Transcript ACE-INIBITORI - Servizio di informazione sul farmaco

Farmacologia Clinica
Università degli Studi di Cagliari, ASL8
Gli ACE-inibitori rappresentano la prima classe di farmaci introdotta nella pratica
clinica in grado di modulare la funzione del Sistema Renina Angiotensina (SRA)
e attualmente considerati un caposaldo nella terapia di varie patologie
cardiovascolari.
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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA (SRA)
Biosintesi dell’
dell’angiotensina
ANGIOTENSINOGENO
glicoproteina plasmatica
prodotta dal fegato
ANGIOTENSINA I
RENINA renale
decapeptide inattivo
APPARATO IUXTAGLOMERULARE
ACE
polmonare
ANGIOTENSINA III
eptapeptide attivo
Aminopeptidasi
Carbossipeptidasi
endopeptidasi
Aminopeptidasi
tissutali e plasmatiche
ANGIOTENSINA II
ottapeptide attivo
Frammenti inattivi
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Il SRA è oggi considerato uno dei principali sistemi regolatori dell’omeostasi
cardiovascolare e pertanto uno dei fattori che contribuiscono alla patogenesi dell’
ipertensione essenziale e all’evoluzione dello scompenso cardiaco congestizio.
La renina è un enzima proteolitico prevalentemente sintetizzato a livello renale
( apparato iuxtaglomerulare) che agendo sul suo substrato naturale,
l’angiotensinogeno catalizza la formazione di un decapeptide inattivo
l’angiotensina I. Questa a sua volta viene scissa per azione proteolitica
dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) in un octapeptide:
l’angiotensina II, durante il passaggio nel letto capillare polmonare.
L’ angiotensina II a sua volta viene degradata per opera di aminopeptidasi
tissutali e plasmatiche in angiotensina III ormone ancora attivo in grado di
stimolare la secrezione di aldosterone. Infine l’angiotensina III viene trasformata
in frammenti inattivi ad opera di amino, carbossi ed endopeptidasi.
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ACE ( ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA )
ANGIOTENSINOGENO
RENINA
BRADICHININA
ANG I
ANG II
Peptidi inattivi
ACE
ENDOTELIO VASCOLARE
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L’ACE ( enzima di conversione dell’angiotensina) è un enzima chinasi presente
sulla superficie delle cellule, in grado di agire su diversi substrati oltre che sull’
angiotensina. Tale enzima è infatti coinvolto a nel metabolismo degradativo della
bradichinina che rappresenta un altro dei suoi substrati naturali, La bradichinina
esplica i propri effetti attraverso l’interazione con recettori B2 endoteliali cui
consegue una azione di tipo vasodilatatrice in contrasto con l’azione
vasocostrittrice promossa dall’angiotensina II.
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Angiotensina II:Effetti
ANGIOTENSINA II
AT1
Vasocostrizione
Ritenzione di
Na+ e acqua
Attivazione
simpatica
Proliferazione
cellulare
Ipertensione
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L’Angiotensina II esplica i propri effetti biologici interagendo con recettori specifici
denominati AT1 e AT2 localizzati sulle membrane cellulari di diversi tessuti.
Quasi tutti gli effetti biologici conosciuti dell’Angiotensina II sono mediati dalla
stimolazione dei recettori AT1 per i quali mostra maggiore affinità. La funzione
dei recettori AT2 non è stata ancora completamente chiarita.
L’Angiotensina II esplica un potente effetto vasocostrittore sulla muscolatura
liscia vascolare, modula la liberazione dai terminali sinaptici di noradrenalina con
conseguente effetto vasocostrittivo per stimolazione dei recettori alfa 1 e alfa 2
adrenergici, stimola la crescita delle cellule della muscolatura liscia vascolare
effetto in grado di determinare importanti conseguenze sulle resistenze
sistemiche arteriolari e conseguentemente sulla pressione sanguigna.
L’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, ormone risparmiatore di
sodio ed esercita una potente azione di feedback inibendo direttamente il rilascio
di renina dalle cellule iuxtaglomerulari e indirettamente attraverso la ritenzione di
sodio associata ad aumentati livelli di aldosterone.
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Meccanismo d’azione e conseguenti effetti
legati all’inibizione dell’ACE
Scariche
sistema
nervoso
simpatico
Angiotensinogeno
Renina
Angiotensina I
( inattiva )
ACE
Angiotensina II
ACE-inbitori
Dilatazione
muscolatura
liscia vasale
Ritenzione di
sodio e acqua
RIDUZIONE
PRESSIONE
SANGUIGNA
Livelli di
bradichinina
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Gli ACE inibitori agiscono sul SRA attraverso l’inibizione della conversione
dell’ Ang I in Ang II.
Questo è il meccanismo da cui derivano i principali effetti farmacologici e clinici di
tale classe di farmaci.
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Ace inibitori: farmacocinetica
Molti ACE-inibitori sono profarmaci
GLI ACE INIBITORI PRESENTANO NOTEVOLI DIFFERENZE
RIGUARDO A PARAMETRI FARMACOCINETICI
Biodisponibilita’: ( dal 25 % del Lisinopril ad 75% del
captopril)
Emivita:
variabile dalle 2h alle 17h
Legame proteico: da 0% (lisinopril ) a 97%
(quinapril)
Notevoli differenze riguardo a distribuzione
tissutale
Prevalente clearance renale ( fosinopril e spirapril
eliminati in uguale misura
per via epatica e renale)
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Gli ACE inibitori attualmente in commercio in Italia sono 13 alcuni dei quali sono
profarmaci ( Enalapril, Benazepril, Quinapril, Moexipril, Perindopril…). Gli ACE
inibitori presentano differenze notevoli riguardo a parametri farmacocinetici ciò
non sembra però condizionare in maniera importante gli effetti terapeutici dei vari
composti.
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Indicazioni terapeutiche
(in Italia)
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I 13 ACE inibitori in commercio in Italia non hanno tutti le stesse indicazioni, tutti
sono indicati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa.
Solo nove hanno l’indicazione per lo scompenso cardiaco, quattro trovano utilizzo
nel post-infarto e tre nel trattamento della nefropatia.
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ACE INIBITORI
(CONTROINDICAZIONI)
(CONTROINDICAZIONI)
Ipersensibilità agli ACE-inibitori
Patologie renovascolari
Stenosi aortica
gravidanza
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Gli ACE inibitori sono controindicati in pazienti con ipersensibilità agli ACE
inibitori incluso l’angioedema.
In pazienti con grave stenosi bilaterale dell’arteria renale o grave stenosi
dell’arteria di un singolo rene funzionante, gli ACE inibitori riducono, fino ad
abolirla, la filtrazione glomerulare e possono essere responsabili di insufficienza
renale grave e progressiva. Il loro uso è pertanto controindicato in pazienti con
tali forme di patologia renovascolare.
Gli ACE inibitori sono controindicati in gravidanza possono infatti alterare il
controllo fetale e neonatale della pressione arteriosa e della funzione renale.
Possono inoltre determinare alterazioni del cranio e oligoidramnios.
L’FDA classifica gli ACE inibitori riguardo a rischio teratogeno in classe C se
somministrati durante il 1°trimestre di gravidanza, in categoria D se
somministrati durante il 2°e 3°trimestre.
C [definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto
(teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non
sono disponibili studi né sull'
uomo né sull'
animale. Il farmaco dovrebbe essere
dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto]
D [definizione FDA: c'
è un evidenza di rischio fetale nell'
uomo, ma i benefici
dell'
uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es.
se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una
grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono
inefficaci)]
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ACE inibitori: Interazioni Farmacologiche
FARMACO
EFFETTO
CONSIGLI TERAPEUTICI
Ridotta biodisponibilità di ACE
inibitori per ridotto assorbimento
Evitare assunzione
contemporanea
fans
Riduzione effetto antipertensivo
Effetto ipotensivo
Monitoraggio pressorio
Diuretici risparmiatori di potassio
Supplementi di potassio
Possono aggravare l’iperkaliemia
indotta da ace inibitori
Monitorare potassiemia
Digossina
Aumento concentrazioni di digossina
Monitoraggio digossinemia
Litio
Antagonisti angiotensina II
Inibizione escrezione renale
aumento litiemia
Monitorare litiemia
antiacidi
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I sartani così come tanti altri composti possono essere responsabili di reazioni
avverse quando somministrati in contemporanea ad altri farmaci
Qui sono riportate le più frequenti interazioni degli ACE inibitori rappresentate per
lo più da interazioni di tipo farmacocinetico.
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Effetti collaterali
ACE
ACE inibitori
inibitori
Tosse secca
Ipotensione prima dose
Iperkaliemia
k +
Angioedema
Eruzioni maculopapulose
Disgeusia
neutropenia
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Gli ACE inibitori sono farmaci generalmente ben tollerati i cui effetti
collaterali possono essere solo in parte correlati al loro meccanismo
d’azione.
La tosse secca è il più frequente tra gli effetti collaterali degli ACE inibitori e si
presenta in una percentuale variabile dal 5% al 10% dei pazienti trattati. Tale
effetto sembra essere correlato all’accumulo a livello polmonare di
bradichinina e sostanza P.
In pazienti con attività reninica plasmatica elevata dopo la prima dose di ACE
inibitore si può verificare un drastico calo della Pressione arteriosa,
per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione in pazienti con
carenza salina, in pz trattati con associazioni di antipertensivi e quelli affetti
da scompenso cardiaco congestizio severo trattati con diuretici.
L’Angioedema è un effetto collaterale piuttosto raro (0.1-0.2% dei pazienti
trattati) non sembra essere in relazione con la dose e si sviluppa quasi
sempre durante la prima settimana di terapia.
Gli ACE inibitori possono causare iperkaliemia in pazienti con insufficienza
renale, oppure in coloro che assumono diuretici risparmiatori di potassio,
supplementi di potassio, beta bloccanti o FANS.
Riguardo alle eruzioni cutanee questo effetto collaterale inizialmente attribuito
alla presenza del gruppo sulfidrilico del captopril tuttavia si verifica anche con
altri farmaci di questa classe, seppure con frequenza inferiore. In alcuni
pazienti trattati con ACE inibitore è possibile che si manifesti un’ alterazione,
oppure la perdita del gusto, tale effetto che sembra essere più frequente con
il captopril è reversibile.
La neutropenia è un effetto collaterale raro, ma serio, riscontrato durante
l’ uso di ACE inibitori.
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