Transcript lez_09_10 Espress caratteri e malattie XL_09_10_2014

Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a.2013-2014
Pier Franco Pignatti
9.10.2014
Lezioni N. 9-10
Espressione di caratteri monogenici
Malattie legate alla X
(Neri-Genuardi cap. 6 e 7)
Dominanza incompleta, Codominanza, Geni modificatori, Oligogeni,
Epigenetica, Inattivazione
Dominanza e recessività
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Espressione di un carattere monogenico


1.
2.
3.
4.
5.
6.
Dominanza
Recessività
Dominanza intermedia/incompleta/parziale o semidominanza
Codominanza
Livello di analisi del fenotipo
Geni modificatori del fenotipo
Ereditarietà oligogenica
Epigenetica
Dominanza incompleta in
Ipercolesterolemia Familiare (FH)
a: individui HH, b: Hh, c: hh
La forma omozigote è più grave: gli omozigoti hanno infarti miocardici precoci
Curtoni et al, Manuale di genetica, UTET 1991
Dominanza incompleta in acondroplasia (ACH)
La forma omozigote è più grave: gli omozigoti muoiono prima della nascita
Neri-Genuardi Genetica Umana e Medica, Elsevier-Masson 2010
Codominanza in gruppo sanguigno AB
antigene A : N-acetilgalattosammina, antigene B: galattosio
Bodmer e Cavalli, Genetica Evoluzione Uomo, 2°vol, Mondadori 1997
Caratteri codominanti
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Livello di analisi del fenotipo
EREDITARIETA’ FENOTIPO DI UN
ETEROZIGOTE
Es.
Dominante
Affetto
PKD
Recessiva
Non affetto
FC
Dominanza
incompleta
Intermedio
FH
Codominante
Rivela entrambe le
proprietà degli
omozigoti
AB0
Falcemia (SCD)
Manifestazioni gravi: infarti cerebrali e sindrome toracica acuta
Read Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Fenotipo dell’eterozigote in falcemia
LIVELLO di ANALISI
Clinico
EREDITARIETA’
Recessiva
Cellulare in
bassa pO2
(Dominante
incompleta)
Molecolare
(Codominante)
Stern, Principi di Genetica Umana, Zanichelli 1977
Il concetto di dominanza
E’ un concetto operativo e non riflette alcuna
proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno
stesso gene controlla un carattere recessivo o
dominante a seconda del livello di analisi del
fenotipo.
Perciò è corretto parlare di dominanza e di
recessività riferite ai caratteri e non ai geni
(Ciononostante si usa definire dominanti e
recessivi i geni)
La determinazione di un fenotipo mendeliano
Gene modificatore
Gene causale
Malattia genetica
Ambiente
Il gene causale determina la comparsa della malattia. Un gene
modificatore modifica le caratteristiche cliniche della malattia nei
diversi individui che hanno le stesse mutazioni del gene causale.
L’ambiente, inteso come qualsiasi fattore non geneticamente
identificato, può partecipare alla modificazione del fenotipo clinico
Geni modificatori in Falcemia
Polimorfismi in 12 geni predicono l’ictus
in falcemici con una accuratezza del 98%
Meschia e Pankratz Nature Genetics 2005
Geni modificatori in Fibrosi Cistica
Studio di 5 geni candidati in 124 pazienti con epatopatia grave e
ipertensione portale e 843 controlli (pazienti FC senza malattia
epatica). Replica per 2 geni in 136 pazienti e 1088 controlli.
Risultati: i pazienti FC portatori dell’allele Z del gene SERPINA
(che è associato a rischio aumentato di cirrosi epatica isolata)
sono a rischio aumentato di sviluppare una grave epatopatia
con ipertensione portale (OR=5)
Conclusione: l’allele Z è un fattore di rischio per epatopatia in FC
Bartlett JR, JAMA 2009
EREDITARIETA’ OLIGOGENICA
Vogel & Motulsky’s Human Genetics 4° ed. Springer 2010
Ereditarietà digenica in Sindrome di Bardet-Biedl
Sindrome di Bardet-Biedl (BBS): una ciliopatia (difetto di
formazione e funzione delle cilia) con 16 geni identificati (2012).
I pazienti mostrano dismorfismi, obesità, polidattilia, distrofia
retinica progressiva, deficit cognitivo, patologia renale.
Ereditarietà: comunemente AR mendeliana, oppure con
mutazioni in due geni e tre alleli, descritte inizialmente in 11/259
famiglie esaminate (4% dei casi)
Beales PL et al, AJHG 2003
Una famiglia con eredità triallelica in BBS
Sono indicati i genotipi BBS2 (a sinistra) e BBS6 (a
destra). L’individuo affetto ha tre mutazioni: due nel
due gene BBS2 ed una nel gene BBS6. Invece
l’individuo 05, che è fenotipicamente normale, ha le
stesse mutazioni nel gene BBS2 ma nessuna
mutazione nel gene BBS6
Katzanis N et al Science 2001
Malattie occasionalmente trasmesse con
eredità digenica
A: Retinite pigmentosa, B: Emocromatosi,
C: cistinuria, D: Oloprosencefalia
Dallapiccola e Novelli, Genetica medica essenziale, CIC 2012
EPIGENETICA
Variazioni ereditarie della espressione genica senza
modificazione permanente della sequenza del DNA.
Modificazioni trasmissibili degli acidi nucleici o della
struttura della cromatina
NC Whitelaw & E Whitelaw 2006
Epigenetica: modificazioni del DNA
Cerchio pieno: CpG metilato; cerchio vuoto: CpG non
metilato. Metilazione del DNA tessuto specifica ed
eterogeneità epigenetica interindividuale (anche in
gemelli MZ)
Brena RM et al Nature 2006
Epigenetica: modificazioni istoniche
La deacetilazione di H3/H4 e la metilazione
di H3/K9 diminuiscono la trascrizione
Spivakov M e Fisher AG Nature Reviews Genetics 2007
ECCEZIONI A INCROCI EQUIVALENTI
•
Ereditarietà legata ai cromosomi sessuali
•
Ereditarietà mitocondriale (citoplasmatica)
•
Imprinting genetico (silenziamento genico
genitore specifico)
•
Disomia uniparentale (trasmissione di
entrambi i cromosomi di una coppia da un solo
genitore)
MALATTIE XL
Inattivazione del cromosoma X
Mary Lyon (1961)
Inattivazione: precoce (3-7 gg da fertilizzazione, 16-54
cellule), casuale, permanente, reversibile nei gameti. Non
comprende la regione pseudoautosomica. Conseguenze:
compenso di dose (tranne alcuni geni), espressione
variabile nelle femmine eterozigoti, mosaicismo.
Mappa parziale del cromosoma X umano
Inattivati: DMD (Distrofia Muscolare di Duchenne), AR (Recettore per
gli Androgeni), HPRT (Ipoxantina Fosfo Ribosil Trasferasi), FMR1
(Ritardo Mentale legato all’X tipo 1), G6PD (Glucoso-6-Fosfato
Deidrogenasi). Non inattivati: STS (Steroido Solfatasi), XIST (X
Inactivation Specific Transcript), XIC (Centro di Inattivazione dell’X).
La inattivazione è mantenuta dalla espressione di XIST e dalla
metilazione del DNA, e non comprende la regione pseudoautosomica.
Inattivazione sbilanciata della X
INATTIVAZIONE
CASUALE
: X paterno inattivato;
INATTIVAZIONE
SBILANCIATA
: X materno inattivato
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
Albero genealogico ereditarietà XR
Genetic counseling aids, 6° ed., Greenwood Genetic Center 2013
Segregazione di un carattere XR
Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1955
Criteri per distinguere la ereditarietà XR
•
L’incidenza del carattere è molto maggiore nei maschi
che nelle femmine
•
Tutte le figlie di un maschio affetto sono portatrici
•
I figli maschi delle femmine portatrici hanno il 50% di
probabilità di essere affetti
•
Non c’è trasmissione del carattere da padre a figlio
Famiglia con femmina affetta da malattia XR
Apparente trasmissione da maschio a maschio
Thompson & Thompson Genetics in Medicine, Saunders 1991
Frequenza di alcune malattie XR
Connor e Ferguson-Smith Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Daltonismo
Cummings MR, Eredità, III ed, EdiSES 2014
Emofilia
Read e Donnai, Genetica clinica, Zanichelli 2007
Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)
Incidenza mondiale stimata: circa 1/3.500 nati maschi
DMD
N
(a): manovra di Gower, (b): muscolo normale, (c): muscolo di bambino affetto
Read A e Donnai D, Genetica clinica, Zanichelli 2007
Immunocolorazione della distrofina in DMD
Femmina portatrice
x240
Maschio affetto
x480
Femmina non affetta
x480
Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1991
La distrofina e le distrofinopatie
La distrofina (in rosso) ancora il citoscheletro delle cellule
muscolari alla matrice extracellulare mediante il complesso
distrofina-glicoproteine. A: muscolo normale; B: alterazioni
proteiche che si possono osservare nel muscolo distrofico
Allen DG e NP Whitehead, 2011
Mutazioni del gene della distrofina in
DMD, BMD, cardiomiopatia legata alla X
Regola della cornice di lettura: le delezioni in DMD
determinano lo spostamento del modulo di lettura, in BMD no.
Ci sono eccezioni: uno studio indica il 30% di delezioni/
duplicazioni out of frame in BMD (Kesari A et al 2008)
Burke W 2003
Possibile terapia per DMD mediante
exon skipping
Dietz H, NEJM 2010