Transcript Lichen planus orale : quale approccio?

Stomatologia dermatologica
Lichen planus orale:
quale approccio?
Considerate le controversie circa il rischio di trasformazione
maligna e la scarsità della letteratura sugli effetti a lungo
termine, i dosaggi e le modalità di somministrazione
degli immunosoppressori, la gestione dei casi sintomatici
richiede un inquadramento diagnostico possibilmente bioptico
e un approccio terapeutico molto articolato e personalizzato.
di Marco Carrozzo
Center for Oral Health Research,
Oral Medicine Department,
Newcastle University,
Newcastle upon Tyne, UK
“Sui muri eterni della notte
attecchiscono grigi licheni...”
Alda Merini, poetessa e scrittrice italiana
(1931-2009)
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Il lichen planus (LP) è una malattia mucocutanea infiammatoria che interessa perlopiù gli adulti di mezza età di
entrambi i sessi, con una leggera predominanza nelle
donne. La sua prevalenza è sconosciuta, ma si valuta
sia inferiore all’1% nella popolazione generale, un dato
significativamente più basso rispetto a quello riguardante
il LP orale (OLP, oral lichen planus) che raggiunge tassi
dell’1-2%. Le stime di prevalenza variano fra le differenti
popolazioni, ma non sembra esistere una predilezione
razziale. Mentre nella maggior parte dei casi, le lesioni cutanee del LP sono autolimitanti e causano prurito, quelle
dell’OLP sono croniche, raramente vanno incontro a remissione spontanea e sono potenzialmente premaligne.
Tassonomia delle lesioni…
L’OLP si esprime solitamente con manifestazioni cliniche
peculiari, caratterizzate da lesioni mucose multiple e bilaterali, ma non sempre simmetriche.
La lesione elementare è una papula biancastra. Differenti
papule si collegano tra di loro formando linee bianche
(le cosiddette strie di Wickham) che si intersecano ge-
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nerando disegni complessi, talora ad aspetto felciforme
o rotondeggiante (figura 1); questa varietà, denominata “reticolare”, rappresenta la manifestazione clinica più
comune dell’OLP. Altre riconosciute forme cliniche sono la varietà a placca, quella eritematosa, detta anche
“atrofica”, e quella erosiva, talvolta chiamata “ulcerata”
(figura 2).
La classificazione è determinata solitamente dalla forma
di presentazione più severa: quindi, un paziente con
lesioni reticolari ed erosive dovrebbe essere classificato
come affetto da OLP erosivo.
Dal punto di vista diagnostico-differenziale, le lesioni a
placca possono assomigliare alla leucoplachia, mentre
A
quelle eritematose ed erosive sono spesso accompagnate dalle reticolari, caratteristica che contribuisce clinicamente a differenziare l’OLP da altre dermopatie, come
il pemfigo vulgaris (PV) e il pemfigoide delle membrane
mucose (MMP, mucous membrane pemphigoid) che
causano eritema e/o erosioni senza evidenti papule e/o
reticoli.
… e manifestazioni cliniche
Anche se alcuni pazienti possono mostrare un’impressionante varietà di lesioni reticolari diffuse, spesso sono
A
D
B
B
E
B
C
C
Figura 1. Lichen planus orale.
A. Lesione papulare (mucosa geniena
sinistra). B. Lesione papulare/reticolare
(stesso paziente di A, mucosa geniena
controlaterale). C. Lesioni reticolari
felciformi.
F
Figura 2. Lichen planus orale. A. Lesioni eritematose (atrofiche)
e reticolari anulari. B. Lesioni a placca del dorso linguale.
C. Lesioni eritematose (atrofiche) e a placca gengivali.
D. Lesioni erosive della mucosa geniena sinistra circondate da lesioni
reticolari. E-F. Lesioni erosive e reticolari dei bordi/dorso linguale.
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ignari della loro presenza e riportano raramente dei disturbi, normalmente limitati a una sensazione di “presenza delle lesioni”. Al contrario, la variante atrofica ed
erosiva è abitualmente responsabile di bruciori o dolori
orali che possono anche essere molto intensi. Il numero/grado delle ulcerazioni, il loro formato e la loro
posizione sono variabili ed esse non si risolvono quasi
mai spontaneamente.
L’OLP interessa con maggior frequenza la mucosa geniena posteriore, seguita dalla lingua, dalle gengive, dalla
mucosa labiale e dal vermiglio del labbro inferiore. Le
lesioni a carico del palato, del pavimento orale e del
labbro superiore sono rare.
Tipicamente, la malattia ha un decorso cronico: solo una
bassa percentuale di pazienti raggiunge una guarigione completa e definitiva (2,5%-17%). Inoltre, in circa il
15% dei casi, è documentabile lo sviluppo contestuale di lesioni cutanee, mentre il coinvolgimento genitale, specialmente nelle donne, è ancora più frequente.
L’associazione di LP vulvare, vaginale e gengivale, denominata sindrome vulvo-vagino-gengivale e correlata
alla presenza dell’allele HLA DQB1*0201, può causare
intenso bruciore/dolore e dispareunia. Recentemente,
nei pazienti affetti da OLP è stato segnalato anche un
coinvolgimento esofageo e congiuntivale e, in entrambi
i casi, gli esiti cicatriziali non erano rari, creando ulteriori
difficoltà diagnostiche nei confronti del MMP.
Le lesioni lichenoidi orali: quali criteri
diagnostico-differenziali?
Il termine “lichenoide” viene utilizzato per descrivere
lesioni clinicamente e istologicamente simili all’OLP, ma
caratterizzate da un’eziologia identificabile. Tuttavia, alcuni autori suggeriscono di utilizzare tale definizione di
fronte a una diagnosi inconcludente di OLP in presenza
di caratteristiche cliniche o istologiche della malattia. Un
workshop internazionale svoltosi nel 2007 ha proposto
di distinguere all’interno delle lesioni o reazioni lichenoidi orali (OLL, oral lichenoid lesion), quelle da contatto
(OLCL, oral lichenoid contact lesion), quelle indotte da
farmaci (OLDR, oral lichenoid drug reaction) e quelle correlate a malattia cronica da rigetto di trapianto
(cGVHD, chronic graft-versus-host disease). Mentre la
OLL correlata alla presenza di cGVHD è un’entità ben
definita, caratterizzata da differenze cliniche e patogene-
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tiche notevoli rispetto all’OLP, le OLCL e le OLDR sono
ancora oggetto di dibattito in quanto poco comprese e
studiate. Le prime risultano legate soprattutto alla presenza di otturazioni in amalgama, mentre le seconde
riconoscono spesso come fattori causali alcuni farmaci,
quali gli antinfiammatori non steroidei (Fans), gli ACEinibitori, i betabloccanti, la metildopa e la penicillamina.
Le lesioni lichenoidi hanno una tendenza a essere unilaterali ed erosive, con un’istologia che, rispetto all’OLP
classico, mostra un infiltrato linfocitario più diffuso, con
una consistente componente di eosinofili e plasmacellule e un aumento dei corpi colloidi. Tuttavia, le OLL
sono spesso clinicamente e istologicamente indistinguibili dall’OLP idiopatico. I rigorosi criteri clinici e istologici proposti ai fini diagnostici devono ancora essere
convalidati. In aggiunta, bisogna considerare che – oltre all’OLP, all’OLCL, all’OLDR e alle lesioni correlate a
cGVHD – la presenza di elementi istopatologici comuni,
tradizionalmente descritti come “dermatite lichenoide
o dell’interfaccia”, può essere evidenziata in disordini
come il lupus eritematoso (LE), in particolare nella varietà discoide.
Lichen planus orale e rischio neoplastico
Il potenziale maligno dell’OLP è ancora discutibile.
Almeno tre grandi studi indipendenti, controllati e retrospettivi, hanno segnalato la presenza di un rischio
significativo di trasformazione dell’OLP in carcinoma
orale a cellule squamose (OSCC, oral squamous cell
carcinoma): secondo i dati attualmente disponibili questa evenienza raggiunge tassi intorno all’1% in 5 anni.
Il rischio di sviluppare un OSCC sembra essere indipendente dal consumo di alcol e/o di tabacco, dalla varietà
clinica dell’OLP e dal trattamento steroideo topico e sistemico utilizzato. Tuttavia, altri approcci, come il ricorso alla
terapia con psoraleni e UVA (PUVA) oppure con inibitori
della calcineurina somministrati topicamente, potrebbero aumentare teoricamente il rischio di cancro orale.
È stato anche prospettato che la trasformazione maligna
dell’OLP possa essere associata a variazioni dietetiche,
in particolare alla riduzione del consumo di verdura
fresca e di frutta imposta dai sintomi. Infine, sono stati
chiamati in causa anche diversi agenti infettivi, soprattutto il virus dell’epatite C (HCV) e quello del papilloma umano (HPV), ma le evidenze in proposito sono
modeste.
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L’adeguatezza diagnostica
e il ruolo dell’istologia
Le caratteristiche cliniche dell’OLP da sole, specialmente
quando si presentano nella forma bilaterale reticolare
“classica”, possono essere sufficientemente diagnostiche. Tuttavia, vista la natura cronica dell’OLP e la possibile necessità di un follow-up a lungo termine, un accertamento bioptico sembra essere una pratica clinica
prudente e da suggerire, specialmente prima dell’inizio
di un trattamento attivo. Infatti, una causa comune di
mancata risposta al trattamento è la diagnosi inadeguata.
Le caratteristiche istologiche tipiche delle lesioni dovrebbero essere:
• la presenza di ipercheratosi superficiale;
• la degenerazione liquefattiva dei cheratinociti basali
con formazione dei corpi di Civatte per apoptosi cheratinocitaria;
• una banda infiammatoria di linfociti al di sotto della
membrana basale;
• l’assenza di disordini maturativi dell’epitelio.
Sebbene la valutazione istopatologica possa essere soggettiva e l’OLP non sembri avere caratteristiche sufficientemente specifiche sotto questo profilo, una biopsia orale
con esame istologico è certamente in grado di escludere
la presenza di foci di displasia o di carcinoma squamoso
(SCC). L’immunofluorescenza diretta (IFD) può essere
utile quando le lesioni coinvolgono esclusivamente le
gengive e/o sono principalmente erosive/ulcerative poiché l’esame può evidenziare i depositi di fibrinogeno a
livello della membrana basale epiteliale o di immunoglobuline-G nei corpi di Civatte; esso, inoltre, consente
di escludere la presenza di malattie bollose.
A completamento dell’inquadramento diagnostico, è necessario ricordare che, soprattutto in Italia, nei pazienti
con sospetto OLP dovrebbe essere valutata l’eventuale
presenza di un’infezione da HCV.
Come impostare la terapia
Lo scopo principale della terapia è il controllo sintomatico.
Solitamente, i pazienti con lesioni reticolari e altre forme
asintomatiche non richiedono un trattamento attivo.
L’identificazione e l’eliminazione, se possibile, dei potenziali fattori precipitanti e irritanti (denti fratturati o maloccludenti, protesi dentarie inadeguate, consumo di alcol
e tabacco) rappresentano un passo iniziale importante
nella gestione dell’OLP sintomatico.
Una buona igiene orale – e quindi la riduzione del livello
di placca dentaria – talvolta associata all’uso di sciacqui
con collutori a base di clorexidina, può avere effetti benefici sulle lesioni e dovrebbe essere sempre consigliata.
La gestione dell’OLP sintomatico si avvale di numerosi
presidi terapeutici, ma una cura permanente non è ancora disponibile (figura 3).
Il trattamento con gli agenti topici è generalmente preferito poiché ha pochi effetti collaterali. Tuttavia, i farmaci
sistemici possono risultare necessari quando le lesioni
sono diffuse e coinvolgono la pelle e/o altre mucose, oppure quando la malattia non risponde in modo adeguato
al trattamento topico. I principi attivi utilizzabili nell’OLP
sono fondamentalmente immunosoppressori e pochi
sono stati sviluppati per le malattie orali; pertanto, tutti i
pazienti dovrebbero essere avvertiti circa l’uso off label
della maggior parte dei composti impiegati per trattare
questa dermopatia, specialmente per quanto attiene alle
istruzioni d’uso che riportano la dicitura “per esclusivo
uso esterno”.
Corticosteroidi topici
Secondo quasi tutte le revisioni pubblicate, i corticosteroidi (CS) topici sono gli agenti più utili per il trattamento
dell’OLP. La maggior parte dei pazienti risponde almeno
parzialmente al trattamento con principi attivi di media
potenza, come il triamcinolone acetonide allo 0,1%, oppure potenti come il fluocinolone acetonide allo 0,1% e
il fluocinonide allo 0,05% o, ancora, molto potenti, come
il clobetasol propionato allo 0,05%.
Il più grande problema nell’utilizzare i CS topici nella cavità
orale consiste nella difficoltà di farli aderire alla mucosa
per un tempo sufficiente. Per superare questa problematica è stato proposto l’impiego di medium adesivi, come
la carbossimetilcellulosa e l’idrossietilcellulosa, nonché il
ricorso a speciali sistemi di rilascio, come le microsfere
lipido-caricate. Anche se ci sono alcuni dati circa l’assorbimento sistemico e la soppressione surrenalica indotta
dai CS topici molto potenti usati nel trattamento di dermopatie croniche, tali effetti sono inusuali quando questi
farmaci vengono utilizzati nel cavo orale, a patto che i pazienti siano stati adeguatamente istruiti circa la necessità
di impiegarli correttamente e con attenzione (tabella 1).
L’unico effetto secondario comunemente osservabile
nella terapia topica con CS è la candidosi acuta che può
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Diagnosi
Anamnesi - Esame obiettivo - Biopsia (Immunofluorescenza diretta) - Valutazione funzione epatica (HCV)
Eliminazione dei possibili fattori precipitanti
Alcol e tabacco - Denti in malocclusione o fratturati - Protesi incongrue - Scadente igiene orale Restauri in amalgama - Farmaci che possono causare lesioni lichenoidi
OLP non erosivo
e non sintomatico
OLP erosivo o non erosivo sintomatico
Mancata
risposta
Follow-up
CS topici molto potenti
(es. clobetasolo) e antimicotici
Nessuna controindicazione
all’uso dei CS sistemici
CS sistemici
Risposta completa
Controindicazione
all’uso di CS sistemici
Tacrolimus e ciclosporina
o pimecrolimus topici
Risposta
parziale
Risposta
parziale
Risposta
completa
Follow-up
CS topici
di media potenza
(es. triamcinolone o
fluocinonide)
e antimicotici
Mancata risposta
Follow-up
Retinoidi - Rapamicina - PUVA - Fotoferesi - Farmaci biologici
CS= corticosteroidi; OLP= lichen planus orale; PUVA= psoraleni + UV-A. Modificata da: Carrozzo M et al, Minerva Stomatol 2009
Figura 3. Lichen planus orale: algoritmo terapeutico.
Tabella 1. Counseling: lichen planus orale
e steroidi topici
• Applicare una piccola quantità (che corrisponde a circa 1
cucchiaio da tè) di farmaco 2-3 volte al giorno.
• Per assicurare un contatto prolungato del farmaco
con la mucosa, astenersi dal parlare, mangiare
e bere per circa 30 minuti-1 ora.
• Trascorso questo tempo, sciacquare accuratamente
la bocca per evitare di inghiottire il farmaco.
essere evitata utilizzando un antifungino (per esempio, il
gel di miconazolo), da solo o associato a collutori a base
di clorexidina. Quando le lesioni sono esclusivamente gengivali, i CS topici possono essere applicati mediante l’uso
di speciali trays individuali in resina morbida o silicone, in
modo da creare una sorta di medicazione occlusiva orale.
Altri agenti topici
Nei casi che non rispondono in modo adeguato ai CS
topici più potenti, è possibile optare per altri immunosoppressori, con particolare riferimento agli inibitori della
calcineurina (ciclosporina, tacrolimus, o pimecrolimus).
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• Ciclosporina: è stata utilizzata in sciacqui (50-1.500
mg/giorno) o in basi adesive (26-48 mg/giorno), ma
è costosa, non sempre efficace e, comunque, meno
valida del clobetasolo topico nell’induzione del miglioramento clinico.
• Tacrolimus: rispetto alla ciclosporina, è più potente e ha
un maggior assorbimento percutaneo; parecchi studi
non controllati e non randomizzati ne hanno documentato l’efficacia e la sicurezza (a concentrazioni variabili
dallo 0,03% fino allo 0,1%) nel trattamento dell’OLP
erosivo recalcitrante. Nel corso del trattamento topico
è possibile osservare la comparsa di livelli terapeutici
di tacrolimus, mentre un assorbimento sistemico significativo può talvolta determinare effetti collaterali
sistemici.
• Pimecrolimus: è l’inibitore della calcineurina più recente, caratterizzato da un’azione simile a quella del
tacrolimus, ma più selettivo, in quanto privo di effetto
sulle cellule di Langerhans. Dotato di una potenza immunosoppressiva più debole rispetto alla ciclosporina
e al tacrolimus, il pimecrolimus è anche meno assorbito rispetto ai CS e al tacrolimus topici. Una revisione
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Cochrane ha stabilito che il pimecrolimus all’1% non
sembra essere più efficace del placebo nei confronti
dell’OLP erosivo.
Recentemente, la Food and Drug Administration (FDA)
statunitense ha pubblicato un avvertimento riguardante
un aumento del rischio teorico di malignità (linfomi e
carcinomi squamosi) in pazienti che utilizzano tacrolimus/pimecrolimus topico per curare la psoriasi cutanea.
Inoltre, secondo due recenti case-report l’uso topico del
tacrolimus 0,1% in pazienti con OLP ha facilitato lo sviluppo di un OSCC.
I farmaci sistemici
I CS somministrati per via sistemica sono talvolta considerati il trattamento più efficace per l’OLP, malgrado uno
studio comparativo recente non abbia rilevato differenze
nella risposta fra prednisone sistemico (1 mg/kg/die) e
clobetasol in base adesiva. Questo tipo di approccio è
solitamente riservato ai casi resistenti al trattamento topico oppure ai pazienti affetti da LP diffuso, ossia quando
sono coinvolti la pelle e/o gli organi genitali e/o l’esofago
o altre sedi extraorali. Dosi di prednisolone da 40 a 80
mg/die sono solitamente sufficienti per ottenere una
risposta, sia se assunte per brevi periodi (5-7 giorni) e
interrotte bruscamente, sia se ridotte gradualmente a
5-10 mg/giorno nell’arco di 2-4 settimane.
Nel trattamento dell’OLP sono stati utilizzati diversi altri
immunosoppressori sistemici, inclusi i farmaci biologici
come il basiliximab, l’etanercept, l’efalizumab e l’alefacept, ma i dati riguardanti la loro efficacia sono scarsi.
Gli approcci non farmacologici
La fototerapia, la chirurgia e il trattamento laser (mediante laser a CO2 o a eccimeri 308 nm) sono stati suggeriti
principalmente nei pazienti non-responder alle terapie
più convenzionali, ma la loro efficacia deve ancora essere dimostrata.
Conclusioni
Nel corso degli ultimi venticinque anni, sono state raggiunte nuove e significative acquisizioni in tema di OLP,
soprattutto sul versante terapeutico: la disponibilità di farmaci topici estremamente potenti come i CS alogenati e
gli inibitori della calcineurina ha consentito di raggiungere
un controllo sicuro e soddisfacente dei sintomi causati
dalle lesioni di OLP nella maggior parte dei casi, anche
se i dati attualmente disponibili sono ancora insufficienti per esprimere raccomandazioni riguardo al dosaggio
specifico, alla formulazione, alle modalità di applicazione
e alla durata della terapia.
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