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INDUTTORI DI APOPTOSI •  Si dis&nguono s&moli cosidde/ estrinseci, che arrivano alla cellula dall’esterno. Comprendono molecole che legandosi a rece:ori della superficie (Death receptors) segnalano alla cellula di a/vare il programma di apoptosi: –  TNF-­‐α, lega il TNF receptor-­‐1 –  FasL, Ligando di Fas, lega Fas •  E s&moli cosidde/ intrinseci che agiscono dalle stru:ure interne della cellula – danni al DNA (da agen& ossidan&, UV, raggi X, chemioterapici). – agen8 perturban8 il flusso ionico a<raverso la plasma membrana – deposi8 amiloidi extracellulari (β-­‐amiloide, mala/a di Alzheimer). – inibizione della sintesi proteica – alterazione dei gradien8 ionici intracellulari – perturbazione del citoscheletro – alterazione della trasmissione intracellulare di segnali Esecuzione dell apoptosi Indipendentemente dallo s&molo iniziale, l’apoptosi culmina nell’a/vazione di proteasi specifiche che degradano i componen& della cellula e causano le alterazioni che abbiamo visto. Queste proteasi si chiamano CASPASI LE CASPASI •  Sono delle Cisteina Proteasi che tagliano proteine a livello di residui di acido aspartico (da cui C-­‐ASP-­‐
asi). •  Per la maggioranza delle caspasi i loro substrati sono altre caspasi. •  La cascata di attivazione delle caspasi culmina nell attivazione delle caspasi effettrici, quali la caspasi 3 e 6. •  Queste sono responsabili della proteolisi di proteine cellulari chiave, come actina, laminina→cambiamenti morfologici tipici di una cellula che va in apoptosi. •  L attivazione delle caspasi è un fenomeno che è sottoposto a diversi livelli di controllo, per evitare attivazioni accidentali che porterebbero a morte involontaria la cellula ESEMPIO DI APOPTOSI DA INDUTTORE ESTRINSECO Rece:ore per FasL (Fas) su cellule infe:ate da virus o tumorali a/va la morte per apoptosi di tali cellule quando lega il FasL prodo:o da linfoci& T citotossici. Sistemi di difesa dai microorganismi dei vertebra8 -­‐1 Barriere meccaniche e chimiche -­‐2 Immunità innata (naturale o aspecifica) -­‐3 Immunità specifica (acquisita o ada:a&va) Meccanismi di difesa an8microbica presen8 nelle barriere meccanico-­‐chimiche Cos8tuen8 aKvi Meccanismo d'azione Cute integra La chera&na presente nello strato corneo Sudore e altre secrezioni pH acido Lacrime, saliva
Allontanamento meccanico, azione li&ca (lisozima) Muco Inglobamento dei microorganismi e mascheramento dei rece:ori Ciglia Espulsione del muco e dei microorganismi Flora ba:erica saprofi&ca Compe&zione per sostanze nutri&ve e secrezione di sostanze an&microbiche Pep&di an&bio&ci (defensine)
Uccisione dei microorganismi Sistemi di difesa dai microorganismi dei vertebra8 -­‐1 Barriere meccaniche e chimiche -­‐2 Immunità innata (naturale o aspecifica) -­‐3 Immunità specifica (acquisita o ada:a&va) 2 Immunità innata e infiammazione Fa<ori cellulari: cellule polimorfonucleate, cellule NK, monoci&/macrofagi, cellule dendri&che Fa<ori umorali: proteine plasma&che (sistema del complemento e altre), pep&di an&microbici -­‐ Presente fin dalla nascita -­‐ A/va verso tu/ i microorganismi (o quasi) -­‐ A/va indipendentemente dai preceden& conta/ con patogeni -­‐ Non si rafforza in seguito ad ulteriori conta/ con lo stesso agente patogeno Le cellule dell'immunità innata - Leucociti polimorfonucleati, per lo più neutrofili (dal sangue)
- Monociti/macrofagi (dal sangue e residenti nei tessuti)
- Cellule Natural Killer (dal sangue)
- Cellule dendritiche (dal sangue e residenti nei tessuti)
I granuli contengono
TNF e perforine
Rece<ori cellulari dell'immunità innata Le cellule dell’immunità innata esprimono rece:ori che riconoscono stru:ure presen& sulla superficie dei microrganismi -­‐ Rece:ori presen& sulla superficie della cellula: Toll Like Receptor (TLR), integrine, lec&ne -­‐ Rece:ori citosolici: NOD Azioni innescate dall’interazione tra le cellule dell’I. innata con il patogeno l 
Fagocitosi Produzione di citochine Neutrofili l 
l 
Presentazione dell'an&gene ai linfoci& T e innesco Macrofagi e cell dendri8che dell'immunità acquisita o secondaria Secrezione di fa:ori li&ci (TNF, perforine) l 
Cellule Natural Killer La fagocitosi La capacità posseduta da diverse cellule di ingerire, digerire e neutralizzare materiali estranei e cellule danneggiate. Essa è svolta da: Fagoci8 professionali: leucoci& polimorfonuclea&, monoci&, macrofagi e cellule dendri&che Fagoci8 facolta8vi: fibloblas&, mastoci&, endotelioci& e altre cellule. Questo fenomeno è favorito dalla Opsonizzazione: adesione di molecole endogene sulla superficie del materiale da fagocitare, ossia di un frammento pep&dico C3b derivato dall'a/vazione del complemento, delle collec&ne, CD14, pentrassine, an&corpi FAGOCITOSI
• Riconoscimento ed adesione del fagocita all agente estraneo
• Formazione del fagosoma
• Acidificazione del fagosoma
• Fusione della membrana lisosomiale con quella del fagosoma ed
attivazione degli enzimi lisosomiali a pH acido (idrolasi acide)
• Digestione del materiale inglobato
ATTIVAZIONE DEL FAGOCITA So:o il termine di a/vazione macrofagica s’intende l’acquisizione da parte dei macrofagi, s&mola& dall’LPS (endotossine) e/o da citochine (IFN-­‐γ), di una più spiccata capacità ba:ericida e tumoricida. L’a/vità dipende dalla s&molazione alla trascrizione di una serie di geni i cui effe/ principali si manifestano con: •Û del patrimonio lisosomiale •Û dell’aKvità degli enzimi lisosomiali •Û sintesi di citochine (IL-­‐1) e dei metaboli8 dell’acido arachidonico •Û metabolismo ossida8vo (“esplosione respiratoria” o “burst respiratorio”) con formazione di radicali reaKvi dell ossigeno: anione superossido, perossido d idrogeno (meccanismi ba<ericidi) BURST RESPIRATORIO
1) 2O2 + NADPH
2) 2O2.- + 2H+
3) Cl- + H2O2
4) NH4+ + OCl-
NADPH
Ossidasi
2O2.- + NADP+ + H+
Superossido
Dismutasi
O2 + H2O2
Mielo
Perossidasi
OCl- + H2O
(ipoclorito)
NH2Cl + H2O
(monocloramina)
I fa<ori umorali
RECETTORI SOLUBILI: proteine del sistema del complemento
pentrassine (proteina C reattiva, Ptx3 e altre)
CITOCHINE: Proteine di piccole dimensioni, prodotte dalle cellule del
sistema immunitario (macrofagi, linfociti) e non, ad azione autocrina,
paracrina ed endocrina, che trasmettono messaggi in grado di attivare
funzioni specializzate come la riproduzione e la differenziazione cellulare.
Fanno parte di questo gruppo: le interleuchine (IL-1, IL-2, IL-10...)
i fattori di crescita (GF),
i fattori di trasformazione (TGF-β),
gli interferoni (IFN-α, IFN-β, IFN-γ)
CHEMOCHINE: citochine che inducono attività chemiotattica
(attrazione per via chimica dei monociti, polimorfonucleati,
neutrofili, cellule NK e linfociti)
AGENTI CHEMIOTATTICI: sostanze derivate dai patogeni
(formil-peptidi) o dai tessuti infetti aventi attività chemiotattica.