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ATEROSCLEROSI
Cardiovascular disease is the leading cause
of death among adults worldwide (1996)
Coronary disease
7.2 million
Cancer
6.3
Cerebrovascular disease
4.6
Acute lower respiratory tract infections
3.9
Tuberculosis
3.0
COPD (chronic obstructive pulmonary disease)
2.9
Diarrhea (including dysentery)
2.5
Malaria
2.1
AIDS
1.5
Hepatitis B
1.2
Main risk factors for coronary
heart disease
Atherosclerosis: Coronary
artery
Coronary arteries of 50 year old man
who died of a myocardial infarction.
Atherosclerosis
• Carotid artery
– Angiogram of the
right carotid artery
showing a severe
narrowing (stenosis)
• Branch points
– Are especially
vulnerable
– Turbulence of the
blood flow
Atherosclerosis: Plaque
Atherosclerosis: Plaque
lipids
collagen
smooth muscle
calcium
cellular debris
inflammatory cells
www.nlm.nih.gov/medlineplus
Athrosclerosis: Outcomes
ATEROSCLEROSI
Una definizione
Uno dei più rilevanti problemi sanitari
Principale causa di invalidità e di morte della popolazione adulta e anziana
dei paesi industrializzati
Una malattia che colpisce le arterie di grande e medio calibro di tipo
elastico e muscolo-elastico
Aorta
arterie carotidi
arterie vertebrali
arterie coronarie
arterie iliache
arterie femorali
Sintomatologia subdola
Caratterizata dalla presenza di tipiche lesioni a focolaio definite ateromi
nella tonaca intima e nello strato più interno della media
Ateroma = aumento di spessore provocato dall’accumulo di diversi
materiali di origine ematica e tissutale, in particolare di lipidi, con
prevalenza di colesterolo, e conseguente reazione fibrotica
aterosclerosi ≠ arteriosclerosi (no ateromi)
sclerosi = reazione tessuto connettivo con riduzione componente cellulare,
indurimento e perdita di elasticità
ATEROSCLEROSI
La parete arteriosa
La parete arteriosa
Sezione trasversa di una arteria che mostra le tonache
Intima
la tonaca più interna, formata dall’endotelio. Con la sua faccia luminale è a
contatto col sangue e con la faccia basale poggia su di un sottile strato di
connettivo che si continua con una lamina di fibre elastiche a sua volta a
contatto con la tonaca media. Le cellule endoteliali hanno forma fusata con
l’asse maggiore decorrente in direzione parallela a quella del vaso, sono
disposte a squama di pesce
Nel connettivo su cui si poggia l’intima sono presenti i componenti della
matrice connettivale: proteoglicani, collageni, elastina, alcuni componenti
plasmatici e acqua
e una aliquota cellulare: fibroblasti, cellule muscolari lisce, macrofagi,
mastociti
La tonaca intima va incontro nel tempo a ispessimento per aumento di
ambedue le componenti sopratutto in corrispondenza dei punti
maggiormente esposti alla azione pressoria esercitata dal sangue
circolante (ad es. punti di biforcazione)
Tonaca media
segue alla t. intima dopo l’interposizione di uno strato di fibre elastiche =
lamina elastica interna
è costituita da cellule muscolari lisce e da fibre elastiche con prevalenza
delle prime nelle arterie di medio calibro, e delle seconde nelle arterie di
grosso calibro
va incontro a processi degenerativi con l’età
è separata dalla tonaca avventizia da uno strato di fibre elastiche
Tonaca avventizia
è costituita da tessuto connettivo fibrillare, con prevalenza di fibre elastiche
rispetto alle cellule muscolari lisce
vi decorrono i nervi e i vasi sanguigni (vasa vasorum)
La parete vascolare riceve il nutrimento in parte dal sangue a contatto con
l’endotelio e in parte tramite i vasa vasorum
La parete dei vasi arteriosi
Sezione trasversa di una arteria che mostra le tonache
Arterial wall: structure and function
ATEROSCLEROSI
Formazione ed evoluzione dell’ateroma
ATEROSCLEROSI
Formazione ed evoluzione dell’ateroma
Processo lento
Sequenza di tappe rappresentate da alterazioni ben definite, suddivisibili
nei due tipi formative e complicanti
Lesioni formative (iniziali)
Strie lipidiche
manifestazioni più precoci
iniziano a comparire verso i 15 anni nella aorta e tra i 20 e 30 anni
nelle coronarie e nelle carotidi
Linee rilevate di colore giallo in corrispondenza dell’intima
Costituite da macrofagi derivati dal sangue (“cellule schiumose”)
dotati di recettori “scavenger” per lipoproteine LDL trasportatrici di
lipidi endogeni che hanno subito fenomeni di ossidazione
(provenienza ?). Questi lipidi non sono riconosciuti dal fegato. La
fagocitosi delle Ox-LDL è effettuata anche dalle cellule muscolari
lisce della parete, che innesca un fenomeno infiammatorio che
richiama ulteriori monociti dal sangue. L’intima si ispessisce
progressivamente. Anche la media si ispessisce per proliferazione
delle cellule muscolari lisce e per deposizione di costituenti della
matrice connettivale e di fibrina fino a dar luogo alla formazione di
placche fibrose
Le placche fibrose
Struttura rilevata in corrispondenza del lume
Costituite da ammassi di fibrocellule proliferanti, da macrofagi con
citoplasma rigonfio di colesterolo e suoi esteri, e spesso anche da
linfociti indovati in un tessuto connettivo neoformato con presenza
di molti lipidi.
Ateroma
ulteriore evoluzione della placca
Sono presenti aree di necrosi contenenti detriti cellulari.
Le placche assumono una consistenza sempre più friabile che
aumenta rischio di rottura
Vascular endothelium modification
in atherosclerosis
Colesterolo, aterosclerosi e infiammazione
1. How does the amount and type of cholesterol influence
the development of atherosclerosis?
Colesterolo, aterosclerosi e infiammazione
2. How does LDL cholesterol promote development of fatty
streaks, atheromas and plaques ?
Colesterolo, aterosclerosi e infiammazione
2. How does LDL cholesterol promote development of fatty
streaks, atheromas and plaques ?
Leukocyte Rolling
Leukocyte Recruitment
Lipid core constitution
Activated macrophages accumulate lipids
oxidized LDL induces formation of adhesion molecules on the cell surface of the endothelium
Parietal vascular inflammation: The activated
macrophage produces inflammatory
cytokines
When macrophages are full of CE they secrete cytokines
Plaque vulnerability
Le lesioni complicanti
traggono origine dal diminuito apporto di O2 e di nutrienti alle
cellule dell’ateroma
Sono rappresentate da:
deposizione di sali di calcio (calcificazione eterotipica di tipo
distrofico)
emorragia (per rottura della placca e per lesioni parete dei vasi)
ulcerazione
formazione di trombi (disendotelizzazione dell'ateroma)
embolia
Deposizione di sali di calcio = calcificazione eterotopica di tipo
distrofico
Emorragia = per rottura della placca o da lesioni della parete dei
numerosi vasi neoformati che prendono origine dagli endoteliociti
dei vasa vasorum stimolati alla proliferazione da fattori di crescita
angiogenetici (PDGF, TGFbeta, FGF)
Ulcerazione = per insufficiente apporto di sostanze nutritizie
Formazione di trombi = per morte degli endoteliociti
(disendotelizzazione dell’ateroma) che determina la adesione delle
piastrine al collageno con conseguente aggregazione e innesco
della coagulazione, facilitata dalla liberazione del fattore di von
Willebrand da parte degli endoteliociti e dalla mancata produzione
di prostaciclina PGI2 dotata di effetto antiaggregante
Embolia = dalla dissoluzione del trombo e liberazione di frammenti
nel sangue
Ateroma è destinato ad aumentare di dimensioni inducendo la
riduzione del calibro e la occlusione. La liberazione di endoteline
ad azione vasocostrittoria da parte degli endoteliociti provoca il
vasospasmo, e la proliferazione di fibrocellule che contraendosi
contribuiscono a fenomeni ipertensivi
Thrombosis of a Disrupted Atheroma,
the Cause of Most Acute Coronary
Syndromes
 Weakening of
the fibrous cap
 Thrombogenicity
of the lipid core
Illustration courtesy of Michael J. Davies, M.D.
Matrix Metabolism and Integrity of
the Plaque’s Fibrous Cap
The inflammatory cells can send molecular messages to the smooth muscle cells
(interferon-) that inhibit the ability of this cell type to synthesize new collagen to
strengthen the plaque's fibrous cap. In addition, the inflammatory cells can
release proteolytic enzymes capable of degrading collagen and other structurally
important constituents of the plaque's fibrous cap. Thus, when there is
inflammation in the intima, the collagen responsible for the integrity of the
plaque's fibrous cap is under double attack, subject to both decreased synthesis
and increased degradation. This sets the stage for plaque disruption. The
inflammatory cells also are responsible for signaling and producing increased
quantities of tissue factor, a potent procoagulant deemed responsible for
thrombosis of ruptured plaques.
Reference:
Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation
1995;91:2844-2850.
Matrix Metabolism and the dynamics of the Integrity of the
Plaque’s Fibrous Cap
IFN-
Collagen-degrading
Proteinases
–
CD-40L
+
+ ++ +
+
Lipid core
Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.
Fibrous
cap
IL-1
TNF-
MCP-1
M-CSF
Tissue Factor
Procoagulant
Oxidized LDL and thrombogenesis
Oxidized LDL activates macrophages and stimulates TF expression. It also stimulates increased
production of plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), which inhibits fibrinolysis. The end result is a
state of hypercoagulability around the plaque, which plays a major role in thrombus formation during
plaque rupture.
ATEROSCLEROSI
Localizzazioni preferenziali delle lesioni
aterosclerotiche
arterie coronariche
arterie cerebrali
carotide
angina pectoris
miocardiosclerosi
infarto del miocardio
Fattori che provocano l'infarto:
- placca
- vasospasmo
- embolo
- rottura vaso
ATEROSCLEROSI
Eziopatogenesi
Fattori ambientali + genetici
Ruolo della parete arteriosa : ipertensione
- pressione
- turbolenza
- fattori circolanti: aggregazione piastrinica
coagulazione
tono vascolare
- lesioni che inducono formazione di trombi
(stress)
ATEROSCLEROSI
Eziopatogenesi
Fattori ambientali + genetici
Ruolo dei fattori plasmatici : iperlipidemia
a) i lipidi costituiscono il materiale di accumulo nelle lesioni aterosclerotiche
in corrispondenza dell' intima
b) gli ateromi compaiono preferibilmente nei soggetti con alterato
metabolismo lipidico
c) i pazienti affetti da aterosclerosi hanno nel plasma livelli più elevati di
lipidi in confronto a coloro che non sono affetti dalla malattia
d) nelle arterie degli animali da esperimento è possibile produrre lesioni
simili a quelle della aterosclerosi dell' uomo, inducendo in essi una
elevazione del contenuto plasmatico in lipidi
Cholesterol
Lipid molecule
– 4-ring steroid structure
– Important component of plasma
membrane of animal cells
– Synthesized in liver
– Taken up by cells through receptormediated endocytosis
ATEROSCLEROSI
Aspetti epidemiologici e fattori di rischio
Il colesterolo ha molte funzioni vitali:
cute idrorepellenza
membrana cellulare
bile
ormoni steroidei
vitamina D3
Il colesterolo contenuto nella dieta non è l' unica fonte del
colesterolo circolante.
Fattori genetici influenzano i livelli di colesterolo
I livelli di colesterolo variano con l' età e con le condizioni
fisiche
I chilomicroni prodotti nell' intestino entrano nei vasi chiliferi e
viaggiando attraverso il dotto toracico, raggiungono la circolazione
venosa e infine le arterie sistemiche. Entrano infine in contatto con la
parete endoteliale dei capillari nel tessuto muscolare scheletrico,
cardiaco, adiposo e nel fegato, dove vengono scissi in acidi grassi e
monogliceridi dalla lipoprotein lipasi.
ATEROSCLEROSI
Considerazioni conclusive
ATEROSCLEROSI
Aspetti epidemiologici e fattori di rischio
Alti livelli di colesterolo associati ad alti livelli di LDL sono
particolarmente pericolosi perchè una eccessiva quantità di
colesterolo viene portata verso i tessuti periferici.
Problemi possono sussistere anche in caso di elevati livelli di
colesterolo totale associati a bassi livelli di HDL. In questo caso il
colesterolo in eccesso che viene portato ai tessuti periferici e in
particolare nelle pareti delle arterie tendono a aumentare. Il
rapporto LDL/HDL è stato considerato un fattore prognostico
importante per valutare il rischio di insorgenza di aterosclerosi.
Attualmente la analisi dei fattori di rischio e i livelli di LDL sono
parametri più accurati sui quali basarsi. Per i soggetti maschili
che presentano più di un fattore di rischio, si raccomanda la
dieta e una terapia farmacologica quando LDL > 100-130 mg/dl
indipendentemente dai livelli di colesterolo tot o dai livelli di HDL