Transcript Ore 16.00 Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento

CUORE E OLTRE…..NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA
Congresso Regionale CFC
Varese, 20 Giugno 2014
Moderni aspetti della prevenzione e del
trattamento farmacologico dell’iperuricemia con e
senza deposito di urato. Il parere dello specialista
Andrea M. Maresca
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università degli Studi dell’Insubria
Centro per la Diagnosi e Terapia dell’Ipertensione Arteriosa
Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi Varese
Agenda
• Metabolismo ac. urico ed epidemiologia
• Acido urico FDR , eventi e mortalita CV
• Farmaci ipouricemizzanti e loro effetti su FDR
CV
• Trial in corso
METABOLISMO PURINICO
AMP
IMP
GMP
Adenosina
Inosina
Guanosina
Ipoxantina
Xantina ossidoreduttasi
Xantina
Guanina
ACIDO URICO
Uricasi
Allantoinasi
Allantoicasi
Ureasi
Allantoina
Acido allantoico
Urea
NH3 + CO2
Vie metaboliche
assenti nell’Homo sapiens
ed alcuni Primati
Omeostasi dell’acido urico
PURINE ALIMENTARI 100-200 mg/die
SINTESI ENDOGENA 600-700 mg/die
PRODUZIONE TOTALE 700- 900 mg/die
ESCREZIONE
100-200 mg/die
30%
Uricemia: ∼ 6,8 mg/dl (uomo)
∼ 6,0 mg/dl (donna)
400-600 mg/die
70%
1 2 3 4
Uricolisi batterica
intestinale
1: Filtrazione100%
2: Riassorbimento prossimale: 95%
3: Secrezione 50%
4: Riassorbimento postsecretivo 40-44%
5: Escrezione netta 6-12% del filtrato
5
Iperuricemia 13.2%
Gotta 3.9%
Epidemiologia
NHANES 2007-2008
Zhu Y, Arthritis Rheum 2011; 63: 3136
Epidemiologia in Italia
Health Search/CSD Longitudinal Patient Database 2005-2009
2005
2009
Iperuricemia %
(prevalenza)
8. 54
11.93
Gotta % (prevalenza)
0.67
0.91
Gotta (incidenza)
0.93/1000
0.95/1000
Recidive di gotta
1 anno 19.1%
5 anni 31.6%
Trifiro’ G , Ann Rheum Dis 2013
Studio retrospettivo sulla correlazione tra uricemia
e deposito di cristalli di urato
Incidenza di recidive di attacchi gottosi più di un anno dopo la
prima visita (%)
100%
Sintesi dello studio
1) Uricemia: The lower the better ?
2) Uricemia < 6 è l’obiettivo corretto !
80%
Osservata
Logistic regression
60%
n=267
40%
2012 ACR Recommendations for the
diagnosis and management of gout and
hyperuricemia.The target of urate-lowering
therapy should be a serum uric acid level of ≤
6 mg/dL.
20%
0%
5 (0.30)
6 (0.36)
7 (0.42)
8 (0.48)
9 (0.54)
10 (0.60)
Livello medio di uricemia durante tutto il periodo preso in considerazione (mg/dL)
Shoji A, et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research): 2004; 51(3): 321–325
Continuum cardio-renale- cerebrale
High Cardiovascular Risk
CVRFs
LV
remodelli
ng
MI and
Stroke
Microalbuminur
ia
ATS,
IVS
Endothelial
dysfunction
and
activation
Cardiovascular
Risk factors
Wellness
Events
LV
dilation
Cognitive
impairme
nt
Macroproteinur
ia
CHF
Secondary stroke
Nefrotic
proteinuria
ESRD
Terminal HF
Dementia
Death
Frailty
Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E.
Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952
Acido urico e rischio CV
associazioni epidemiologiche
FdR CV
Iperuricemia
Ipertensione
arteriosa
Dislipidemia
Diabete tipo 2
Sindrome metabolica
Obesità
indipendente ?
Malattie CV
Scompenso c.
CHD
Stroke
Insufficienza
renale cronica
PAD
Acido urico e rischio CV
associazioni epidemiologiche
Possibili fattori confondenti
Ridotta escrezione renale di AU
Ridotta GFR
Iperinsulinemia
Vasocostrizione renale
Uso di diuretici e ASA
Aumentata produzione di AU
Alcol
Ischemia tissutale
Stress ossidativo
Acido urico ed ipertensione
evidenze epidemiologiche
RR 1.02-2
Feig DI et al, NEJM 2008
Acido urico e ipertensione arteriosa
NHANES 1999-2006 (adolescenti)
Loeffler LF et al Hypertension 2012
Iperuricemia e sindrome metabolica
evidenze prospettiche
Goncalves JP et al, Endocrine 2012
Iperuricemia e rischio di insulino-resistenza, IFG
CARDIA
• FU 15 anni 5012 pz (18-30 anni)
• Insulinoresistenza
• Alterata concentrazione
a digiuno di glicemia
1.36
1.25
Modello aggiustato per età, sesso, etnia, BMI, familiarità per
diabete, PAD, colesterolo tot, fumo, alcol
Krishnan E, Am J Epid 2012
Acido urico e adiposità viscerale/sottocutanea
in soggetti diabetici
Diabetology and Metabolic syndrome, 2012
Acido urico ed eventi CV.
RR 1.12-3.73
Mankovsky B et al
Iperuricemia, gotta e mortalità totale
NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
>6
5-6
4-5
<4
Stack AG QJM 2013
Iperuricemia, gotta e mortalità CV
NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts
>6
5-6
4-5
<4
Stack AG QJM 2013
Ac. urico e mortalità CV
Metanalisi
Zhao G Atherosclerosis 2013
Acido urico e mortalità totale
Metanalisi
Zhao G Atherosclerosis 2013
Terapia non farmacologica
• Evitare cibi ricchi in purine (alici, acciughe, sardine,
aringa, sgombri, cozze, animelle, fegato, rognone,
cervello, selvaggina)
• Evitare cibi e bevande ricche in fruttosio
• Evitare sostanze alcoliche (birra)
• Latticini a basso contenuto di grassi
• Dieta ricca in verdure
• Aumentare introito idrico
• Calo ponderale, attività fisica e stop fumo
Lesinurad (inib URAT1 )
Atorvastatin
Amlodipine
Allopurinolo
azione farmacologica
Febuxostat
Azione farmacologica
Allopurinolo vs Febuxostat
Allopurinolo
Febuxostat
100-300 mg
80-120 mg
Renale
Epatica/renale
Inibitore purinico
non selettivo
Inibitore non
purinico selettivo
Meccanismo di
inibizione
Competitivo
Non competitivo
Riduzione ROS
Minore
Maggiore
si
no
Maggiore
Minore
Dose/die
Eliminazione
Selettività
Aggiustamento
dose per IR lievemoderata
Interazioni con
farmaci
Allopurinolo vs Febuxostat
FACT Study
Becker MA, NEJM 2005
Allopurinolo vs Febuxostat
Apex Study
Schumacher HR Arthritis Rheum, 2008
Modello animale di SM (dieta ricca in fruttosio)
effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631
Glucosio, insulina
modello animale di SM : effetti dell’allopurinolo
Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631
Acido urico, fruttosio, TG, insulina, PAS
effetti febuxostat
Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008
Acido urico e pressione arteriosa
modello animale
rene
Mazzali M. et al Hypertension 2001
Acido urico e pressione arteriosa
modello animale: effetti allopurinolo
Mazzali M. et al Hypertension 2001
Acido urico e pressione arteriosa
modello animale: effetti allopurinolo
Ac. oxonico
Ac. oxonico sospeso
Allopurinolo
Danno
TI
Collagene III
Mazzali M. et al Hypertension 2001
Danno renale
effetti febuxostat
Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008
Effetti di allopurinolo su PA
adolescenti ipertesi
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Feig Di, JAMA 2008
Effetti di allopurinolo su PA
adolescenti ipertesi
30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2
Feig Di, JAMA 2008
Effetti dopo allopurinolo
Soletsky et al, Hypertension 2012
Effetti dopo probenecid
Soletsky Hypertension 2012
Allopurinolo vs probenecid
criticità?
•
•
•
•
•
20 adolescenti per braccio
erano obesi , IMC 36 peso 100 kg
Non controllato il bilancio sodico
Placebo + 2 kg, attivo modesto calo di peso
Allopurinolo e probenecid natriuretici
Necessario trial clinico multicentrico con
adeguata potenza e bilancio sodico controllato
Acido urico ed ipertensione arteriosa
Acido urico e losartan
(diabete tipo 2 e nefropatia)
Smink PA, J Hypert 2013
Acido urico e irbesartan
(diabete e nefropatia)
Smink PA, J Hypert 2013
Acido urico, losartan e malattie CV
Smink PA, J Hypert 2013
Acido urico e IMT
Brisighella Heart Study (619 pazienti non trattati)
0.0001
Cicero AFG et al J Hypertens 2014
Acido urico, aterosclerosi carotidea e SM
Ishizaka N et al, ATVB 2005;25:1038-1044
Acido urico e cf-PWV
Brisighella Heart Study (619 pz non trattati)
Cicero AFG et al J Hypertens 2014
Allopurinolo e IVS (studio RM)
66 diabetici con IVS , allopurinolo 600 mg vs placebo 9 mesi
No variazioni pressorie
Variazioni della massa nel LIFE 14 g/m2
No informazioni sulla composizione del miocardio
Szwejkowski BR, JACC 2013
Acido urico e capacità antiossidante
… è riconosciuto come potente antiossidante che copre circa la metà della capacità
antiossidante del plasma umano (potente come acido ascorbico)
… a seconda del suo microambiente chimico AU può dieventare pro-ossidante
Adipocytes: UA activates NADPH
oxidase and increase production of
ROS → inflammatory reaction.
By enhancing arginase
activity, UA diverts larginine from NO
production to urea
production.
Vascular smooth muscle cells:
UA activates the NF-κB and MAPK
pathway and increase
cyclooxygenase and MCP-1
production.
UA reacts with NO to
generate nitrosated UA or
6-Aminouracil.
Blue arrows, chemical reactions; green arrows, products from enzymatic
So A, Thorens B. J Clin Invest 2010;6:1791-1799
or signaling pathways; red arrows, activation of enzymatic activities.
Inibizione XO e FMD brachiale
Higgins Cardiovascular Therapeutics 2012
Conclusioni
L’iperuricemia è un FdR CV indipendente?
Difficile stabilirlo con certezza date le
comorbilità, sicuramente è un marcatore di
rischio
L’iperuricemia asintomatica va trattata per
ridurre il rischio CV?
Dalle evidenze disponibili sembrerebbe di si.
Sono necessari clinical trial ad hoc per
determinare se la riduzione dell’acido urico si
accompagni ad una riduzione di mortalità e
morbilità cardiovascolare.
Conclusioni
• E’ possibile immaginare un target
terapeutico diverso (inferiore?) rispetto alla
gotta nella prevenzione cardiovascolare?
Non esistono dati certi per questo item.
Qualche dato sembra andare in questa
direzione. Sono necessari ulteriori studi.
Trial futuri
• Cardiovascular safety of febuxostat and
allopurinol in patients with gout and
cardiovascular comorbidities (CARES)
• Allopurinolo vs febuxostat (NCT01101035)
• No gruppo placebo
• FU 5 anni
• Dati nel 2015
Trial futuri
•
•
•
•
•
Febuxostat versus Allopurinol Trial (FAST)
Iperuricemia sintomatica
Allopurinolo vs febuxostat
FU 3 anni
Dati nel 2016
Trial futuri
• Allopurinol and cardiovascular outcomes in
patients with ischaemic heart disease (ALLHEART)
• Allopurinolo (600 mg) vs placebo
• Dati nel 2019