;
– capacitatea de a înţelege natura şi scopul studiului, inclusiv a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor
efecte secundare;
– capacitatea de cooperare cu investigatorul clinic şi de a îndeplini în întregime cerinţele studiului;
– evaluarea stării de sănătate prin examen clinic şi de laborator.
CRITERII DE EXCLUDERE:
– Antecedente de hipersensibilitate la produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa
– Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia,
metabolizarea si eliminarea medicamentelor
– Administrarea de medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune cronica
– Administrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergic
– Istoric de afectiuni cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice, endocrine, hematologice, gastrointestinale, neurologice, psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte afectiuni severe
– Tranzit intestinal accelerat de natura sa interfere cu absorbtia medicamentelor
– Administrarea (topic sau sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea studiului
– Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3 saptamani inainte de inceperea studiului
– Utilizarea de medicamente care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si eliminarea medicamentelor
– Istoric de consum de amfetamina, cocaina, opiacee, hasis, LSD
– Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe saptamana sau alcoolism in antecedente)
– Participarea la un alt studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiului
– Donarea de peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni
– Interventii chirurgicale majore cu exceptia apendicectomiei
– Fumator (mai mult de 10 tigarete/zi)
– Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte de
initierea studiului
– Dieta vegetariana sau alt tip particular de dieta
– Participarea regulate la concursuri sportive
– Istoric de hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv)
– Test HIV pozitiv
– Test pentru sarcina pozitiv
– Femei care alapteaza
– Lipsa unei metode contraceptive (la voluntare)
Factori importanţi implicaţi în interacţiunea suc de grapefruit-medicamente
care trebuie luaţi în consideraţie :
– variabilitate importantă interindividuala in expresia la nivel hepatic şi
intestinal a enzimelor CYP 3A4, 2B6 şi 3A5
– contribuţia semnificativă a CYP P 450 2B6 şi 3A5 la metabolismul multor
medicamente (Kuehl et al., 2001; Ward et al., 2003).
– furanocumarinele continute in fructe si legume (aparţinând unor familii
precum Rutaceae, Umbelliferae, Moraceae sau Leguminosae) sau
preparatele fitoterapice pot de asemenea interveni in farmacocinetica
(Namb et al., 1980, Beier et al. 1990).
UN NUMĂR CRESCUT DE EFECTE ADVERSE POT FI EVITATE PRIN
BUNA CUNOAŞTERE A INTERACŢIUNILOR ALIMENT-MEDICAMENT.
Mecanismul interacţiunii alimente – GJ
Medicamentele care interacţionează cu GJ sunt
supuse unui metabolism oxidativ sub acţiunea
citocromului P450, în peretele intestinului sau în ficat.
GJ conţine componente bioflavonoidice (naringin)
care afectează sistemul citocrom P450 (CYP), (în
special izoenzimele CYP 1A2 şi CYP 3 A4), prin
ataşare la izoenzimă, ca substrat şi afectând prima
etapă a metabolismului prin inactivare directă sau
prin inhibarea enzimei. Efectul net pe enzimele CYP
din această inhibiţie pare să fie o reglare selectivă
scăzută a CYP 3 A4 în intestinul subţire.
Naringina - principalul flavonoid în GJ nu este un
potenţial CYP inhibitor, dar este parţial metabolizat de
bacteriile enterice la naringenina - potenţial inhibitor al
enzimelor P450. Iniţial, s-a crezut că naringina ar fi
componentul responsabil de interacţiune; cercetările
au evidenţiat că naringina administrată individual, nu
pare să cauzeze acelaşi grad de inhibiţie a CYP ca
sucul de grapefruit, deci
este posibile ca alte
componente
din suc să fie responsabile de
interacţiune.
Furanocumarinele, alt grup de compuşi din izolaţi
din GJ, sunt inhibitori specifici CYP3A4. Un studiu
experimental cu extracte din grapefruit şi CYP 450
(şobolan şi uman), a demonstrat că naringina este
responsabil pentru doar 10 % din inhibarea activităţii
CYP cu GJ.
Medicamente care ar trebui evitate la
consumarea de grepfruit:
Amiadarone (Cordarone)
Astemiozole (Hismanal)
Atorvastatin (Lipitor)
Budesonide (Entocort)
Buspirone (BuSpar)
Cerivastatin (Bayxol)
Cilostazol (Pletal)
Cisapride (Propulsid,
Prepulsid)
Colchicine
Eletriptan (Relpax)
Etoposide (Vepesid)
Halofantrine (Halfan)
Indinavir (Crixivan)
Fovastatin (Mevacor)
Rnifepristone (Mifeprex)
Pimozide (Orap)
Sildenafil (Viagra)
Simvastatin (Vocor)
Sirolimus (Rapamune)
Terfenadine (Seldane)
Ziprasidone (Geodon)
Folosirea medicamentelor de mai jos, cu
prudenţă, în asociere cu grepfruit:
Albendazole (Albenza)
Carbamazepine (Tegretol)
Clomipramine (Anafranil)
Cyxlosporine (Neoral)
Dextromethorphan
Diazepam (Valium)
Dofetilide (Tikosyn)
Erythromycin (E-mycin)
Felodipine (Renedil, Plendil)
Fexofenadine (Allegra)
Gefitinib (Iressa)
Imatinib masylate (Gleevec /
Glivec)
Itraconazole (Sporanox)
Iosartan (Cozaar)
Methadone
Methylprednisolone (Medrol)
Midazolam (Versed)
Montelukast (Singulair)
Nicardipine (Cardene)
Nifedipine (Nimotop)
Nisoldipine(Sular)
Prandipine
Quetiapine (Seroquel)
Quinidine (Ouinaglute, Quinidex)
Quinine
Saquinavir (Invirase)
Sertraline (Zoloft)
Tacrolimus (FK-506, Prograf)
Tamoxiten (Nolvadex)
Tamsulosin (Flomax)
Tolterodine (Detrol)
Triazolam (Halcion)
Medicamente fără o interacţiune
importantă la asocierea cu sucul de
grapefruit:
Alprazolam (Xanax)
Amlodipine (Norvasc)
Amprenavir
(Agenerase)
Caffeine
Carvedilol (Coreg)
Clarthromycin (Biaxin)
Clozapine (Clozaril)
Digoxin (Lanoxin)
Diltiazem (Cardizem)
Ethinyl estradiol
Haloperidol (Haldol)
Omeprazole (Losec, Prilosec)
Phenytoin (Dilantin)
Prednisone (Deltasone)
Scopalamine (Hyoscine)
17-B estradiol
Theophylline (Theo-Dur,
Uniphyl)
Verapamil (Calan, Isoptin,
Verelan)
Warfarin (Coumadin)
Medicamente
considerate
sigure (fără risc) asociate cu
grapefruit:






Cetirizine (Zyrtec, Reactine)
Desloratadine (Aerius, Clarinex)
Fluvastatin (Lescol)
Ioratadine (Claritin)
Pravastatin (Pravachol)
Rosuvastatin (Crestor)
Medicamente a căror concentraţii serice sunt semnificativ
crescute de consumul unor cantităţi uzuale de suc de
grapefruit.
Antiaritmice cardiace Quinidina • Analgetice narcotice Metadona
Dextrometorfan
Amiodarona
Fentanil
Propafenona
• Benzodiazepine şi substanţe înrudite
Diltiazem
Benzodiazepine
Antidislipidemiante Simvastatina
Triazolam
Atorvastatina
Midazolam
Lovastatina
Alprazolam
Hormoni steroizi Estrogeni
• Anestezice locale
Lidocaina
Progestative
• Antivirale anti HIV
Saquinavir
Prednison
Nelfinavir
Antagonişti ai canalelor de
Ketonavir
Calciu Nicardipina
• Antipsihotice: Tipice
Nifedipina
Atipice
Nimodipina
• Antineoplazic Vincristina
Felodipina
Paclitaxel
Verapamil
• Antitusive
Codeina
Chimioterapice antibacteriene
• Imunosupresoare
Ciclosporina
Claritromicina
• Antidiabetice orale
Repaglinida
Eritromicina
• Inhibitori de 5-fosfodiesterază Sildenafil
•
•
•
•
•
•
Întrebări
1. Nu beau suc de grepfrut, dar consum bucăţi/felii
de grepfruit. Va cauza acest lucru aceleaşi efecte pe
care le produce sucul de grepfruit împreună cu
medicamentele?
Recent, s-a demonstrat că atât feliile de grepfrut cât şi
extractul de grepfrut poate cauza aceleaşi efecte pe care le
are sucul de grepfrut. Studiul s-a efectuat cu medicamentul
hipotensiv felodipină (Plendil®, Renedil®). Tensiunea
arterială a crescut în mod similar când s-a asociat
administrarea felodipinei cu suc, felii sau extract de grepfrut.
Acest fenomen nu a fost confirmat şi la administrarea altor
medicamente, dar pare logic ca, de vreme ce sucul de
grepfrut este făcut tot din grepfrut, bucăţile şi feliile de
grepfrut să aibă aceeaşi interacţiune cu medicamentele.
2. Pot afecta, sucul sau bucăţile de grepfrut
funcţiile fiziologice ale organismului, cum ar fi:
scăderea colesterolului, înrăutăţirea mirosului
corpului, creşterea valorilor enzimelor
ficatului, ar putea să cauzeze scăderea în
greutate, somnolenţă, ameţeli sau alte efecte?
Nu sunt studiate funcţiile fiziologice şi/sau
nutritive ale grepfrutului. Toate recomandările privind
interacţiunile dintre sucul de grepfrut şi medicamente
se bazează pe articole de cercetare originale din
literatura medicală. Aceste articole nu tratează alte
efecte fiziologice ale grepfrutului decât cele privind
modul
de
influenţare
a
metabolismului
medicamentelor.
3. Va interacţiona (medicamentul pe
care îl iau) cu sucul de grepfruit?
Nu s-au efectuat studii privind
interacţiunile tuturor medicamentelor cu
sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua
niciodată, având în vedere traiectoriile
metabolice
ale
principiilor
active
în
organism.
4. Care este mecanismul interacţiunii sucului
de grepfrut cu medicamentele?
Se ştie că sucul de grepfrut blochează sistemul de enzime
care se găseşte în intestinul subţire şi care are rolul de a metaboliza
anumite medicamente înainte de a fi absorbite în sânge. Acest sistem
este denumit CYP 3A4 şi joacă un rol în metabolismul anumitor
medicamente. Administrarea medicamentelor cu suc de grepfrut face
ca, medicamentele care sunt afectate de această interacţiune să fie
metabolizate mai puţin decât în mod normal, permiţând ca o cantitate
mai mare de medicament să ajungă în sânge, iar aceasta va cauza
nivele mai mari de medicament în sânge, ceea ce sporeşte câteodată
efectele clinice sau pe cele secundare. Sucul de grepfrut afectează de
asemenea agentul de transport numit p-glicoproteină. Efectele
acesteia sunt nu sunt încă definite clar, dar p-glicoproteina răspunde
de secretarea activă a anumitor medicamente absorbite către
intestinul subţire.
5. Fac tratament cu o statină pentru scăderea
colesterolului, care se ştie că interacţionează cu
sucul de grepfrut. Pot să beau un pahar de suc de
grepfrut dimineaţa, iar seara să-mi iau
medicamentul?
Sucul de grepfrut afectează numai următoarele medicamente pe
bază de statină lovastatină (Mevacor®), atorvastatină (Lipitor®),
simvastatină (Zocor®) şi cerivastatină (Baycol® - în prezent retras
de pe piaţă). Pravastatina (Pravachol®) şi fluvastatina (Lescol®) nu
par să fie afectate de sucul de grepfrut.
Într-un studiu efectuat de compania Merck (cei care au scos pe
piaţă Mevacor® - lovastatina), s-a administrat o doză de lovastatină
seara, după ce în dimineaţa acelei zile s-a băut un singur pahar de
suc de grepfrut, şi s-a dovedit că efectul a fost minim, acest obicei
putându-se practica în siguranţă.