Transcript lezione psoriasi Prof Balato

Nodulo:
lesione rilevata,
dura alla palpazione >1cm
Bolla:
Elemento a contenuto liquido
>0.5cm
Vescicola:
Elemento a contenuto liquido
<0.5cm
Papula:
lesione rilevata,
dura alla palpazione <1cm
Placca:
Elemento palpabile, piano, >1cm
Macchia:
area con alterazione del colore cutaneo
piana, non palpabile, >1cm
Macula:
area con alterazione del colore cutaneo
piana, non palpabile, < 1cm
…un viaggio nella psoriasi
Psoriasi
•
•
•
•
•
•
•
•
Dermopatia di tipo genetico/ambientale
Malattia infiammatoria cronica con aspetti clinici diversi
Si associa ad artropatia ( PsA) nel 20-30% dei casi
Non
esistono
test
diagnostici
ematologici,
biologici
o
sierologici
La diagnosi viene sospettata/posta in base al quadro clinico
Prevalenza: 2-4% della popolazione mondiale (M = F)
Può manifestarsi a qualunque età
Prime manifestazioni cliniche Due picchi :
1°) 20 – 30 anni
2°) 50 – 60
Psoriasi: background genetico
Prima constatazione dell'ereditarietà della psoriasi da
parte di Lomholt (1963)
• Variazioni di frequenza in base all'etnia per cause
ambientali e genetiche
• Peso maggiore dei fattori genetici nelle forme con
esordio precoce
• Effetto del sesso del genitore affetto su sviluppo e
severità (correlazione tra età più precoce di esordio
e presenza di genitore maschio affetto)
Ereditarietà poligenica con geni multipli
interagenti tra di loro e con l'ambiente
I fattori scatenanti
Traumi
Infezioni (streptococchi, HIV)
Stress psico-fisici
Fattori endocrini
Fattori metabolici (ipocalcemia, dialisi)
Farmaci
Principali farmaci
Sali di litio
Anche altri
Beta-bloccanti
ACE-inibitori
FANS
Antimalarici di sintesi
Steroidi (sospensione brusca)
Tetracicline
Gemfibrozil
Sulfonamidi, sulfaniluree
Sali di oro
Interferon-alfa
Fluoxetina
IL-2
Terbinafina orale
Acido valproico
anti-ipertensivi
Il Fenomeno di Koebner
• Latenza variabile
• Trauma a livello del derma con danno
dell'epidermide
• Traumi di varia natura: meccanici
(grattamento) chirurgici
• Reazioni da contatto (allergiche o
irritative)
• Dermatosi concomitanti
Il cheratinocita nella psoriasi
• Iperproliferazione a carico non solo delle cellule
staminali ma forse anche delle cellule sovrabasali
• Maggiore resistenza ad apoptosi dei cheratinociti
ottenuti da cute psoriasica rispetto a quelli normali
• Effetto anti-apoptotico di alcune citochine
proinfiammatorie (IFN-g e IL-15) e dell'aumentata
espressione di HLA-G nell'epidermide
Il cheratinocita nella psoriasi
Rapporto cellule proliferanti/cellule non proliferanti
•circa 60% nella cute normale
•circa 100% nella cute psoriasica
Ciclo cellulare medio
•311 ore nella cute normale
•36 ore nella cute psoriasica
Aumentata espressione delle cheratine di tipo I
(K16 e K17), non o poco espresse dalla cute normale
ipercheratosi (con paracheratosi)
scomparsa del granuloso
acantosi - papillomatosi
infiltrato prev. linfocitario
(nell’epidermide, anche neutrofili)
Fisiopatologia della psoriasi
Caratteristiche istopatologiche principali:
• iperproliferazione epidermica con differenziazione anomala
• infiltrato infiammatorio dermo-epidermico
Circa 20 anni fa:
IPOTESI LINFOCITARIA
I linfociti T attivati e le APC rilasciano:
TNF-, IL-6, IL-8, GM-CSF, interferone 
Pathogenesis of psoriasis
Mechanical Injury
IFN-
IL-22
IL-17
pDC
?
Autoimmune
T cells
IL-23
TNF-
Myeloid DCs
Principali tipi di psoriasi
Ci sono cinque maggiori varianti cliniche di psoriasi:
•
psoriasi a placche: oltre 80% dei casi
•
psoriasi guttata: circa 10% dei casi
•
psoriasi inversa: si manifesta in concomitanza
alla
psoriasi a placche, o in maniera isolata
•
psoriasi eritrodermica: meno del 3% dei casi
•
psoriasi pustolosa: meno del 3% dei casi
Psoriasi - segni e sintomi più
frequenti
Sintomi più frequenti
Desquamazione
94%
Prurito
79%
Eritema
71%
Senso di tensione
31%
“Sanguinamento”
29%
Bruciore
Altri
21%
5%
0 10 20 30
40 50 60 70 80 90 100
Percentuale degli intervistati
Krueger G, et al. Arch Dermatol. 2001;137:280-284.
Psoriasi: le principali comorbidità
Patologie con impatto sulla QoL:
• Ansia/depressione
Patologie autoimmuni:
• Distiroidismo
• “Nefropatia psoriasica”
• Malattia celiaca
Classica: artropatia
Infiammazioni
croniche:
psoriasica
•
•
•
•
•
•
•
•
Morbo di Crohn
Dislipidemia aterogenica
Ipertensione
Obesità
Diabete
Steatoepatiti non alcoliche
Iperomocisteinemia
Malattie cardiovascolari
Psoriasi artropatica
Psoriasi: le principali comorbidità
Patologie con impatto sulla QoL:
• Ansia/depressione
Patologie autoimmuni:
• Distiroidismo
• “Nefropatia psoriasica”
• Malattia celiaca
Infiammazioni croniche:
•
•
•
•
•
•
•
•
Morbo di Crohn
Dislipidemia aterogenica
Ipertensione
Obesità
Diabete
Steatoepatiti non alcoliche
Iperomocisteinemia
Malattie cardiovascolari
“Owing to its chronic
and non-life
threatening nature,
the general
population does not
consider psoriasis
as serious as many
other medical
conditions,”
… the prevalence of
depressive symptoms
in older adults with
psoriasis is
commonplace …
Kulkarni A. J Drugs Dermatol (2005)
Psoriasi: le principali comorbidità
Patologie con impatto sulla QoL:
• Ansia/depressione
Patologie autoimmuni:
• Distiroidismo
• “Nefropatia psoriasica”
• Malattia celiaca
Infiammazioni croniche:
•
•
•
•
•
•
•
•
Morbo di Crohn
Dislipidemia aterogenica
Ipertensione
Obesità
Diabete
Steatoepatiti non alcoliche
Iperomocisteinemia
Malattie cardiovascolari
Psoriasi: le principali comorbidità
Patologie con impatto sulla QoL:
• Ansia/depressione
Patologie autoimmuni:
• Distiroidismo
• “Nefropatia psoriasica”
• Malattia celiaca
Infiammazioni croniche:
•
•
•
•
•
•
•
Dislipidemia aterogenica
Ipertensione
Obesità
Diabete
Steatoepatiti non alcoliche
Iperomocisteinemia
Malattie cardiovascolari
Psoriasi e…..
• ↑ BMI e circonferenza vita.
Gisondi et al Br J Dermatol 2008
• ↑ Trigliceridi, LDL, ↓HDL.
Dreiher et al Acta Derm Venereol 2008
• Diabete. Brauchli et al Br J dermatol 2008
• Rischio cardiovascolare Cohen et al JEADV 2008
• Sindrome metabolica. Gerdes et al Br J Dermatol 2008
durata e severità della psoriasi
Sommer et al Arch Dermatol Res 2007
Iperglicemia
Dislipidemia
Iperuricemia
Sindrome
metabolica
Stress ossidativo
Obesità
Ipertensione
Trombofilia
Disfunzione
endoteliale
Diagnosi di SM: almeno 3 criteri
(NCEP-ATP III)
- elevata circonferenza del giro vita: maggiore o
uguale a 102cm negli uomini e 88cm nelle donne;
- elevati livelli di trigliceridi: maggiore o uguale a
150mg/dl (1.7mmol/l);
- ridotti livelli di colesterolo HDL: minore di
40mg/dl (1.03mmol/l) negli uomini e di 50mg/dl
(1.3mmol/l) nelle donne;
- elevata pressione sanguigna: maggiore o uguale a
130mmHg per la pressione sistolica ed 85mmHg per
la pressione diastolica;
- elevata glicemia a digiuno: maggiore o uguale a
100mg/dl.
• Genetica: più di 20 loci genetici
psoriasi
PSORS2, PSORS3 e PSORS4,
coinvolti nella SM,
diabete mellito tipo II, dislipidemia
e rischio cardiovascolare
• Ruolo dei trattamenti
• Stile di vita
• Stato infiammatorio cronico
Possibile link tra psoriasi e
sindrome metabolica
Psoriasi
Infiammazione
Sindrome
metabolica
Sindrome
metabolica
Infiammazione
Psoriasi
Sindrome
metabolica
Infiammazione
Psoriasi
Psoriasi
???
Sindrome
metabolica
Sindrome
metabolica
???
Psoriasi
Sindrome
metabolica
???
Psoriasi
Iperglicemia
Obesità
Stress ossidativo
Psoriasi
INSULINO
RESISTENZA
Trombofilia
Ipertensione
Dislipidemia
Disfunzione
endoteliale
Meccanismi con cui l’insulino-resistenza determina dislipidemia
FFA
↑ VLDL e Trigliceridi
VLDL → LDL e HDL
LDL piccole e dense
facilmente catabolizzate
L’insulino-resistenza
è prevalentemente
associata
all’incremento del
BMI
BMI = Indice di Adiposità Totale
Peso (kg)/altezza (in metri)2
Normopeso
<25
Sovrappeso
>25 <30
Obesità
>30
Circonferenza Vita = Indice
di Adiposità Viscerale
RILEVANZA PATOGENETICA DELL’OBESITA’
NELLA SINDROME PLURIMETABOLICA
Infiammazione
Produce citochine
infiammatorie
(IL-6, TNF-alfa)
coinvolte sia
nell’aterosclerosi
sia nell’insulino-resistenza
Trombosi
Produce PAI-1,
che riduce la
fibrinolisi,
favorendo la
trombosi
Ipertensione
Produce
angiotensinogeno ed
enzima di conversione
(ACE) con conseguente
incremento della
produzione di ATII
Psoriasi e malattia cardiovascolare
• Fattori di rischio cardiovascolare
sono componenti essenziali
della sindrome metabolica 3
• Maggiore prevalenza e gravità,
statisticamente significative 1,2
• Aumento di eventi cardiovascolari
in relazione a :
– gravità della malattia
– età d’insorgenza 4
2,4
1. Ludwig RJ e coll. Br J Dermatol (2007) 156:271-6
2. Gelfand JM e coll. JAMA (2006) 296:1735-41
3. Neimann AL e coll. J Am Acad Dermatol (2006) 55:829-35
4. Mallbris L e coll. Eur J Epidemiol (2004) 19:225-30
Calcificazione delle arterie coronariche:
Aumento della prevalenza (59,4% vs 28,1%) e della gravità
(3,7 vs 0,0) della calcificazione delle arterie coronariche in
pazienti affetti da psoriasi rispetto ai soggetti controllo
Osteoporosi e psoriasi
…osteoporosis could be considered an
immunological disorder…
..old age is characterized by an
acceleration of disease that are
increasingly attributed to inflammation
(IL-6, TNF-α, IL-1)…
In menopausa livelli di ↑ TNF- α e IL-6
Dreiher et al; jidonline 2009
"Psoriasis and osteoporosis: data
from a Southern Italian population"
Our data also showed an interesting
association between male young subjects
with psoriatic arthritis and osteopenia
Balato N. et al, Archives of Osteoporosis 2012
Cosa c’è da fare??
1.
2.
3.
4.
Trattamenti topici
UVB fototerapia
PUVA terapia
Trattamenti sistemici
• Monoterapia, in combinazione,
terapia rotazionale
Trattamenti locali
• Cheratolitici
• Corticosteroidi
• Riducenti
• Derivati della vitamina D
• Retinoidi
Quantità da applicare
Finger Tip Unit (FTU)
Quantità di prodotto applicata sulla terza
falange del II dito della mano del paziente
1 FTU= ~ 0.5 gr di prodotto
(diametro dello striscio di ~ 5 mm)
Gravità della psoriasi e terapie tradizionali
Terapie sistemiche
•
•
•
•
•
•
•
•
Ciclosporina
Idrossiurea
MTX + Acitretina
MTX + fototerapia
MTX
Retinoidi orali
Sulfasalazina
Acido fumarico
Alto rischio
cardiovascolare,
sindrome
metabolica
Severa
Moderata
Fototerapia
• UVB, PUVA
Topici
•
•
•
•
Analoghi della vitamina D
Steroidi
Retinoidi
Emollienti
Basso rischio
cardiovascolare,
sindrome
metabolica
Lieve
Ciclosporina
Indicazioni
Psoriasi a placche medio-grave
Psoriasi pustolosa localizzata o generalizzata
Psoriasi artropatica
Methotrexate
Struttura simile
all’acido folico
Psoriasi artropatica
Psoriasi pediatrica
In combinazione con farmaci biologici
Acitretina
The beneficial effect of acitretin is
variable between patients. A major
drawback is that it is slower than
methotrexate
and
cyclosporin
in
clearing psoriasis.
Early-term side effects
Severe muco-cutaneous xerosis
Long-term side effects
• Rise in serum lipids
• Hepatotoxicity
• Extraosseous ossification around
joints
• Teratogenicity
Unfortunately acitretin is not totally cleared
from the body for a long time after
discontinuing from the drug
PUVA
Indicazioni:
• Psoriasi a placche
• Psoriasi pustolosa localizzata
• Psoriasi guttata
Eventi avversi:
• Prematuro fotoinvecchiamento
(lentigo, rughe, elastosi…)
• Tumori cutanei
FOTOTERAPIA nb-UVB
I raggi UVB inbiscono la sintesi del DNA, determinano
immunosoppressione e interagiscono con svariati
mediatori a livello cutaneo.
La lunghezza d’onda UV più efficace nella psoriasi senza
utilizzo di psoraleni è di 311 nm (nb-UVB).
Terapia della psoriasi
con farmaci biologici
-Psoriasi cronica in placche moderata/grave
-Pazienti che non hanno risposto adeguatamente a
terapie convenzionali sistemiche
-Pazienti che hanno mostrato effetti collaterali rilevanti
a queste terapie
-Pazienti in cui sono controindicate le terapie
tradizionali
Che cosa sono i farmaci biologici?
•
Molecole derivate da organismi viventi prodotte
mediante tecnologia del DNA ricombinante
•
Includono anticorpi, proteine di fusione e citochine
•
Interagiscono nella patogenesi della malattia con
meccanismi di blocco, con un effetto antagonista o di
tipo citotossico
NOMENCLATURA
•
-mab: anticorpo monoclonale
-ximab: chimerico
-zumab: ridotte porzioni di proteina murina
-umab: completamente umanizzato
•
-cept: recettore (proteina di fusione)
Farmaci Biologici
•
Somministrazione iniettiva (e.v., s.c.)
Schemi di trattamento variabili
Efficaci nella psoriasi e/o artrite psoriasica in
differenti % di pazienti
Tossicità d’organo non significativa
Costi elevati
•
Sicurezza a breve-medio termine comprovata
•
Sicurezza a lungo-termine in corso di valutazione
•
•
•
•
Criteri di inclusione
• Pazienti non responsivi alle terapie convenzionali
• Nessuna evidenza di infezioni nei 3 mesi precedenti la
prima somministrazione
• Anamnesi e obiettività (Rx torace, Tine test) negative per
tubercolosi
• Valori ematologici ed immunologici nella norma ≤ 2 volte i
valori normali.
Criteri di esclusione
• Precedenti trattamenti sistemici od immunosoppressivi
• Infezioni, virali o batteriche, in atto o vaccinazioni recenti
• Anamnesi positiva per infezioni opportunistiche gravi,
neoplasie,
infezioni
immunodeficienze
ricorrenti
o
croniche,
o
per
I farmaci attualmente approvati per la terapia della
psoriasi, sono stati sviluppati per inibire due
principali targets
ANTI-TNFα
ANTI-IL12/IL23
Agenti anti-TNF-α
Struttura
Dosaggio
Emivita
Somministrazione
ETANERCEPT
ADALIMUMAB
GOLIMUMAB
INFLIXIMAB
Proteina di fusione
del recettore
umano
Anticorpo
monoclonale
umano
Anticorpo
monoclonale
totalmente umano
Anticorpo
monoclonale
chimerico
(murino/umano)
50 mg 2 v/sett per
12 settimane
seguiti da 25 mg 2
v/settimana per 12
settimane
80 mg/1°
settimana
40 mg/2°
settimana
40 mg ogni 2
settimane
50 mg ogni 4
settimane
5 mg/kg al tempo
0, dopo 2 e dopo 6
settimane e,
success. ogni 8
settimane
2,9 giorni (70h)
12-14 giorni (336h)
12 – 15 giorni
9,5 giorni (228h)
sc
sc
sc
ev
Anti IL-12/IL-23
USTEKINUMAB
Struttura
Anticorpo
monoclonale
contro la subunità
p40 dell’IL-12 e 23
Dosaggio
45 mg (peso <100
Kg) o 90 mg (peso
>100 Kg) a T0,
dopo 4 settimane e
poi ogni 12
settimane
Emivita
15 – 32 giorni
Somministrazione
sc
Tempo 0
2 settimane
6 settimane
Tempo 0
2 settimane
6 settimane
Tempo 0
2 settimane
6 settimane
12 settimane
Tempo 0
2 settimane
6 settimane
12 settimane