Transcript Introduzione
Introduzione
Dr Daniele Farci S.C. Oncologia Medica Ospedale Oncologico Businco - Cagliari Coordinatore AIOM Sardegna
Il Trastuzumab ha cambiato la storia naturale del carcinoma mammario metastatizzato HER2+
Dawood et al, J Clin Oncol 28;92, 2009
Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) 2005 (0%) 1 1 year
HERA trial
vantaggio in DFS e OS
DFS benefit No. of DFS events H 1 year vs observation 127 vs 220 p<0.0001 Median follow-up (% follow-up time after selective crossover) 2005 (0%) 1 1 year OS benefit 2006 2 (4.3%) 2 years 218 vs 321 p<0.0001 2006 2 (4.1%) 2 years 2008 4 years (33.8%) 369 vs 458 p<0.0001 0 Favours Herceptin 1 HR Favours no Herceptin 2 No. of deaths H 1 year vs observation 29 vs 37 p=0.26 59 vs 90 p=0.0115 2008 4 years (30.9%) 182 vs 213 p=0.1087 0 Favours Herceptin 1 HR Favours no Herceptin 2 1 Piccart-Gebhart et al 2005; 2 Smith et al 2007
NEOSPHERE study
Phase II R 417 pts with Operable or LABC/IBC docetaxel + trastuzumab docetaxel + trastuzumab+ pertuzumab trastuzumab + pertuzumab docetaxel + pertuzumab S U R G E R Y 52 wks of anN-‐HER2 FECx3 → T FECx3 → T Docetaxel → FECx3 → T FECx3 → T p=0.01 pCR: 29%
45.8%
16.8% 24% p=0.01 p=0.003 Gianni L et al, SABC 2010
Pertuzumab e Trastuzumab si legano a differenti epitopi extracellulari HER2 Pertuzumab-HER2 Complex
Pertuzumab I II III IV
Trastuzumab-HER2 Complex
I III IV II Trastuzumab § § § Inhibits HER2 dimerization with other HER family receptors (particularly HER3) Activates ADCC Inhibits multiple HER-mediated signaling pathways § § § Activates ADCC Inhibits HER-mediated signaling pathways Prevents HER2 domain cleavage Hubbard SR. Cancer Cell. 2005;7:287-288.
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Baselga J, Manikhas A, Cortes J et al: Phase III trial of nonpegylated liposomial doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2 positive metastatic breast cancer. Ann Oncol 25 (3): 592-598, 2014
Meccanismi di resistenza al Trastuzumab Alterazione del legame tra HER2 e Trastuzumab
• • •
Iper-attivazione delle vie di regolazione del segnale downstream di HER2
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recettore HER2 troncato p95 mutazioni del recettore legame con altre proteine come MUC4 alterazione dell’attività di PTEN mutazione di geni PI3K/Akt/mTOR patway
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Iper-attivazione delle vie di segnale alternative
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aumentata espressione di ErbB1 e fosforilazione formazione di eterodimeri con ErbB3 iperespressione dell’IGF-1R Inibizione dei meccanismi immunitari cellulo-mediati (ADCC “escape”, polimorfismi di Fc γ receptor)
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"Cavallo di Troja" Lorusso Pm et al, Clin Cancer Res 2011
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(2° interim analysis)
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Sinergismo d’azione del Lapatinib e del Trastuzumab
Scaltriti M, Verma C, Guzman M et al: Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates Trastuzumab-dependent cell cytotoxixity. Oncogene 28: 803-814; 2009
EGF104900 : OS con Lapatinib ± Trastuzumab nel MBC
100 80 60
80% 70% 6 Month OS 56% OS Outcome
Died, n (%) Median, mos HR (95% CI) Log-rank
P
value
L (n = 145) L + T (n = 146)
113 (78) 105 (72) 9.5 14 0.74 (0.57-0.97) .026 40 20 L L + T
41% 12 Month OS Patients at Risk, n
L L + T 0 0 148 148 5 121 102 10 88 65 Blackwell KL, et al. SABCS 2009. Abstract 61. 15
Mos From Randomization
64 47 20 43 28 25 25 13 30 1 35
MARIANNE
: studio fase III di T DM1 ± Pertuzumab nel HER2+ MBC
Trastuzumab
+
Taxane
(n = 364) Patients with HER2+, previously untreated MBC (N = 1092)
T-DM1
+
Pertuzumab
(n = 364) • •
T-DM1
+
Placebo
(n = 364) Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs – – Superiority design with a non inferiority analyses Interim futility analysis: option to drop experimental arm Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DOR
Raccomandazioni sul test di HER2: aggiornamento delle linee guida ASCO/CAP
• • • • • L'Update Committeè raccomanda che lo stato HER2 sia determinato in tutte le pazienti con tumore mammario invasivo (in stadio iniziale o recidiva) basandosi su uno o più risultati del test di HER2 Il test definisce lo stato HER2-positivo quando, osservando un'area tumorale che comprende > 10% di cellule tumorali contigue e omogenee, ci sia evidenza di iper-espressione della proteina (con IHC) o amplificazione del gene (numero di copie di HER2 o quoziente HER2/ CEP17 determinato con ISH, basato sul conteggio di almeno 20 cellule nell'area individuata) Se i risultati fossero equivoci (criteri rivisti), dovrebbe essere condotto un ulteriore test di controllo utilizzando un metodo alternativo (IHC o ISH). Dovrebbe essere inoltre considerata la ripetizione del test se i risultati fossero discordanti con altri esiti isto-patologici I laboratori infine dovrebbero dimostrare l'elevata concordanza con un test HER2 validato su un gruppo sufficientemente ampio e rappresentativo di campioni e lo stesso test dovrebbe essere eseguito in un laboratorio accreditato dal CAP o da altra entità di accreditamento L'Update Committeè spinge infine i professionisti della salute e i servizi sanitari a cooperare per assicurare la più elevata qualità del test.
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Adattato da Winer E, ASCO 2012, educational
Nuove terapie anti HER2
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Innovatività
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Efficacia Buona safety Buona qualità di vita delle pazienti
Mari Pintau