Transcript 12-Glicogeno

Glicogeno
Glicogeno.............................................................................1
Glicogenolisi........................................................................3
Glicogenosintesi...................................................................7
Regolazione ormonale della glicogenolisi e delle
glicogenosintesi..................................................................13
Il recettore del glucagone e quello dell’adrenalina sono 2
GPCR (G-Protein Coupled Receptor)................................15
Sintesi e degradazione dell’ AMPc....................................16
Meccanismo di attivazione della PKA...............................17
Amplificazione del segnale della cascata dell’adrenalina..23
Il trasporto del glucosio......................................................24
La segnalazione insulinica.................................................27
La segnalazione mitogenica dell’insulina..........................27
La segnalazione metabolica dell’insulina..........................28
1
Il glicogeno (riserva di glucosio) è immagazzinato nel
fegato e nei muscoli (con finalità diverse…)
Il glicogeno è molto più ramificato dell’amilopectina (1
ramificazione ogni 8-12 residui) e quindi molto più
compatto.
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Glicogenolisi
La glicogeno-fosforilasi catalizza una reazione di
fosforolisi all’estremità 4’ di una molecola di glicogeno (ha
come coenzima il PLP)
Il Gluc-1P viene convertito in Gluc-6P da una
fosfoglucomutasi
3
Fosfoglucomutasi
4
La glicogeno-fosforilasi si ferma a 4 residui di distanza da
un punto di ramificazione → enzima deramificante
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La Glicogeno fosforilasi è regolata sia da ormoni che
allostericamente dal glucosio
1. nel muscolo la Glicogeno fosforilasi è attivata dalla
stimolazione con adrenalina , da Ca2+ (contrazione
muscolare) e AMP
2. nel fegato la Glicogeno fosforilasi è attivata da
glucagone (iperglicemizzante) ed inibita da glucosio.
Quando la [glucosio] è alta il glucosio si lega alla
glicogeno fosforilasi attiva e gli fa esporre le ser-P che
vengono defosforilate → enzima inattivo
PP 1
6
Glicogenosintesi
Nella reazione di polimerizzazione del glucosio viene
utilizzato come intermedio il glucosio legato ad un
nucleotide (uracile)
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1. Glucosio 6P → Glucosio 1P (fosfoglucomutasi)
2. Glucosio 1P + UTP → UDP-Glucosio +PPi → idrolisi
pirofosfato
Catalizzata da da l’ UDP-glucosio pirofosforilasi
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Glicogeno sintasi
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La NON può fare legami α 1→6 !! → enzima ramificante:
glicosil (4 → 6) transferasi
La glicogeno-sintasi è regolata sia per mezzo di un
controllo ormonale che allostericamente.
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La glicogeno-sintasi ha bisogno di un primer di almeno 8
unità di glucosio ....
GLICOGENINA proteina che inizia la sintesi del
glicogeno
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Regolazione ormonale della glicogenolisi e
delle glicogenosintesi
Le 2 vie sono regolate in modo opposto al fine di
mantenere costante la glicemia ( 80 -120 mg/dl ; 4,7 – 6,6
mM Glucosio)
1. Adrenalina (ormone prodotto dalla midollare del
surrene) agisce su tessuto muscolare ed epatico
(iperglicemizzante)
2. glucagone (ormone peptidico di 29 Aa prodotto dalle
cellule alfa del pancreas) agisce su tessuto epatico
(iperglicemizzante)
3. Insulina (ormone peptidico prodotto dalle cellule beta
del pancreas) agisce su praticamente tutti i tessuti
(ipoglicemizzante)
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Regolazione del metabolismo del glicogeno in cellule
epatiche e muscolari
15
Il recettore del glucagone e quello
dell’adrenalina sono 2 GPCR (G-Protein
Coupled Receptor)
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Sintesi e degradazione dell’ AMPc
AMPc è un secondo messaggero
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Meccanismo di attivazione della PKA
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PKA
attivata
P
P
P
Inibitore 1
Glicogeno
Sintasi
Fosforilasi
cinasi
PP1
L'inibitore 1-P lega
la fosfatasi PP1
(fosforilasi fosfatasi)
inattivandola ....
Inattiva
P
Glicogeno
Fosforilasi
Attiva !!
Adrenalina nel muscolo e fegato
Glucagone nel fegato:
1. attivano la glicogeno-fosforilasi
2. inibiscono la glicogeno-sintasi
La fosfatasi PP1 (fosforilasi fosfatasi) antagonizza gli
effetti indotti dalla cascata di fosforilazione.
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Terminazione della cascata di attivazione della
glicogenosintesi:
1. Down-regolazione del recettore di membrana
2. Attività GTP-asica della proteina G
3. AMPc fosfodiesterasi
4. Attivazione della fosforilasi fosfatasi
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il recettore dell'insulina è un recettore a
tirosino-cinasi
insulina attiva la PP1 e inibisce la GSK3 = attivazione della
glicogeno-sintesi !!
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Azione dell'insulina sulla glicogeno fosforilasi
inibizione della degradazione del glicogeno
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Glicogeno sintasi:
regolazione ormonale
regolazione allosterica
Attivazione della glicogenosintesi ....per
1) attivazione PP1
2) attivazione della glicogeno sintasi
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Amplificazione del segnale della cascata
dell’adrenalina
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La segnalazione insulinica
La segnalazione mitogenica dell’insulina
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La segnalazione metabolica dell’insulina
Insulina induce la sintesi di glicogeno
• PKB fosforila (e inattiva la Glicogeno sintasi kinasi
GSK3)
• La glicogeno-sintasi (GS) viene defosforilata e quindi
ATTIVATA
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GLICOGENO FOSFORILASI a (fosforilata su Ser 14)
PIU’ ATTIVA
(FAVORITA LA TRANSIZIONE T
GLICOGENO FOSFORILASI b
R)
MENO ATTIVA
(FAVORITA LA TRANSIZIONE R
GLICOGENO SINTASI a (fosforilata su vari residui di Ser)
T)
MENO ATTIVA
(FAVORITA LA TRANSIZIONE R
GLICOGENO SINTASI a
T)
PIU’ ATTIVA
(FAVORITA LA TRANSIZIONE R
Cosa induce la fosforilazione?
Cosa induce la defosforilazione?
9ADRENALINA (muscolo)
9 INSULINA
9GLUCAGONE (fegato)
IN CHE MODO SI OTTIENE LA
IN CHE MODO SI OTTIENE LA
FOSFORILAZIONE?
DEFOSFORILAZIONE?
9ATTIVANDO ENZIMI CINASI
9INIBENDO CINASI
9INIBENDO UNA FOSFATASI (PP1)
9ATTIVANDO UNA FOSFATASI (PP1)
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T)
CINASI IMPORTANTI NELLA REGOLAZIONE DEL METABOLISMO
DEL GLICOGENO:
9PKA (attivata dall’AMPc, 2° messaggero di glucagone ed adrenalina)
Substrati: GLICOGENO FOSFORILASI CINASI; GLICOGENO SINTASI; PP1
9GLICOGENO FOSFORILASI CINASI (attivata per fosforilazione da PKA e (nel muscolo) da Ca2+)
Substrati: GLICOGENO FOSFORILASI; GLICOGENO SINTASI (?)
9PKB (attivata dalla segnalazione insulinica)
Substrati: GLICOGENO SINTASI CINASI 3 (GSK3)
9GSK3 (inibita per fosforilazione insulino-dipendente da parte della PKB)
Substrati: GLICOGENO SINTASI
FOSFATASI IMPORTANTI NELLA REGOLAZIONE DEL
METABOLISMO DEL GLICOGENO:
9 PROTEINA FOSFATASI 1, PP1 (inibita dalla fosforilazione da parte della PKA; da un inibitore
specifico fosforilato I1-P; attivata da glucosio-6-fosfato)
Substrati: GLICOGENO FOSFORILASI CINASI; GLICOGENO FOSFORILASI; GLICOGENO SINTASI
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CONTROLLO ALLOSTERICO:
GLICOGENO FOSFORILASI CINASI
Attivata da Ca2+ nel muscolo
GLICOGENO FOSFORILASI
Nel muscolo: attivata da AMP;
inibita da ATP
Nel fegato: inibita da Glucosio
GLICOGENO SINTASI
Attivata da Glucosio-6-Fosfato
PP1
Attivata da Glucosio-6-Fosfato
Inibita da Inibitore1 fosforilato (da PKA)
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