Transcript La terapia medica dei tumori ormonorespo[...]

III° MEETING UROONCOLOGICO
“ASPETTI URO-ONCOLOGICI NEL PAZIENTE GRIATRICO”
LA TERAPIA MEDICA DEI TUMORI
ORMONORESPONSIVI
DOTT. ROBERTO MORCELLINI
TERAPIA ORMONALE
razionale
 Le cellule prostatiche sono dipendenti dagli
androgeni per accrescimento, funzione e
proliferazione
 Gli androgeni non favoriscono la genesi delle cellule
tumorali
 Le cellule prostatiche private dello stimolo
androgenico vanno incontro ad apoptosi
Quadro Ormonale
LHRH (Ipotalamo)
FSH – LH (Ipofisi)
Testosterone (Testicolo – Androgeni surrenalici: 5%)
5 alfa-reduttasi
5 alfa di-idrotestosterone
Estrogeni - Androgeni
(Prostata: 10 volte più potente)
Obiettivo Ormonale
 Riduzione della testosteronemia
 Ipogonadismo
Livello di castrazione:
Testosteronemia inferiore a 20 ng/ml
Obiettivo terapeutico: livello di castrazione
 Inibizione della secrezione degli androgeni testicolari
(LHRH agonisti e LHRH antagonisti)
 Inibizione delle azioni degli androgeni circolanti a
livello recettoriale (anti-androgeni)
 Monoterapia
-
Terapia combinata
MAB (Blocco androgenico massimale)
CAB (Blocco Androgenico Completo)
Castrazione Chirurgica
«Gold Standard»
Polpectomia subcapsulare (in anestesia locale, sedazione assistita)
Livelli di castrazione entro 12 ore
 Basso livello di accettazione psicologica
Irreversibile
Farmaci ormono-soppressivi
 LHRH agonisti
 LHRH antagonisti
 Anti-androgeni (competono con gli androgeni a livello recettoriale)
Steroidei
- ciproterone acetato
- megestrolo acetato
-medrossiprogesterone acetato
Non steroidei
-bicalutamide
-Flutamide
-Nilutamide
LHRH agonisti
 Analoghi sintetici di LHRH
 Dispositivi a lento rilascio (1-2-3-6 mesi)
 Incremento transitorio di FSH e LH
 «Testosterone surge» : Flare up
 Incremento della temperatura basale
 Formulazione (immediata o ricombinata)
 Via di somministrazione (s.c. o i.m.)
Down regulation recettoriale di LHRH
 Riduzione di FSH – LH e Testosterone
 Livelli di castrazione entro 2-4 settimane
 10% pz non raggiungono valori < 50 ng/ml
 15% pz non raggiungono valori
<20 ng/ml
 Efficacia simile all’orchiectomia
 Formulazioni sovrapponibili
«Flare up»
phenomenon
 Dolori ossei
 Ostruzione delle vie urinarie (volume prostatico)
 Insufficienza renale ostruttiva
 Eventi cardiovascolari (stato ipercoagulativo)
 Terapia concomitante con Anti-androgeni
LHRH antagonisti
 Blocco immediato e competitivo dei recettori LHRH









(ipofisario)
Decremento rapido di FSH – LH – Testosterone
Assente «Flare up»
No formulazioni a lento rilascio (s.c. mensili)
Livelli di castrazione al 3° giorno
Rapido declino del PSA al 14° giorno
Non reazioni allergiche
Iniezione dolorosa
Non dimostrata la loro superiorità
Indicato nelle sindromi da compressione midollare.
Antiandrogeni Steroidei
 Derivati da idrossiprogesterone
 Perdita della libido
 Disfunzione erettile
 Ginecomastia rara
 Cardiotossicità (4-40%)
 Epatotossicità
Ciproterone acetato
 E’ stato il primo antiandrogeno ad essere impiegato
nella pratica clinica;
 Dosi ottimali in monoterapia non registrate
 Peggiora la sopravvivenza globale nel tumore
localmente avanzato
Moffat et al. Eur Urol 1990
Anti-Androgeni Non Steroidei
Derivati sintetici di-idrossiprogesterone
Non sopprimono i livelli di testosteronemia
- Libido conservata
- Densità minerale ossea preservata
- Performance fisica globale mantenuta
Effetti collaterali:
ginecomastia
dolore mammario
vampate di calore
tossicità epatica
movimento enzimi epatici
Bicalutamide
 Cpr 50mg
in associazione con LHRH e nella prevenzione
del «Flare Up»
 Cpr 150 mg monoterapia
 Ginecomastia (70%)
 Dolore mammario (68%): -anti-estrogeni
(Boccardo et al: J Clin Oncol 2005 - Fradet et al: Eur Urol 2007)
- trattamento radioterapico profilattico
(Von Poppel et al: Eur Urol 2005)
- Liposuzione
Androgen Deprivation Syndrome
Livelli di castrazione della testosteronemia
-Affaticamento
-aumento di peso - obesità
-Perdita di massa muscolare (sarcopenia)
- Perdita della peluria
-Fenomeni vasomotori (hot flushing)
-Disfunzione erettile
-Atrofia testicolare
-Riduzione del volume penieno
-Depressione – Cambiamenti dell’umore
-Decremento delle funzioni cognitive
-Incremento del rischio di osteoporosi
-Patologie cardiovascolari
-Diabete
Vampate di calore
 Effetto indesiderato più comune
 Tre mesi dopo l’inizio della terapia
 Disturbi delle funzioni cognitive (memoria, concentrazione)
 Terapia in associazione:
- Progesterone ( efficacia nell’ 80% dei trattamenti)
- Sertralina, Venlafaxine (inibitori del re-uptake della serotonina); disturbi della libido
- Clonidina, Veralipride, Gabapentine
- Agopuntura
- Placebo (30% di efficacia)
Fratture ossee non metastatiche
 Incremento del turn-over osseo
 Decremento della densità minerale (dose e tempo dipendente)
 Incremento delle fratture ossee (rischio relativo del 45%); fratture di
anca sono gravate da un rischio di morte significativo
 Bicalutamide (azione protettiva sull’osso; bassa efficacia nei pz M+)
 Bifosfonati: Pamindronato, Alendronato, Acido zoledronico (incrementano
la densità ossea (BMD): anca e vertebre; riducono in rischio di necrosi
mascellare
 Denosumab
Un valutazione iniziale della densità minerale ossea guida nella scelta del regime
terapeutico.
Androgen deprivation Syndrome
 Declino della qualità di vita
 Manifestazioni psico-sociali negative
 Aspetti significativi per la partner
(Walker et al: J Sex Marital Ther 2010)
Società Internazionale di Oncologia
Geriatrica- SIOG
 Comorbidità: il maggiore fattore predittivo di
sopravvivenza non correlata al cancro prostatico
 Stato di autosufficienza: Instrumental Activity Daily
Living (IADL), Activity Daily Living (ADL)
 Stato nutrizionale: Variazione del peso negli ultimi 3
mesi (5% - 10% - >10%)
Gruppo di studio della SIOG
CATEGORIA
Healthy
fit
or
CARATTERISTICHE CLINICHE
Indipendente, non segni di malnutrizione
Stato di salute in grado di tollerare qualsiasi trattamento
Vulnerable
Indipendente ma non sufficientemente nelle attività di vita
quotidiana
Rischio di malnutrizione, comorbidità.
Condizioni reversibili con l’intervento geriatrico.
A seguire: trattamento oncologico standard
Frail
Dipendente in una o più attività quotidiane.
Due o più fattori comorbidi
Malnutrizione severa (perdita di peso del 10% negli ultimi 3
mesi)
Beneficio dall’intervento geriatrico
Trattamento oncologico adattato
Too sick
Stato di salute compromesso
Trattamento palliativo.
End-of-life treatment only
Clinical setting
Is ADT recommended?
LE
ADT alone compared with local standard of care
Compared with
observation
No
1b
Compared with
radiotherapy
No
1a
Compared with surgery
No
3a
RT plus ADT compared with RT alone
Low risk
No
1b
Intermediate risk
Yes: 4-6 mo of ADT should be combined to RT
1b
High risk
Yes: 24-36 mo of ADT should be combined to RT
1a
ADT adjuvant after a local therapy
N+
Yes: patients with multiple LN metastases should
receive LHRH-A
1b
Local-regional disease
ADT in high-risk for developing distant m+ pts
(GS>8, PSA DT< 12mo)
1b
PSA failure
ADT in high-risk for developing distant m+ pts
(GS>8, PSA DT< 12 mo)
3b
ADT in metastatic disease
ADT alone compared with local standard of
care
Clinical setting
Is ADT
recommended?
LE
Compared with observation
No
1b
Compared with radiotherapy
No
1a
Compared with surgery
No
3a
ADT adjuvant after a local therapy
Clinical setting
Is ADT recommended?
LE
N+
Yes: patients with multiple LN metastases
should receive LHRH-A
1b
Local-regional
disease
ADT in high-risk for developing distant m+ pts
(GS>8, PSA DT< 12mo)
1b
PSA failure
ADT in high-risk for developing distant m+ pts
(GS>8, PSA DT< 12mo)
3b
ADT in metastatic disease
Clinical setting
Is ADT recommended?
LE
Start of diagnosis
Yes: surgical or chemical castration with continous
LHRH-A
-
Disease flare prevention
with AA
Yes, in all pts, 2-7 d before LHRH-A start
1b
Abiraterone acetate
Yes, in docetaxel-treated pts with CRPC
1b
RT plus ADT compared with RT alone
Clinical
setting
Is ADT recommended?
LE
Low risk
No
1b
Intermediate risk
Yes: 4-6 mo of ADT should be combined to
RT
1b
High risk
Yes: 24-36 mo of ADT should be combined
to RT
1a
Defferred Treatment for Locally Advanced Pca
(T3-T4, Nx-N0, M0)
-
Orchiectomia vs Trattamento Ormonale Posticipato
No vantaggi: Progressione Libera da Malattia (PFS)
Sopravvivenza Tumore Specifica (CSS)
Sopravvivenza globale (OS)
Rana et al: Br J Urol 1985
- Studio prospettico randomizzato in fase III (EORTC 30981)
985 pz
. Trattamento ormonale immediato (alla diagnosi)
.Trattamento ormonale posticipato (sintomi o segni di progressione)
Lievemente significativa: Sopravvivenza Globale
No vantaggi:
Mortalità correlata al tumore
Sopravvivenza libera da sintomi
Studer et al: J Clin Oncol 2006
Ormonoterapia post- PR
Tumori ad alto rischio (Gleason >7; PSA DT < 12 mesi)
 Trattamento precoce
(ripresa del PSA - prima di evidenze metastatiche)
Ritarda il tempo di metastasi
 Trattamento posticipato
(metastasi documentate)
Ormonoterapia non influenza la mortalità cancro-specifica.
Moul et al: J Urol 2004
Ormonoterapia post-PR
Tumori ad alto rischio (Gleason >7; PSA DT < 12 mesi)
- Trattamento adiuvante (entro 90 giorni )
Migliora lievemente: - sopravvivenza cancro specifica (5%)
- sopravvivenza libera da progressione sistemica (3%)
- Trattamento posticipato: - ripresa del PSA
- progressione sistemica
Non vi sono benefici sulla sopravvivenza globale (83%)
Siddiqui et al: J Urol 2008
Ormonoterapia post-PR
 422 pz : 123 M+
91 pz Trattamento posticipato
median failure time: 169 mesi
Conclusioni: eccellente risposta e un lungo periodo di sopravvivenza
Makarov J Urol 2008
Ormonoterapia post-PR
Non permettono delle conclusioni definitive circa il
trattamento ormonale precoce dopo prostatectomia
radicale nella pratica clinica
CAD vs IAD
Studio randomizzato
Trattamento continuo (CAD): 696 pz
Trattamento intermittente (IAD): 690 pz
in base al PSA)
(interruzione dopo 8 mesi; intervalli
Potenziali benefici : - condizioni fisiche generali
- affaticamento
- problemi urinari
- vampate di calore
- libido
- funzione erettile
Sopravvivenza globale: sovrapponibile
Crook et al: N Engl J Med 2012
Trattamento ormonale
 Il trattamento ormonale viene mantenuto anche
quando si profila la resistenza alla castrazione
(CRPC)
Follow-up: Trattamento Ormonale
Linee guida EAU 2014
Raccomandazioni
Valutazioni cliniche ogni 3-6 mesi;
Stadio M1, buona risposta al trattamento: controlli ogni 3-6 mesi , PSA, DRE, Hb,
A
A
A
A
A
A
Creatininemia, Fostatasi alcalina, Testosteronemia (in particolare durante il 1° anno)
Stadio M1b: particolare attenzione nei segni e sintomi da compressione midollare
Progressione di malattia: trattamento personalizzato
Pz con sospetta progressione: monitoraggio del testosterone (CRPC: < 50 ng/ml)
Pa stabili, con buona risposta al trattamento: imaging non raccomandato
A
A
B
B
PSA, Testosterone, DRE, valutazione dei sintomi, effetti collaterali
Trattamenti intermittenti: PSA, Testosterone (durante la pausa ogni 1-3 mesi)
Follow-up personalizzato (sintomi, fattori prognostici, trattamenti somministrati)
Stadio M0 , buona risposta al trattamento: controlli ogni 6 mesi, PSA e DRE
Considerazioni
 Ca Prostatico: età adulta (senior: > 70 anni)
 Età media alla diagnosi: 68 anni
 Incremento del 70 % nelle diagnosi annuali di Ca P
in uomini > 65 anni (2030) in USA ed Europa
 Approccio multidisciplinare
Grazie per l’attenzione e buon lavoro