Transcript Ore 16.20 Ruolo del magnesio nelle patologie cardiorenali

Ruolo del
magnesio nelle
patologie
cardiorenali
Ottavio Amatruda
UOC Nefrologia, AO Ospedale di Circolo
e Fond. Macchi, Varese
Il magnesio è coinvolto in moltissimi
processi metabolici cellulari
TUTTI I PROCESSI CHE USANO IL
FOSFORO COME FONTE DI ENERGIA
RICHIEDONO IL MAGNESIO PER LA
LORO ATTIVAZIONE
Un esempio : ratti diabetici
APPORTO MEDIO CON LA DIETA:
circa 300-360 mg /die
FONTI ALIMENTARI: UBIQUITARIO
IN NATURA!
Contenuto specialmente in vegetali
verdi, mandorle, noci, legumi,
cioccolato.
Il processamento del cibo e la
cottura possono alterarne il
contenuto.
LE DIMENSIONI DEL PROBLEMA
IPOMAGNESEMIA
•
•
•
•
•
2% nella popolazione generale
10-20% nei pazienti ospedalizzati
50-60% nei pazienti delle terapie intensive
30-80% negli alcolisti
25% nei diabetici
I neonati sembrano essere maggiormente
predisposti, presumibilmente per un’aumentata
richiesta di magnesio intracellulare da parte dei
tessuti in accrescimento.
CAUSE DI IPOMAGNESEMIA
 RIDOTTO INTROITO
 RIDISTRIBUZIONE INTRACELLULAREEXTRACELLULARE
 PERDITA GASTROINTESTINALE
 PERDITA RENALE
RIDOTTO INTROITO
o MALNUTRIZIONE
o ALCOLISMO CRONICO
o NUTRIZIONE PARENTERALE TOTALE
RIDISTRIBUZIONE
o HUNGRY BONE SYNDROME
o TRATTAMENTO PER LA CHETOACIDOSI
o ALCOL WITHDRAWAL SYNDROME
o REFEEDING SYNDROME
o PANCREATITE ACUTA
PERDITA GASTROINTESTINALE
INIBITORI DI POMPA PROTONICA
DIARREA
FISTOLE E STOMIE
IPOMAGNESEMIA CON IPOCALCEMIA
SECONDARIA (HSH)
PERDITA RENALE
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
DIURETICI
ANTIBIOTICI
AGENTI CHEMIOTERAPICI (CISPLATINO)
IMMUNOSOPPRESSORI
ETANOLO
IPERCALCEMIA
ACIDOSI METABOLICA CRONICA
ESPANSIONE VOLUME EXTRACELLULARE
IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO
FASE DI RECUPERO DELLA NTA
DIURESI POST-OSTRUTTIVA
GITELMAN ,MODY 5, mutazione TRPM6, EGF , K1v
CONSEGUENZE CLINICHE
 IPOKALIEMIA, IPOCALCEMIA,
IPERFOSFOREMIA
 ARITMIE
 IPERTENSIONE
 CORONARY ARTERY DISEASE (CAD)
 MANIFESTAZIONI NEUROMUSCOLARI
 OSTEOPOROSI
 NEFROLITIASI
 DIABETE
COMPARTIMENTAZIONE DEL MG
INTRACELLULARE
98 %
OSSO
67%
CELLULE
31%
MAGNESIO DIFFUSIBILE
EXTRACELLULARE
2%
Pmg 1.7-2.1mg/dl
(0.7-09mmol/l o 1.4-1.8 mEq/l)
IONIZZATO
55%
Magnesio attivo
LEGATO
ad ANIONI
15%
LEGATO a
PROTEINE
30%
Bilancio giornaliero del Mg
Dieta 300mg Mg
Assorbito 145 mg
extracellulare
Intestino
OSSO ed
intracellulare
Secreti 45 mg
2.9g riassorbiti
194 mg feci
3g filtrati
Rene
100 mg escreti, ma in condizione di
carenza anche 0 mg escreti
ASSORBIMENTO INTESTINALE
ASSORBIMENTO principalmente nel
piccolo intestino sia per diffusione
passiva che attraverso una pompa di
membrana ( TRPM6)
FATTORI FAVORENTI ASSORBIMENTO:
PTH, VIT.D, GLUCOCORTICOIDi
TRPM6
FATTORI INTERFERENTI CON L’ASSORBIMENTO:
fosfati o lipidi (precipitazione)
Ca
Pi
Ox
In carenza di magnesio nel lume
intestinale aumenta assorbimento di
calcio fosforo ed ossalto (nefrolitiasi)
GESTIONE RENALE DEL Mg
• 15-25% Tubulo Contorto Prossimale per riassorbimento passivo con
acqua e sodio
• 60-70% tratto ascendente Spesso dell’ANSA DI HENLE
• 5-10% Tubulo Contorto Distale
 Nel tratto ascendente spesso dell’ansa di henle
RIASSORBIMENTOPASSIVO ATTRAVERSO LE TIGHT JUNCTIONS
PER GRADIENTE ELETTROCHIMICO POSITIVO (generato dal
riassorbimento di NaCl)
 PRINCIPALE COMPONENTE DEL TIGHT JUNCTIONS = CLAUDINA
CLAUDINA
Dieta ipersodica riduce assorbimento di magnesio e calcio
Controtrasporto N-K-2Cl
Ac etacrinico
Mg e Ca
riassorbimento
paracellulare per
gradiente elettrico
Claudina1
6-19
CLAUDINA
Mutazioni nella CLAUDINA 16 e 19 causano una patologia
ereditaria,la FAMILIAL HYPOMAGNESEMIA WITH
HYPERCALCIURIA AND NEPRHOCLACINOSIS (FHHNC),
caratterizzata da:
Eccessiva perdita renale di Ca e Mg
Infezioni urinarie ricorrenti
Nefrocalcinosi bilaterale
Progressiva insufficienza renale
Cardiomiopatia dialatativa severa e precoce con
necessità di trapianto cardiaco in età
adolescenziale
Fattori che influenzano la claudina
l’ipermagnesiemia inibisce
riassorbimento di magnesio
ma anche di calcio.
L’Ipercalcemia mediante il
calcium sensing receptor
inibisce il riassorbimento di
calcio ma anche di
magnesio
L’alkalosi stimola il
riassorbimento,
L’acidosi, l’ipokaliemia ,
l’ipofosforemia inibiscono il
riassorbimento di
magnesio.
Mg
I
claudina
Calciomimetici
Ca
Tubulo
distale
a.r.Renal
magnesium wasting
a.r.Renal
magnesium wasting
a.d.Renal magnesium
wasting
Hepatocyte
nuclear
factor 1B
MODY 5
a.d.Renal
magnesium
wasting
la dieta ricca in magnesio riduce TRPM6, gli estrogeni e l’alcalosi
stimolano TRMP6; Diuretici tiazidici inibiscono TRPM6 ; Amiloride
e spironolattone stimolano TRPM6
TUBULO DISTALE
• RIASSORBIMENTO TRAMITE RECETTORE TRPM6
• MUTAZIONI TRPM6= PZ CON IPOMAGNESEMIA ed
IPOCALCEMIA SECONDARIA:
- CONVULSIONI GENERALIZZATE REFRATTARIE AL TRATTAMENTO
- AUMENTATA ECCITABILITà NEUROMUSCOLARE (SPASMI O
TETANIA)
• MUTAZIONI DI EGF ASSOCIATE A RIDOTTA ESPRESSIONE DI TRPM6
CARDIOMIOPATIA DIALATATIVA NEONATALE
TRATTAMENTO DEL K COLORETTALE CON CETUXIMA/PANITUMUMAB
PLAXITEL (INIBITORI DI EGF)
CARDIOMIOPATIA DILATATIVA
RIASSORBIMENTO RENALE
I DIURETICI POSSONO ESSERE CARDIOTOSSICI ?
Diuretici
tiazidici
5-10%
Mg
TRPM6
claudin
k
70% Mg
Na
20% Mg
Na
Diuretici
dell’ ansa
NO
?
Magnesio nelle cellule
TRPM7: comune in tutte
le cellule è una pompa
per ioni bivalenti calcio e
magnesio sono in
competizione.
Con ipomagnesiemia
aumenta il trasporto di
calcio con attivazione in
casi limite dell’apoptosi.
Il trasporto è attivato
dall’angiotensina II.
I risultati sono diversi da
cellula e cellula.
Nell’endotelio vascolare
regola l’infiammazione
regolando l’espressione
di annexina-I,
POOL INTRACELLULARE
IN EQUILIBRIO LENTO CON L’EXTRACELLULARE
DIFFICILE MOBILIZZARE LE SCORTE DI
MAGNESIO!
• IN CASO DI BILANCIO NEGATIVO DEL Mg,
LA PERDITA INIZIALE DERIVA DALLO SPAZIO
EXTRACELLULARE
• IL PROCESSO DI RIEQUILIBRIO CON I DEPOSITI OSSEI
NON COMINCIA PRIMA DI MOLTE SETTIMANE!
CONSEGUENZA DEL LENTO
RIEQUILIBRIO
• IPOMAGNESEMIA è CERTAMENTE
INDICE DI CARENZA DI MAGNESIO
• MA LA NORMOMAGNESEMIA NON è
INDICE di un NORMALE POOL DI
MAGNESIO
CARENZA
INTRACELLULARE
DI MAGNESIO
MA
la carenza di
magnesio
promuove la
trasformazione
delle cellule
muscolari lisce
della parete
vascolare in
cellule
osteoblastiche
Ruolo del
magnesio in
elettrofisiologia
Il potassio influenza la
depolarizzazione , la
ripolarizzazione ed il potenziale
di riposo . L’ipokaliemia( K=
2mEq/l ) causa
iperpolarizzazione. Valori più
bassi provocano
depolarizzazione della
membrana ed allungamento
del potenziale Durante la fase 4
l’afflusso intracellulare di
potassioavviene mediante
canali Mg dipendenti.
Iperkaliemia riduce l’ingresso
nelle cellule della fase 1 la
somministrazione di Mg riduce
gli effetti dell’iperkaliemia e
riduce l’ingresso del calcio
della fase 2.
Il Mg ha una azione simil calcio
antagonista ma non è
cardiodepressivo .
Infusioni di magnesio causano
bradicardia sinusale, allungano il
tempo di propagazione attraverso
il nodo atrioventricolare ed il
periodo refrattario
Alterazioni ECG
nell’ipomagnesemia
moderata e severa
Alterazioni ECG
nell’ipo
Magnesemia
Confronto con ipo-iper K
ed ipo-ipercalcemia
Seelig MS, Ann NY Acad Sci).
ipoMg ed ARITMIE
ARITMIE VENTRICOLARI IN PZ CON MALATTIE CV
o Pz a rischio: IMA, ICC, BYPASS CARDIOPOLMONARE, pz
in UTI
o Maggiore rischio di fibrillazione atriale
o Maggior rischio di aritmie nel prolasso mitralico
• Torsione di punta : mg solfato 1-2 fl in 5
minuti ( monitoraggio cardiaco
continuo)
• Paziente stabil: 2 fl mg solfato in 500 cc
glucosio in un’ ora a seguire 4-8 fiale
in 24 ore
• Se VFG < 30 ml/min ridurre le dosi del
50%
• Bambini 0.2-0.4 mEq/kg
Cardiopatia ischemica
• In studi epidemiologici, pz con cad hanno
un’incidenza maggiore di ipomagnesemia
rispetto al gruppo di controllo.
• I livelli di Mg sierico sono inversamente correlati
con la concentrazione di colesterolo.
• Il deficit di Mg è associato anche ad aumentata
aggregazione piastrinica, ed aumentata
responsività coronarica a stimoli vascostrittori
IPOKALIEMIA
L’ipokaliemia 40-60% dei casi.
EFFETTO SUL CANALE ROMK ( RENAL
OUTER MEDULLARY K)
IL MAGNESIO INTRACELLULARE BLOCCA I
CANALI ROMK CHE ALTRIMENTI ATTIVI
PROVOCANO SECREZIONE TUBULARE DI
POTASSIO.
• In parte per condivisione di cause: terapia
diuretica e diarrea
IPOKALIEMIA RESISTENTE
se l’ipokaliemia è
resistente alla
supplementazione
potassica,
infondere
magnesio!
MAGNESIO SOLFATO 3 FL ENDOVENA
IPOCALCEMIA
POMPA TRMP7 ENTRA Più CALCIO NELLE CELLULE
RIDOTTA SECREZIONE di PTH per deficit di cAMP
Aumentata resistenza delle ossa al PTH per
Mg < 0.8mg/dl
•
Ridotta secrezione 1-25 OH vit D per deplezione del
magnesio intracellulare
IPOCALCEMIA resistente
Magnesio solfato
3-4 fiale /die
per 5 gg
IPERTENSIONE resistente
Alcuni casi di ipertensione
resistente sono dovuti a
riduzione del Mg libero
intracellulare, aumento Ca
intracellulare con
attivazione del sistema
actina-miosina e
vasocostrizione secondaria
ischemia
Silver, Sordahl '79-'80; Infarct Mitochondria Magnesium Administered
Magnesio nella cardiopatia
ischemica
Il magnesio efficace se dato prima della
riperfusione coronarica con trombolisi o
angioplastica (2500 pz) Limit -2
Il magnesio non da nessun beneficio
aggiuntivo in uno studio randomizzato
(6500 paz) MAGIC
Cardiomiopatia ipocinetica?
• Non esiste poco o nulla in letteratura –
• malattie rare
• cardiomiopatie da farmaci
• scompenso cardiaco cronico
Douban S 1996 e Costello RB 1997
Paziente di 49 a, spondilite
anchilosante e m. Crohn
Accesso in PS per Scompenso di
circolo
ventricolo sx nei limiti per spessori
parietali , ipocinesia diffusa,lieve
insufficienza mitralica e
tricuspidale. Ipertensione
polmonare (36+PAD) . Vena cava
inferiore dilatata e
ipocollassabile con l’inspirio.
Versamento pleurico.
creat 1.56
urea 75
GOT142 GPT 78,
CK 561
LDH 1552
Na 127,
K 4.52,
Ca 6.0 ,
BNP 1030
22/01/2014
13/03/2014
13/03/2014
Diam telediast
mm
50
46
43
FE Vsx %
25
40
47.9
Deplezione di magnesio non
sempre ipomagnesemia
• Frazione escreta
• FEMg= UmgxPcr/ (pmgx0.7xUcr) x100
•
se < 4 % perdite intestinali o carenza intracellulare di
magnesio
• FEMg normale se da perdite renali
Metodo per valutare
deplezione Mg intracellulare
• Solfato di magnesio ev (0.1mmol/kg).
• Se deplezione intracellulare escrezione
nelle 24 ore successive di meno del
50% della dose somministrata, nei
soggetti normali escrezione > del 60%
della dose somministrata
Efstratiadis G 2006
Cellule della mucosa orale
Con l’augurio che l’Italia sia
sempre degna della sua storia
gl
Grazie per l’attenzione
Ottavio [email protected]