Introduzione

Dr Daniele Farci S.C. Oncologia Medica Ospedale Oncologico Businco - Cagliari Coordinatore AIOM Sardegna

Il Trastuzumab ha cambiato la storia naturale del carcinoma mammario metastatizzato HER2+

Dawood et al, J Clin Oncol 28;92, 2009

Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) 2005 (0%) 1 1 year

HERA trial

vantaggio in DFS e OS

DFS benefit No. of DFS events H 1 year vs observation 127 vs 220 p<0.0001 Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) 2005 (0%) 1 1 year OS benefit 2006 2 (4.3%) 2 years 218 vs 321 p<0.0001 2006 2 (4.1%) 2 years 2008 4 years (33.8%) 369 vs 458 p<0.0001 0 Favours Herceptin 1 HR Favours no Herceptin 2 No. of deaths H 1 year vs observation 29 vs 37 p=0.26 59 vs 90 p=0.0115 2008 4 years (30.9%) 182 vs 213 p=0.1087 0 Favours Herceptin 1 HR Favours no Herceptin 2 1 Piccart-Gebhart et al 2005; 2 Smith et al 2007

NEOSPHERE study

Phase II R   417  pts  with   Operable  or   LABC/IBC   docetaxel  +   trastuzumab     docetaxel  +   trastuzumab+   pertuzumab     trastuzumab  +   pertuzumab     docetaxel  +     pertuzumab             S U R G E R Y 52  wks  of  anN-­‐HER2   FECx3 →  T     FECx3 →  T     Docetaxel   →  FECx3 →  T     FECx3 →  T     p=0.01   pCR:     29%      

45.8%  

    16.8%       24%   p=0.01   p=0.003    Gianni  L  et  al,  SABC  2010  

Pertuzumab e Trastuzumab si legano a differenti epitopi extracellulari HER2 Pertuzumab-HER2 Complex

Pertuzumab I II III IV

Trastuzumab-HER2 Complex

I III IV II Trastuzumab §   §   §   Inhibits HER2 dimerization with other HER family receptors (particularly HER3) Activates ADCC Inhibits multiple HER-mediated signaling pathways §   §   §   Activates ADCC Inhibits HER-mediated signaling pathways Prevents HER2 domain cleavage Hubbard SR. Cancer Cell. 2005;7:287-288.

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Baselga J, Manikhas A, Cortes J et al: Phase III trial of nonpegylated liposomial doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2 positive metastatic breast cancer. Ann Oncol 25 (3): 592-598, 2014

Meccanismi di resistenza al Trastuzumab Alterazione del legame tra HER2 e Trastuzumab

•   •   •  

Iper-attivazione delle vie di regolazione del segnale downstream di HER2

•  

recettore HER2 troncato p95 mutazioni del recettore legame con altre proteine come MUC4 alterazione dell’attività di PTEN mutazione di geni PI3K/Akt/mTOR patway

•  

Iper-attivazione delle vie di segnale alternative

•   •   •  

aumentata espressione di ErbB1 e fosforilazione formazione di eterodimeri con ErbB3 iperespressione dell’IGF-1R Inibizione dei meccanismi immunitari cellulo-mediati (ADCC “escape”, polimorfismi di Fc γ receptor)

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"Cavallo di Troja" Lorusso Pm et al, Clin Cancer Res 2011

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(2° interim analysis)

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Sinergismo d’azione del Lapatinib e del Trastuzumab

Scaltriti M, Verma C, Guzman M et al: Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates Trastuzumab-dependent cell cytotoxixity. Oncogene 28: 803-814; 2009

EGF104900 : OS con Lapatinib ± Trastuzumab nel MBC

100 80 60

80% 70% 6 Month OS 56% OS Outcome

Died, n (%) Median, mos HR (95% CI) Log-rank

P

value

L (n = 145) L + T (n = 146)

113 (78) 105 (72) 9.5 14 0.74 (0.57-0.97) .026 40 20 L L + T

41% 12 Month OS Patients at Risk, n

L L + T 0 0 148 148 5 121 102 10 88 65 Blackwell KL, et al. SABCS 2009. Abstract 61. 15

Mos From Randomization

64 47 20 43 28 25 25 13 30 1 35

MARIANNE

: studio fase III di T DM1 ± Pertuzumab nel HER2+ MBC

Trastuzumab

+

Taxane

(n = 364) Patients with HER2+, previously untreated MBC (N = 1092)

T-DM1

+

Pertuzumab

(n = 364) •   •  

T-DM1

+

Placebo

(n = 364) Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs –   –   Superiority design with a non inferiority analyses Interim futility analysis: option to drop experimental arm Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DOR

Raccomandazioni sul test di HER2: aggiornamento delle linee guida ASCO/CAP

•   •   •   •   •   L'Update Committeè raccomanda che lo stato HER2 sia determinato in tutte le pazienti con tumore mammario invasivo (in stadio iniziale o recidiva) basandosi su uno o più risultati del test di HER2 Il test definisce lo stato HER2-positivo quando, osservando un'area tumorale che comprende > 10% di cellule tumorali contigue e omogenee, ci sia evidenza di iper-espressione della proteina (con IHC) o amplificazione del gene (numero di copie di HER2 o quoziente HER2/ CEP17 determinato con ISH, basato sul conteggio di almeno 20 cellule nell'area individuata) Se i risultati fossero equivoci (criteri rivisti), dovrebbe essere condotto un ulteriore test di controllo utilizzando un metodo alternativo (IHC o ISH). Dovrebbe essere inoltre considerata la ripetizione del test se i risultati fossero discordanti con altri esiti isto-patologici I laboratori infine dovrebbero dimostrare l'elevata concordanza con un test HER2 validato su un gruppo sufficientemente ampio e rappresentativo di campioni e lo stesso test dovrebbe essere eseguito in un laboratorio accreditato dal CAP o da altra entità di accreditamento L'Update Committeè spinge infine i professionisti della salute e i servizi sanitari a cooperare per assicurare la più elevata qualità del test.

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Adattato da Winer E, ASCO 2012, educational

Nuove terapie anti HER2

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Innovatività

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Efficacia Buona safety Buona qualità di vita delle pazienti

Mari Pintau