Transcript Rodopsina - patgen

 RETINITE PIGMENTOSA Il termine di Re,nite pigmentosa (RP) è usato per descrivere un gruppo gene,camente e clinicamente eterogeneo di re,nopa,e ereditarie. Possono essere autosomiche dominan,, autosomiche recessive, legate all X. Provocano una perdita progressiva della visione no>urna e del campo visivo periferico con perdita dell’acuità visiva che può condurre all’ipovisione e progredire fino alla cecità. Cara>erizzate da degenerazione re,nica con perdita di fotorece>ori visivi che avviene sulla base di mutazioni di alcune proteine che cos,tuiscono il ciclo della visione. La patogenesi di questo gruppo di mala2e prevede dunque che la mutazione di un gene determini una anomalia stru7urale di una delle proteine che in qualche modo partecipa alla funzione visiva; da questa anomalia deriva la degenerazione delle cellule in cui la proteina è a2va e quindi la mala2a. Epidemiologia: 1/4000 Compare tra la pubertà e l età adulta Sintomi Decorso estremamente variabile ma sempre progressivo ed invalidante -­‐  Ada>amento difficile al buio -­‐  Restringimento del campo visivo per perdita della visione periferica -­‐  Cecità crepuscolare no>urna -­‐  Esito finale spesso è la perdita della visione centrale e cecità assoluta -­‐  Presentano proliferazioni focali dell’epitelio re,nico pigmentato Delle varie forme di RP sono sta, localizza, oltre 30 loci dis>n> e almeno 9 geni responsabili. La maggioranza di ques, geni codifica per proteine implicate nel ciclo della visione, ma la mutazione più frequente, sia in termini di numero di mutazioni iden,ficate (70) che di numero di pazien, colpi,, riguarda il gene della RODOPSINA localizzato nel cromosoma 3 ed associato pressoché esclusivamente alla forma autosomica dominante. Propagazione del segnale visivo • 
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Iperpolarizzazione dei fotorecettori Rimozione dell’inibizione tonica da glutammato sulle cellule bipolari Stimolazione delle cellule bipolari Origine segnale visivo Nel segmento esterno dei bastoncelli c è l apparato di fototrasduzione Il fototrasduttore dei bastoncelli è la RODOPSINA (recettore a 7 domini trasmembrana legato a proteine G-­‐
trimeriche) bastoncello re4nico Rodopsina
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Proteina integrale di membrana (nella membrana del disco, non della
cellula)
Ø  7 segmenti transmembrana, analoga al recettore β-adrenergico
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Parte proteica: opsina
Gruppo cromoforo: retinale
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Δ11-cis-retinale e rodopsina
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Rodopsina lega Δ11-cis-retinale ma non all-trans-retinale
L isomerizzazione di Δ11-cis-retinale a all-trans-retinale causa un
cambiamento conformazionale della rodopsina (metarodopsina II)
Ligand= photon Receptor R= Rhodopsin G protein= Gt (transducin) Effector E= Phosphodiesterase LUCE Rodopsina assorbe un fotone AAva una Gt AAva una fosfodiesterasi Idrolisi di cGMP Chiusura dei canali del Na+ Iperpolarizzazione della membrana Blocco del rilascio del neurotrasmeAtore inibitorio Buio
Luce
Il neurotrasmettitore rilasciato
da coni e bastoncelli è
glutammato
Il recettore presente sulle
cellule bipolari è un recettore
metabotropico di tipo
inibitorio (mGluR6)
La riduzione del rilascio di
glutammato si traduce in una
disinibizione dei neuroni
bipolari che generano
potenziali di azione
Risposte lente
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Più di 100 mutazioni idenJficate nel gene della rodopsina localizzato sul cromosoma 3 80% Mutazioni punJformi (es. Pro23→His) Rodopsina mutata non viene trasportata al segmento esterno dopo la traduzione. Alcuni mutanJ vengono trasportaJ alla membrana dei dischi del segmento esterno ma destabilizzano la membrana portando a morte i bastoncelli (con deposizione di pigmento) con perdita della visibilità noVurna -­‐ Altri casi derivano da mutazioni a livello di: -­‐ Fosfodiesterasi -­‐ Canale del Na+ IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE L ipercolesterolemia familiare è una malaWa ereditaria assai frequente, dovuta alla mancanza di una proteina che trasporta le LDL all’interno delle cellule: il receVore per le LDL. Essa colpisce in ugual misura maschi e femmine ed essendo ereditaria è presente fin dalla nascita. E una delle patologie autosomiche dominan, più frequen,: gli eterozigo, sono presen, con una frequenza media di 1 ogni 500 soggeW, mentre gli omozigo, sono assai più rari (circa 1 su 1 milione) Il recettore per le LDL è una glicoproteina di membrana che regola il colesterolo plasmatico. Quando è alterato vi è una perdita del controllo a feedback e un aumento di livelli di colesterolo responsabili dell’insorgenza di ATEROSCLEROSI PRECOCE, con un rischio molto elevato di infarto miocardico. MUTAZIONI Il gene è localizzato sul braccio corto del cromosoma 19. Descritte più di 900 mutazioni c o m p r e n d e n t i m u t a z i o n i puntiformi, inserzioni, delezioni. Mutazioni classiLicate in 5 gruppi principali. • I soggeW portatori di FH non presentano alcuna alterazione negli esami di laboratorio, ad esclusione dei lipidi plasma,ci. • Ipercolesterolemia eterozigote: il colesterolo totale è sensibilmente aumentato rispe>o alla media (<210 mg/dL) ed è generalmente compreso tra 270-­‐500 mg/dL, con una media a>orno ai 350 mg/dL nei soggeW adul,. • Ipercolesterolemia omozigote: il colesterolo totale è assai elevato, usualmente tra 600 e 1200 mg/dL con una media di circa 750 mg/dL. • Ipercolesterolemia eterozigote: può essere del tu>o asintoma,ca e la diagnosi può avvenire in modo casuale, ad es. in seguito alla determinazione dei livelli di colesterolo plasma,co. Talora possono comparire xantomi, xantelasmi e arco corneale non senile. La frequenza di malaWe cardiovascolari in età adulta è aumentata. • Ipercolesterolemia omozigote: xantomi, xantelasmi e arco corneale compaiono di solito fino dall infanzia. Possono insorgere tendiniJ ed artriJ acute che si risolvono spontaneamente. Le malaWe cardiovascolari sono assai frequen, fin dalla giovane età. Muoiono per infarto cardiaco prima dei 30 anni di età. • Gli xantomi sono dei noduli cutanei di colore giallastro, dovu, ad un accumulo di colesterolo, che compaiono a livello delle nocche delle mani e del tendine di Achille. • Gli xantelasmi sono delle placche giallastre che compaiono a livello delle palpebre, anch essi dovu, ad un accumulo di colesterolo; possono essere presen, anche in assenza di ipercolesterolemia. • L arco corneale è un deposito di lipidi di forma anulare e di colore bianco che compare ai margini dell iride. E spesso osservabile negli anziani, anche in assenza di ipercolesterolemia; la sua presenza in un giovane o in un adulto deve invece far sospe>are la presenza della malaWa FH. MALATTIE DA ACCUMULO DI GLICOGENO Le Glicogenosi sono un gruppo di malaWe rare legate alla dife>osa funzione o carenza di uno degli enzimi implica, nel metabolismo del glicogeno, polisaccaride che cos,tuisce, da un lato la forma di deposito per il glucosio, dall'altro una riserva di glucosio, intesa come energia cui l'organismo può ricorrere prontamente in caso di bisogno. Un abnorme accumulo di glicogeno nei tessu, (sopra>u>o fegato e muscoli) provoca gravissime alterazioni organiche. Vengono trasmesse come cara>ere autosomico recessivo, tranne il ,po VII, che si eredita con cara>ere recessivo legato al cromosoma sessuale X. Derivano da un deficit ereditario di uno degli enzimi coinvol, nella sintesi o nella degradazione del glicogeno La mancanza degli enzimi des,na, alla glicogenolisi non perme>e la liberazione di glucosio dal glicogeno che pertanto si accumula nelle sedi in cui è fisiologicamente presente cioè fegato e muscolo. Il primo dife>o enzima,co individuato è stato il dife>o dell'enzima glucosio-­‐6-­‐fosfatasi (malaWa di von Gierke). A seguito dell'individuazione di altri difeW enzima,ci è nata la classificazione numerica delle Glicogenosi. La malaWa di von Gierke è diventata Glicogenosi 1 cui hanno fa>o seguito gli altri numeri in base alle successive scoperte. A seconda del ,po di enzima interessato si hanno una decina di diversi ,pi di glicogenosi. In base al quadro clinico si dis,nguono le Glicogenosi epaJche cara>erizzate da un accumulo prevalentemente epa,co e le Glicogenosi muscolari cara>erizzate da accumulo prevalentemente muscolare. Glicogenosi epaJche • Glicogenosi I -­‐ dife>o glucoso-­‐6-­‐fosfatasi • Glicogenosi III -­‐ dife>o amilo-­‐1,6-­‐glucosidasi (enzima deramificante) • Glicogenosi IV -­‐ dife>o 1,4-­‐1,6 transglucosidasi (enzima ramificante) • Glicogenosi VI -­‐ dife>o fosforilasi • Glicogenosi IX -­‐ dife>o fosforilasi chinasi Glicogenosi muscolari • Glicogenosi II -­‐ dife>o α-­‐glucosidasi (maltasi acida) • Glicogenosi V -­‐ dife>o miofosforilasi • Glicogenosi VII -­‐ dife>o fosfofru>ochinasi.