Transcript lez_07_08_malattie recessive_08_10_2014

Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a.2014-2015
Pier Franco Pignatti
8.10.2014
Lezioni N. 7-8
Caratteri Autosomici Recessivi (AR)
(Neri-Genuardi cap. 6, 9, 28)
Portatore, Eterogeneità genetica, Consanguineità,
Screening
Albero genealogico di ereditarietà AR
Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
Segregazione di un carattere AR
Segregazione AR: famiglie diverse
Albero genealogico per un carattere AR
Più affetti nell’albero genealogico sono di solito
disposti orizzontalmente
Thompson & Thompson, Genetics in Medicine, Saunders 1991
Criteri per distinguere ereditarietà AR
Se il carattere appare in più di un membro della
famiglia, appare solitamente solo nella fratria
Maschi e femmine sono egualmente affetti
Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è 1/4
I genitori della persona affetta possono essere
consanguinei, particolarmente se il gene è raro
Frequenza di alcune malattie AR
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Eterozigoti composti ed omozigoti veri
Vogel e Motulsky Human Genetics 4° ed 2010
Rischio di essere portatore nei familiari di un
affetto da una patologia AR
Kingston, ABC of clinical genetics, Br Med J 1989
Rischio di essere portatore
per i fratelli e le sorelle di un affetto
allele
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
: non affetto
: affetto
Fra i non affetti 2/3 (2/4:3/4) sono portatori
Rischio di ricorrenza di malattia AR:
esempio di calcolo per Fibrosi Cistica
Kingston, ABC of clinical genetics, Br Med J 1989
Pseudodominanza in alcaptonuria
: sospetto alcaptonurico
Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR.
Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile,
ma con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli
autori hanno riconosciuto l’errore, dovuto all’ incrocio fra
eterozigote e omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA’
Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988
Pseudodominanza
Incrocio fra un affetto da una malattia AR e
un portatore: rischio di trasmissione del 50%
Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010
Albinismo AR: famiglie diverse
Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977
Famiglia con sordità AR
?
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
Complementazione
dovuta a eterogeneità genetica
aaBB
AAbb
tutti AaBb
Si dice che due geni complementano se insieme
ripristinano un fenotipo selvatico
Eterogeneità genetica
Genica o di locus : geni diversi e stessa malattia
Es: sordità congenita, retinite pigmentosa
Allelica o serie allelica : mutazioni diverse in un
singolo gene e stessa malattia
Es: fibrosi cistica, beta-talassemia
Genica e allelica : geni diversi con mutazioni
varie e stessa malattia
Es: osteogenesi imperfetta, emocromatosi
Eterogeneità fenotipica
La tabella riporta 18 geni e 66 fenotipi
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
Consanguineità in sordità AR
Consanguineità: la malattia AR è più frequente
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Coefficiente di consanguineità (r)
r indica la frazione di geni in comune
Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
Rischio di malattia nei parenti di un affetto
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998
Matrimoni fra parenti
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
Malattie AR in alcuni gruppi etnici
Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill
Livingstone 2002
Malattia di Tay-Sachs
Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali
dovuta a difetto di esosaminidasi A. Porta a morte attorno
a 2-4 anni di età
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Effetto fondatore
Es: la malattia di Tay-Sachs negli Askenaziti è
100 volte più frequente che in altri gruppi etnici
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Un nuovo test genetico per gli Utteriti
Asper Biotech recently launched a new carrier test to detect the most
common mutations associated with autosomal recessive disorders
that are overrepresented in the Hutterite population.
Hutterites are a communal branch of Anabaptists who, like the
Amish and Mennonites, trace their roots to the Radical
Reformation of the 16th century. Today, about 42,000 Hutterites
live in communities in western parts of the US and Canada.
Asper's Hutterite Genetic Diseases Test detects mutations
associated with conditions and diseases commonly found in
Hutterite populations, including alveolar capillary dysplasia with
limb deficiency, arrhythmogenic cardiomyopathy, Bardet-Biedl
syndrome, and cystic fibrosis. In total, the test covers 35
mutations in 32 genes.
http://www.genomeweb.com 5.11.2013
Frequenza dei portatori di talassemia in Italia
Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977
Programma di screening dei portatori di
talassemia in Sardegna
Diminuzione dei nati talassemici
Cao A , 1994
Lo screening neonatale
Lo screening neonatale degli errori congeniti del
metabolismo è un sistema coordinato che
comprende la informazione, lo screening, il followup dei risultati anomali del test, i test di conferma,
la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei
risultati.
Lo scopo finale dello screening neonatale e dei
programmi di follow-up è quello di ridurre la
morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie
Fenilchetonuria
La forma più comune di Fenilchetonuria (PKU) è dovuta al
difetto dell’enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che
trasforma Phe in Tyr. L’alto livello di Phe porta a un grave
ritardo mentale progressivo se non precocemente
diagnosticato e curato con la riduzione della Phe nella dieta
Screening per Fenilchetonuria
Purves,Sadava,Orians,Heller, Biologia l’informazione e l’ereditarietà, Zanichelli 2005
Test di Guthrie (1963)
Ceppo di Bacillus Subtilis fenilalanina dipendente: in
presenza di beta-2-tienilalanina cresce solo se il livello di
fenilalanina nel sangue è elevato. Un risultato positivo
deve essere confermato da dosaggio quantitativo della
fenilalanina e della tirosina plasmatiche
Gelehrter Collins Ginsburg, Masson 1999
Screening neonatale per Fenilchetonuria
Grazie allo screening neonatale la
Fenilchetonuria è stata una delle prime
malattie genetiche ad entrare nel campo della
salute pubblica, dimostrando l’efficacia del
trattamento
Questo ha causato un cambiamento
dell’atteggiamento verso le malattie genetiche
Scriver CR, 2007
Screening neonatale allargato
In molte regioni italiane si utilizza lo “screening neonatale
allargato” basato sulla tandem spettrometria di massa
(MS-MS) che permette di rilevare fino a circa 60
diverse malattie metaboliche ereditarie, oltre alle tre
malattie obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e
fibrosi cistica.
22.4.2014: firmato il piano nazionale malattie rare, che
include lo screening neonatale allargato, e inviato per
approvazione alla conferenza Stato-Regioni
Screening neonatale con NGS
Sequenced from the start. Nature 2013;501:135. NGS è ormai una
potente tecnica entrata ormai nella pratica clinica per la diagnosi, ma
non ci sono sufficienti elementi per ritenerla una tecnica idonea per
la prevenzione e la cura delle malattie. Il 4 Settembre 2013 il
National Institute of Child Health-Human Development e National
Human Genome Research Institute USA hanno deciso di finanziare
un progetto di 5 anni di 25 milioni US$ condotto da 4 gruppi di
ricerca per verificare se NGS in epoca neonatale come test di
screening fornisca più informazioni rispetto ai test neonatali
convenzionali. Questi test riguardano al momento circa 60 malattie,
e sono utili per identificare malattie incluse negli screening
convenzionali come le malattie metaboliche e la fibrosi cistica, oltre
a anomalie del metabolismo dei farmaci, della funzione immunitaria,
e dell’udito (go.nature.com/izz7u9)